ACADEMIANACIONAL DE

MEDICINA

COMITÉ DEEVALUACIÓN

CLÍNICA-TERAPÉUTICA

Coordinador:Luciano Domínguez Soto

José Luis Arredondo GarcíaRaúl Carrillo Esper

Teresa CoronaGuillermo Díaz Mejía

Luciano Domínguez SotoJulio Granados ArriolaGerardo Heinze Martín

Mariano Hernández GoribarEnrique HongCarlos LavalleAlberto Lifshitz

Armando Mansilla OlivaresRoberto Medina Santillán

Nahum MéndezMiguel A. Mercado DíazManuel Morales Polanco

Jorge Moreno ArandaAdalberto Mosqueda Taylor

Ricardo PlancarteMa. Eugenia Ponce de León

Hugo Quiroz MercadoManuel Sigfrido Rangel

Miguel Ángel Rodríguez WeberJorge Sánchez Guerrero

Juan José Luis Sienra MongeManuel Torres Zamora

Juan Urrusti SanzJuan Verdejo Paris

Desde los albores de la medicina se haconsiderado a la lengua como una partedel cuerpo en la cual es posible identificarpadecimientos sistémicos, los que, suma-dos al gran número de enfermedades pro-pias de esta estructura, la convierte enuna de las regiones anatómicas con ma-yor número de entidades diagnosticablesen un solo órgano.

A nivel clínico, los cambios más frecuen-temente detectados en el examen de la len-gua son los que se presentan en la muco-sa que cubre su superficie dorsal, y que amenudo se acompañan de sintomatologíadolorosa y/o trastornos en la funcióngustativa. Por ello, en este trabajo sólo sedescriben las alteraciones más comunesdel revestimiento dorsal de la lengua, susignificado clínico y el manejo indicado.

Glositis migratoria benigna(lengua geográfica)

Es una condición común que se presentaen aproximadamente 1 a 3% de la pobla-ción general, con mayor incidencia en mu-jeres, y la mayoría de casos inician en lainfancia. Se desconoce su etiología, aun-que algunos estudios mencionan que esmás común en individuos atópicos, lo quesugiere que puede ser una forma de hi-persensibilidad a algún factor ambiental.

Se caracteriza por la presencia de zo-nas atróficas eritematosas de bordes defi-nidos, localizadas principalmente hacia lapunta y bordes laterales de la lengua, biendemarcadas por un borde festoneado blan-co-amarillento y ligeramente elevado, elcual corresponde a la acumulación de cé-lulas descamadas (figura 1). Se debe te-ner cuidado de no confundir estas caracte-rísticas con candidosis. Al paso del tiempolas papilas se vuelven a formar, pero seproduce atrofia en otras zonas, dando laimpresión de que las lesiones migran y sefusionan, dando la apariencia de formarun mapa; de ahí el nombre de geográfica.Puede no haber sintomatología asociada,pero en ocasiones los pacientes se que-jan de ardor de intensidad variable ante la

Boletín de InformaciónClínica Terapéutica

VOLUMEN XV, NÚMERO 6 • NOVIEMBRE-DICIEMBRE • 2006

ContenidoLesiones frecuentes de la mucosa lingual ............................................ 1

Transducción de la señal ...................................................................... 4

Hepatocarcinoma .................................................................................. 6

Lesiones frecuentesde la mucosa lingual

Figura 1. Imagen típica de lengua geográfica.

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ingesta de alimentos ácidos, e incluso en algunos casos elmalestar puede volverse crónico e intenso.

No existe ninguna evidencia de que agentes infecciososparticipen en su desarrollo, por lo que debe evitarse el usode antibacterianos y antimicóticos. Los casos asintomáticosno requieren tratamiento, pero es conveniente alertar a lospacientes, o a los padres de los niños afectados, acerca delos factores que pueden contribuir a agravar la condición yasí evitarlos, tales como la ingesta continua de alimentosácidos e irritantes, el uso de colutorios con alto contenidoen esencias y alcohol, y todos aquellos elementos quepuedan incrementar la inflamación en la mucosa lingual.En periodos de ardor es suficiente con eliminar irritantes yprescribir enjuagues bucales a base de protectores demucosas (p. ej., caolín-pectina) combinados a partes igua-les con jarabes de difenhidramina para reducir lasintomatología. En los casos más severos, además de lamodificación de la dieta, se puede optar por el uso tempo-ral de esteroides tópicos, como el furoato de mometasonaen solución diluido en agua, a fin de reducir la inflamación.Los casos crónicos suelen ser seguidos por la apariciónde fisuras de profundidad variable, posiblemente resultan-tes del daño inflamatorio a la lámina propia, en las cualespueden acumularse restos de alimento y dar lugar a unaplaca microbiana que incrementaría la sintomatología yocasionaría recurrencias con mayor frecuencia que en loscuadros no fisurados.

Lengua fisuradaComo ya se mencionó, la aparición de fisuras en el dorsolingual es, en la mayoría de las veces, una consecuenciade glositis migratoria, por lo que su prevalencia seincrementa con la edad (figura 2). La presencia de lenguafisurada en ausencia de lengua geográfica es un eventomucho menos frecuente, y puede corresponder a una ma-nifestación de síndrome de Melkersson-Rosenthal; éste,en su expresión completa, se acompaña de granulomatosisorofacial y parálisis facial como signos mayores. Algunospacientes sólo presentan uno o dos de estos signos, y laaparición de cualquiera de ellos puede preceder por tiem-po indeterminado la aparición de los demás, por lo que laidentificación de una lengua fisurada sin glositis migratoriadebe ser evaluada cuidadosamente en cada caso a fin deidentificar o anticipar el desarrollo del síndrome. No obs-tante, hay casos de lengua fisurada no asociados a ningu-na alteración local o sistémica; por consiguiente, no re-quieren tratamiento alguno. Sólo los casos con fisurasmuy profundas pueden atrapar restos de alimento, placabacteriana y presentar ardor con signos inflamatorios, comoen los casos asociados a glositis migratoria, en cuyo caso

se recomienda reforzar las medidas de higiene oral, pro-mover la hidratación y el consumo de alimentos que re-quieran mayor tiempo de masticación (vegetales crudos)para ejercer una acción abrasiva sobre la superficie dorsalde la lengua y promover su limpieza.

Atrofia papilar central(candidosis eritematosa)La atrofia de papilas filiformes a nivel de la zona centraldel tercio medio de la lengua, conocida antiguamente como“glositis romboidea media”, hoy en día es consideradauna forma de candidosis eritematosa (candidosis atróficacrónica). Se presenta en individuos susceptibles a la infec-ción micótica, tales como diabéticos, pacientes inmunosu-primidos por medicamentos, pacientes con hiposalivacióncrónica y, de manera importante, se ha reconocido estaalteración como una de las principales manifestaciones dela infección por VIH en su fase asintomática.

Clínicamente se presenta como una zona eritematosade superficie lisa, localizada delante de las papilascircunvaladas en el centro del dorso lingual (figura 3). Debi-do a su naturaleza infecciosa, frecuentemente se observanlesiones eritematosas en la mucosa palatina que contactacon la zona lingual infectada, en lo que se denomina ima-gen en espejo. El tratamiento debe orientarse a identificarlos posibles factores predisponentes y, en su caso, contro-larlos o eliminarlos, al tiempo que se indica el uso deantimicóticos tópicos del tipo de la nistatina en suspensión,o miconazol, en geles por periodos de 5 a 10 días, paraeliminar al agente causal (usualmente C. albicans).

Glositis atróficaLa atrofia generalizada de las papilas linguales se presen-ta a menudo con eritema, ardor y/o trastornos en la per-cepción de los sabores. En casos severos y crónicos sepuede asociar a la presencia de queilitis comisural. Estecuadro suele observarse en pacientes con estadospolicarenciales, tales como deficiencias nutricionales y ane-mias por causas diversas. La instauración del tratamientoadecuado a dichos trastornos suele ser seguida por el cre-cimiento papilar y la desaparición de la sintomatología (fi-guras 4 y 5).

Lengua saburralSe denomina así al cuadro clínico caracterizado por la pre-sencia de una capa blanco-amarillenta de grosor variable,

Figura 2. Lengua fisurada en asociación con glositis migratoriabenigna. Figura 3. Zona de atrofia papilar central por candidosis eritematosa.

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adherida a la superficie dorsal de la lengua, la cual estácompuesta por células epiteliales descamadas, restos dealimentos y microorganismos, sin que exista hipertrofia delas papilas filiformes subyacentes. Es más notable en cier-tos momentos del día, especialmente al levantarse por lasmañanas, ya que durante la noche prácticamente no exis-te producción salival y no hay arrastre mecánico niautolimpieza de la lengua por falta de movimiento. Lasaburra lingual es de mayor grosor en personas que reci-ben alimentación por sonda y en aquéllas en las que exis-te disminución del flujo salival por deshidratación, y pue-de presentarse en forma transitoria en individuos conlesiones dolorosas bucales que impiden la adecuadamasticación y deglución. A menudo se acompaña de malsabor y halitosis. Una vez corregidos los factores predis-ponentes y restablecida la actividad lingual, la capa saburraldisminuye o desaparece, por lo que únicamente se reco-mienda una buena higiene oral y cepillado ocasional parasu remoción en casos persistentes. Los enjuagues bucalesantisépticos sólo deben emplearse como complementodel cepillado dental en forma temporal en casos en losque existan datos de procesos infecciosos dentales operiodontales que pudieran contaminar la capa saburral.

Lengua vellosaA diferencia de la lengua saburral, la lengua vellosa es untrastorno poco común en el que se observa hipertrofia delas papilas filiformes, principalmente por delante de la Vlingual, las cuales, por acción de pigmentos exógenoscomo el café, el tabaco, microorganismos cromógenos omedicamentos como el bismuto, pueden presentar aspec-to de pelos de color café claro a negro de hasta más de uncentímetro de longitud (figura 6). Se origina como conse-cuencia de falta de movimiento lingual en personas conenfermedades que imposibilitan la alimentación por víabucal, deficiencias de vitamina A, diabetes y en algunoscasos como consecuencia del uso de antibióticos de am-plio espectro, esteroides y antisépticos tópicos como laclorhexidina, los cuales modifican la microflora bucal ypermiten la proliferación de especies de Candida y bacte-rias que favorecen la proliferación epitelial. Ocasional-mente puede acompañarse de cierta sensación urente ycon frecuencia hay halitosis. El tratamiento consiste en elcontrol de la enfermedad de fondo o, en su caso, la supre-sión de los medicamentos causales, así como de tabaco,alcohol y café, al mismo tiempo que se indican las medi-das de higiene bucal adecuadas, incluyendo el cepillado

frecuente de la lengua para estimular la descamaciónpapilar.

Papilitis lingual transitoriaSe denomina así a la inflamación de una o más papilasfiliformes o fungiformes a consecuencia de irritación me-cánica o química, la cual produce malestar intenso noproporcional a la dimensión del tejido dañado (figura 7).Suele resolverse espontáneamente al cabo de unos cuan-tos días, pero en la fase aguda puede ser necesaria laaplicación tópica de esteroides en solución una o dos vecesal día para mitigar las molestias y acelerar su recuperación.

Papilitis foliáceaLas papilas foliáceas, localizadas en los bordes lateralesde la lengua a la altura de la unión del tercio medio y elposterior, a menudo sufren inflamación secundaria a trau-matismo dentario, sobre todo cuando existe atrición (des-gaste de las superficies oclusales de los molares inferio-res con producción de bordes cortantes). Debido a sucontenido en tejido linfoide, la respuesta inflamatoria pue-de ser muy notable y el crecimiento de las papilas enasociación al eritema puede simular una neoplasia (figu-

Figura 4. Atrofia y eritema del dorso lingual asociado a anemiaperniciosa.

Figura 5. Mismo paciente de la figura 4 después de dos semanasde tratamiento.

Figura 6. Marcada hipertrofia de las papilas filiformes en caso delengua negra vellosa.

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ra 8). Ante la sospecha de papilitis foliácea se debe remi-tir al paciente a un odontólogo para la corrección de losbordes afilados. No hay que olvidar que el sitio de mayorincidencia de cáncer a nivel intrabucal es el borde lateral

Figura 7. Papilas filiformes inflamadas y ulceradas por irritaciónmecánica.

Figura 8. Papilitis foliácea. Nótense el agrandamiento y el eritemade papilas foliáceas en relación a bordes afilados de molaresadyacentes.

de la lengua, por lo que en caso de no responder favorable-mente ante la eliminación de los agentes irritantes en un má-ximo de dos semanas se debe proceder a la toma de unabiopsia para descartar la posibilidad de una neoplasia.

Transducción de la señalLangley, en 1905, utilizó por primera vez el término “sus-tancia receptora” para referirse a un material específicolocalizado sobre la superficie o en la profundidad de lamembrana celular, con la cual un agente químicamenteactivo, como la nicotina o la epinefrina, interactúa desen-cadenando una respuesta celular particular y caracterís-tica. Posteriormente diversos investigadores, como Loewi en1921, Clark en 1936 y otros más, realizaron diversas apor-taciones, hasta que Ahlquist, en 1948, clasificó por prime-ra vez a la sustancia receptora de las catecolaminas enalfa y beta, impulsando los estudios de Sutherland, quiendurante el decenio de 1950 logró demostrar por primeravez la presencia de un área anatómica sobre la superficiede la membrana celular, con la cual los diversos agentesquímicos producidos por el mismo organismo interactúantransmitiendo diversos mensajes a células contiguas osituadas a distancias considerables, abandonando el tér-mino de sustancia receptora para adoptar el de receptorcelular. Greengard, en 1976, propuso la posibilidad teóri-ca de que la actividad de los neurotransmisores pudieradepender de la fosforilación de ciertos sustratos citoplas-máticos mediante proteincinasas (PK) reguladas por nu-cleótidos cíclicos, como el adenosín-monofosfato (AMPc)y el guanosín-monofosfato (GMPc); sin embargo, no fuesino hasta 1979 en que Krebs demostró la relación fun-cional entre la interacción del complejo agonista o sustan-cia inductora-receptor y la activación de una proteincinasaAMPc dependiente (figura 1). A partir de entonces se con-sidera al receptor celular como un complejo molecularconstituido por un área de reconocimiento o área recep-tora, una proteína reguladora y una unidad catalítica quetraduce (transducción) la señal y genera una respuestaespecífica a la interacción de la sustancia inductora consu receptor.

Área receptora o áreade reconocimientoEn el caso de los receptores de la membrana citoplasmá-tica, el área de reconocimiento se localiza en invaginacio-nes, denominadas coated pits o cisternas receptoras, queno representan más allá de 2% de la superficie celular

(figura 2). Su concentración depende directamente de lasnecesidades funcionales de la célula por la acción de unadeterminada sustancia inductora; de hecho, cada cisternareceptora contiene mayor o menor proporción de distintosreceptores celulares. En estrecha relación con la funciónde esta estructura, existe una proteína de 180 kDa deno-minada clathrin, la cual interviene en la interacción quese lleva a cabo entre la sustancia inductora y el área re-ceptora, por lo que en su ausencia este proceso se vecomprometido, tal y como sucede en los casos de resis-tencia a la insulina, en la hipercolesterolemia monogénicay en la diabetes insípida, entidades nosológicas en lasque la sustancia inductora no puede interactuar con elárea receptora. Una vez que se ha iniciado esta asocia-ción surge en primer lugar la afinidad, que es el procesomediante el cual el área receptora reconoce, acepta yrecibe el mensaje que transmite la sustancia inductora, yen segundo lugar la selectividad, que le confiere especifi-cidad tridimensional al proceso de selección. Finalmente,el área receptora se une a la sustancia inductora median-te puentes de hidrógeno, contactos liófobos o fuerzas devan der Waals. Es de esta forma como los agonistas ini-cian el proceso de transducción de la señal que ellos mis-mos portan, tal y como sucede con la acetilcolina (Ach),que al interactuar con los receptores muscarínicos desen-cadena la secreción de las células parietales del estóma-go, mientras que al hacerlo con los receptores nicotínicosprovoca la contracción del músculo estriado.

Figura 1. Greengard propone que el receptor funciona medianteun nucleótido cíclico (AMPc) que, al activar a una proteína cinasa(PK), introduce moléculas de fosfato en un sustrato de membra-na, provocando una respuesta celular específica.

Receptor

AMPC PK

Sustrato

Sustrato

P

P

5

La interacción sustancia inductora:receptor es regula-da mediante un mecanismo de desensibilización median-te el cual la célula disminuye la magnitud de su respuestaa la acción de una sustancia inductora en el tiempo. Estemecanismo puede ser el resultado de la reducción delagonista en el medio, ya sea por su catabolismo o bien,como sucede en el sistema nervioso, mediante su capturapresináptica, lo que permite a la neurona que ha liberado ala sustancia inductora introducirla y reutilizarla; aunque tam-bién puede ser el resultado de un mecanismo AMPc de-pendiente en el que la fosforilación covalente e irrever-sible del receptor evita la interacción sustancia inductora:receptor, o bien puede ser también el resultado de un me-canismo AMPc independiente con el que la célulainternaliza al área receptora, en cuyo caso ésta puede aflo-rar nuevamente sobre la superficie mediante un procesode externalización celular. Por el contrario, cuando el re-ceptor es ocupado por un antagonista, la célula, en vez dedesensibilizarse, presenta un fenómeno de supersensibili-dad al promover la externalización del área receptora (fi-gura 3). Este fenómeno se puede observar en los pacien-tes que reciben antipsicóticos, fármacos que al seragonistas de los receptores dopaminérgicos provocan unfenómeno de supersensibilización a la dopamina y, comoresultado, disquinesias tardías. Con base en lo anterior, enla cardiomiopatía dilatada se han utilizado dosis muy ba-jas de β-bloqueadores para incrementar el número de re-ceptores β sobre la superficie miocárdica y permitir, de estaforma, que las elevadas concentraciones de catecolaminasque presentan estos pacientes ejerzan su efecto inotrópico.Los agonistas son sustancias con afinidad y actividad in-trínseca capaces de activar a un receptor específico y des-encadenar respuestas excitatorias o inhibitorias. Exis-ten tres diferentes tipos de agonistas:

1. Directo, el que al interactuar con su receptor produce larespuesta farmacológica observada en la clínica, comosucede con la epinefrina, agonista que, al acoplarsecon una estructura β

2, desencadena vasodilatación.

2. Indirecto, el que al unirse a su receptor libera a otroagonista, cuya actividad sobre su receptor específicoproduce la respuesta farmacológica, como sucede conla tiramina o la fenietilamina, las que, al estimular a sureceptor, liberan norepinefrina, produciendo vasocons-tricción al entrar en contacto con una estructura α

1.

3. Mixto, que comparte ambas características, como suce-de con la fenilpropanolamina, sustancia que, ademásde promover un fenómeno de vasoconstricción, al in-teractuar con su receptor específico desencadena laliberación de norepinefrina, potenciando el fenómeno.

Los antagonistas, en cambio, son sustancias que, al unir-se con el área receptora (AR), evitan la acción del agonistao producen el fenómeno opuesto, es decir, inhiben la res-puesta molecular que en condiciones fisiológicas se pre-senta con la activación de un receptor. Por ejemplo, elatenolol, sin producir el fenómeno opuesto, bloquea laactivación de los receptores β1 desencadenando

bradicardia, pero al mismo tiempo incrementa los reque-rimientos celulares por la acción de estos receptores, porlo que los externaliza, disminuyendo en consecuencia elefecto producido por el antagonista, a menos que seincremente la dosis del mismo; a este tipo de antagonis-mo se le denomina antagonismo competitivo, ya que elagonista y el antagonista actúan sobre la misma AR. Elantagonismo no competitivo, por otro lado, se presentacuando el antagonista A ejerce su influencia sobre unreceptor específico, pero distinto al de la sustancia B, pro-vocando una respuesta opuesta a B, como sucede con laisoxuprina, la que, al intervenir como agonista β sobre lascélulas del músculo uterino, inhibe su contracción, en con-traste con la actividad contráctil que ejerce la oxitocinasobre su receptor específico. Finalmente, los agonistas par-ciales son fármacos que al interactuar con el área recepto-ra promueven una respuesta estimulatoria parcial, infe-rior a la respuesta máxima que se obtiene con el agonistadirecto específico, provocando un fenómeno que en oca-siones puede considerarse como antagónico; por ejem-plo, cuando a un paciente que acaba de salir del quirófanose le prescribe nalbufina por la presencia de dolor a pe-sar de encontrarse todavía bajo el efecto analgésico delfentanil, agonista parcial de los receptores endorfínicos,el dolor se incrementa en vez de disminuir, puesto que elfentanil es desplazado de sus receptores por la nalbufina,y si bien ésta produce un efecto analgésico, éste es mu-cho menos poderoso que el del fentanil.

Proteína reguladoraSe trata de una proteína cuaternaria que está conformadapor dos porciones:

1. Una porción no proteica constituida por guanosin-trifosfato (GTP).

2. Una porción proteica que se subdivide en:a. Una fracción activadora (N

S).

b. Una fracción inhibitoria (NI) (figura 4).

Cuando la sustancia inductora que ha capturado el áreareceptora es de naturaleza inhibitoria, el GTP que forma laproteína reguladora activa a la fracción NI, lo que impide laactivación de la unidad catalítica; pero si la sustanciainductora es de naturaleza activadora, el GTP activa en-tonces a la fracción NS, en consecuencia promoviendo latransducción de la señal al estimular la función de la uni-dad catalítica.

Unidad catalíticaEn términos generales, los grupos enzimáticos que con-forman parte de la unidad catalítica son:

a. Sistema de la adenilatociclasa (AC). Es una enzimaque, al ser estimulada por la fracción N

S, promueve la

formación de AMPc, nucleótido que a su vez activa auna enzima cuya función estriba en introducir

Figura 2. Las cisternas receptoras contienen mayor o menorproporción de distintos receptores celulares, cuya interacción conla sustancia inductora es regulada por la proteína clathrin.

Figura 3. El fenómeno de desensibilización celular puede ser AMPccíclico dependiente, en cuyo caso se promueve la fosforilacióncovalente e irreversible del área receptora, o bien AMPc indepen-diente, que consiste en la internalización de la cisterna receptora.

Cisterna receptora

Proteína clathrin

InternalizaciónExternalización

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moléculas de fosfato en un sustrato proteico específicode membrana. Por esta característica esta enzimarecibe el nombre de proteincinasa (PK) y, dado que suactivación depende de la presencia de AMPc, se leconoce como PK-AMPc dependiente. La fosforilaciónde este sustrato específico de membrana es la quedesencadena la respuesta final a la acción de lasustancia inductora que se encuentra en contacto conel receptor. De hecho, éste es el mecanismo de acciónpor el que se expresan sustancias tales como lascatecolaminas, las prostaglandinas, la hormonaparatiroidea, la arginina-vasopresina, los opioides yotras sustancias.

b. Sistema de la guanilatociclasa (GC). De la mismamanera, el sistema de la guanilatociclasa es una enzimaque forma GMPc mediante la intervención de la fracciónN

S de la proteína reguladora. El CMPC, a su vez, estimu-

la la función de una PK-GMPc dependiente, la que, alintroducir moléculas de fosfato en un sustrato proteicode membrana, desencadena la actividad farmacológicade la sustancia inductora que ha entrado en contactocon su receptor. Éste es el caso de sustancias talescomo la acetilcolina, la histamina, el ácido glutámico,los péptidos natriuréticos, los pigmentos retinianos, lascitocinas y muchos otros inductores, como el óxidonítrico, considerado como un neurotransmisor atípico.

c. Sistema de la Ca-calmodulina. Finalmente, este sis-tema se activa en el momento en que la fracción NS dela proteína reguladora desencadena el influjo o entrada

de Ca++ a la célula, el que al unirse con la calmodulinaforma el complejo Ca-calmodulina. Este complejo, aligual que los sistemas descritos con anterioridad, activaa una PK-CaCaM dependiente, la que, al promover laintroducción de fosfatos en un sustrato proteico espe-cífico, produce la respuesta farmacológica a la acciónde una determinada sustancia inductora sobre su recep-tor. DeLorenzo, desde 1981, propuso y posteriormentedemostró que todas las hormonas del organismo,incluyendo a los neurotransmisores, son liberadas delas células que los sintetizan mediante la intervenciónde receptores cuya señal depende de la transducciónque promueve el sistema de la CaCaM (figura 3). LaCaCaM forma parte también de los procesos quedesencadenan los fenómenos de potenciación einhibición a largo plazo, contribuyendo con ello a laintegración de la percepción de la información del medioambiente en el cual nos encontramos inmersos, asícomo a la integración de la memoria.

Como se puede observar, el conocimiento en general delos mecanismos de acción de la unidad inducto-receptorale proporciona al clínico las bases esenciales sobre lasque puede sustentar un conocimiento más profundo de lafisiología y fisiopatología de la enfermedad, conducién-dolo por un camino que, además de permitirle integrar undiagnóstico más certero, le facilita proyectar planes tera-péuticos con base en razonamientos lógicos y apegadosa los mecanismos de producción de la enfermedad.

Figura 4. La unidad inducto-receptoraestá constituida por un área receptora,una proteína reguladora y la unidadcatalítica.

HepatocarcinomaEl hepatocarcinoma representa una de las enfermeda-des malignas más comunes, con una frecuencia mundialde un millón de casos por año. En publicaciones occiden-tales la frecuencia es menor, pero se incrementa paulati-namente (2 a 3 en 100 000). Ésta es una incidencia bajacuando se compara con países asiáticos. En nuestro paísse encuentra entre los 10 tumores más frecuentes. EnAsia el agente causal más frecuente es el virus B, mien-tras que en Occidente lo son la hepatitis C y el alcohol.

El hepatocarcinoma no tratado tiene una mediana desupervivencia de 1 a 8 meses y con supervivencia a cincoaños de 3%. Hace cuatro décadas se consideraba incura-ble, pero en los últimos veinte años se han producido apor-taciones terapéuticas importantes que mejoran su pronós-tico. Esta mejoría en el pronóstico es atribuible a la detecciónprecoz (imagen, marcadores), evolución de las técnicasquirúrgicas y de la terapia locorregional.

El tratamiento es y debe ser multidisciplinario. Partici-pan en él hepatólogos, oncólogos, radiólogos y cirujanos.

Es muy importante destacar la presencia del algólogo y elespecialista en cuidados paliativos, dado que en los esta-dios terminales es necesaria su intervención para el ma-nejo del dolor.

Evaluación del paciente y tamizajeLos pacientes con hepatocarcinoma son evaluados poraparición de síntomas o bien porque tienen factores deriesgo que indican estudios de tamizaje.

La búsqueda de lesiones neoplásicas en pacientes deriesgo incluye la medición de marcadores y estudios deimagen o la combinación de ambos.

La alfa fetoproteína (AFP) y la des-gamma-carboxiprotrombina (PIVKA II, proteína inducida por ausencia devitamina K o antagonista II) son los marcadores más estu-diados.

No obstante que la sensibilidad de AFP es de 39 a 50%y la especificidad de 76 a 86%, algunos estudios han de-

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mostrado que es factible encontrar precozmente tumoressusceptibles de resección. La sensibilidad de PVIKA II, quees una proteína producida por hepatocitos expuestos aanáloga de warfarina, o con deficiencia nutricional de vita-mina K, tiene un rango de variación más amplio (25 a 80%),pero una sensibilidad mayor (90 a 99%). Probablemente elmejor resultado para tamizaje lo dé la mezcla de ambos, eincluso la utilización de otros menos frecuentes, como esla banda específica para hepatoma de gamma glutamiltransferasa.

Los métodos de imagen, aunque tienen sensibilidad muyelevada, tienen el defecto del costo para tamizaje, ademásde su disponibilidad (p. ej., resonancia magnética).

El ultrasonido no invasivo es probablemente el más usa-do y es de disponibilidad universal; sin embargo, es opera-dor-dependiente.

En la última década, la medición de AFP y el ultrasonidoson los métodos de detección precoz más utilizados. Lameta de estos estudios es detectar lesiones menores a 2cm, con supervivencia de 60 a 68% a cinco años, compa-rable con 30% a cinco años de lesiones mayores.

La población a ser tamizada son los pacientes conhepatopatías crónicas conocidas y aquellos sin cirrosis, lospacientes con hepatitis B crónica. La Asociación Europeapara el Estudio del Hígado recomienda también que los pa-cientes con hepatitis C y fibrosis grado 3 sean tamizados.

AFP es una familia de moléculas glicosiladas que pue-den ser separadas por electroforesis. La subfracción L3 seeleva en algunos pacientes con concentración total normal.Es por esto que en algunos estudios se ha analizado larelación AFP-L3/AFP total.

El valor de corte de AFP, para considerarlo significativo,es > 400 Ng/mL.

Una de las pruebas con potencial diagnóstico es la de-terminación de glipicano 3. Ésta es una proteína que seexpresa en la superficie de las células con hepatocarcinomay no en el hígado normal. Aproximadamente 50% de lospacientes con hepatocarcinoma tienen niveles detectablesde glipicano 3. No ha sido ampliamente estudiado, pero elhecho de que se exprese en lesiones tempranas lo colocacomo un marcador potencialmente útil.

EstadiajeLa mayoría de las clasificaciones de todos los cánceresse hace en forma retrospectiva y con el aval de métodosestadísticos (chi – cuadrada, análisis univariado).

Si las variables son independientes, se utiliza el análisismultivariable. Se obtienen entonces calificaciones (scores).

Existen varias clasificaciones para el hepatocarcinoma(Okuda, Japón; Barcelona, BCLL; italiana: CLIP; EstadosUnidos: AHPBA – AJCC). La AHPBA – AJCC propone lautilización mixta de ellas.

En general incluyen aspectos anatómicos de la lesión,extensión y diámetro de la misma, estado funcional hepáti-co y enfermedad metastásica.

Selección terapéuticaLa selección terapéutica depende de la extensión tumoral,la función hepática y la enfermedad subyacente (dadoque en 80 a 90% de los casos hay hepatopatía y/o cirrosis),la condición general y los recursos disponibles.

Parte importante para la elección terapéutica la consti-tuyen los estadios de imagen explorando extensión, parti-cipación vascular y enfermedad metastásica.

La tomografía trifásica, la angioportografía tomográficay la angiorresonancia son una ayuda extraordinaria parael diseño del tratamiento. No obstante, hay gran dificultaden lesiones menores a 2 cm. El PET ayuda a identificarenfermedad extrahepática y cambia la estrategia de ma-nejo hasta en 30% de los casos.

La laparoscopia, con el auxilio de ultrasonido transope-ratorio, tiene utilidad en subgrupo de pacientes, repercu-tiendo también en el estadiaje y cambiando la estrategiaterapéutica.

La función hepática se ha evaluado tradicionalmente conla clasificación de Child-Pugh (presencia o ausencia deascitis, encefalopatía, niveles séricos de albúmina, estadonutricio y niveles de bilirrubina. Turcotte agregó el tiempode protrombina).

Los pacientes con buena función (Child-Pugh A) son losmejores candidatos a medidas terapéuticas.

Opciones terapéuticasResección quirúrgica. Cuando el paciente cursa con bue-na función hepática, tiene una localización anatómica fa-vorable y requiere una resección no mayor (no más de 2segmentos), el resultado de esta opción es bueno. Des-afortunadamente, sólo de 15 a 30% de los casos son can-didatos a esta opción. La mortalidad operatoria se encuen-tra por debajo de 5% en la mayoría de las series. Ladesventaja radica en que, no obstante la importante dis-minución de la mortalidad operatoria y perioperatoria, lasupervivencia a largo plazo no se ha modificado sustan-cialmente. Esto se debe a recurrencia tumoral y deteriorosubsecuente de la función hepática relacionada con lahepatopatía subyacente. En las mejores condiciones lasupervivencia es de 75% a cinco años.

Trasplante hepáticoEn el pasado el trasplante se indicaba en pacientes conhepatocarcinoma no candidatos a otras opciones, lo cualproducía muchas recidivas. El hallazgo en hígadosexplantados de pequeños tumores y el resultado a largoplazo de los trasplantes en estos pacientes, similar al delos pacientes sin tumores, hizo que esta opción fuera unaindicación a considerar en un estadio temprano.

El trasplante, por definición, es la única opción que rei-tera radicalmente todos los focos potenciales de hepa-tocarcinoma.

Utilizando los criterios de Milán (los más ampliamentedifundidos) se selecciona a los pacientes óptimos paraesta opción (un tumor menor a 5 cm o menos de tres tumo-res no mayores de 3 cm). La organización para distribuciónde órganos en los Estados Unidos (UNOS) utiliza esta cali-ficación para seleccionar candidatos a receptores.

Los resultados han demostrado que estos pacientes tie-nen una supervivencia similar a la de los pacientes tras-plantados sin tumor.

La falta de disponibilidad de órganos ha hecho que encasos con hepatocarcinoma (que progresarían a enferme-dad intratable) se promueva la utilización de hígados mar-ginales (donadores mayores, esteatosis, donadores con co-razón detenido) y la expansión de donadores con hígadosdivididos. Otra importante fuente son los donadores vivos.

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Secretario AdjuntoDr. Antonio Marín López

Editor del BoletínDr. Juan Urrusti Sanz

Diseño y formatoParacelsus, S. A. de C. V.

Editorial Alfil, S. A. de C. V.

MESA DIRECTIVA 2004

PresidenteDr. Misael Uribe Esquivel

VicepresidenteDr. Emilio García Procel

Secretaria GeneralDra. Teresa Corona

TesoreroDr. Alejandro Treviño Becerra

Estos últimos, con fuertes controversias éticas dado el ries-go potencial de morbimortalidad en el donador, son facti-bles y con resultados que se acercan a los de los donadorescadavéricos.

La mayoría en supervivencia también se ha visto favore-cida por los nuevos esquemas de inmunosupresión.

La utilización de quimioterapia, adyuvante o neoadyu-vante, ha demostrado utilidad en algunas series. Estosesquemas se utilizan mientras el paciente está en lista deespera. En algunos estudios se ha demostrado la migra-ción de su estadio tumoral hacia uno más favorable.

Ablación térmicaRadiofrecuencia. Como un buen porcentaje de pacientestiene baja reserva hepática y/u otras comorbidades, sehan introducido técnicas ablativas. Pueden ser utilizadasen conjunto con resección. La ablación por radiofrecuenciaimplica la aplicación de energía creada por ondas deradiofrecuencia a través de electrodos guiados por ultra-sonido. Esto puede hacerse por laparotomía, laparoscopiae inclusive por aplicación percutánea. Es un procedimientocon baja morbimortalidad y sencillo de aplicar.

Tienen la limitación del tamaño tumoral: a mayor diá-metro tumoral, menor la efectividad. Existen otras opcio-nes, como la ablación por congelación (cicoterapia) y laablación química (etanol, ácido acético e inclusive solu-ción salina caliente). En general, todas estas opciones tie-nen un efecto paliativo demostrado.

La quimioembolización transarterial se usa en ocasio-nes para mejorar la resecabilidad antes del trasplante, paramantener el potencial curativo en espera del injerto o bienen conjunción con otros métodos de ablación.

Cuidados paliativosEl manejo del dolor es importante en el enfermo terminal yen ocasiones se requiere de la realización de bloqueosesplácnicos para el manejo del dolor, que puede llegar aser importante. Estos bloqueos disminuyen hasta en 70%los requerimientos de opiáceos para el manejo del dolor.

ConclusiónLas opciones terapéuticas para hepatocarcinoma debenser seleccionadas con base en el número y tamaño de lostumores, la función hepática, las condiciones del pacientey los recursos disponibles. Los pacientes con buena fun-ción hepática y tumor único, pequeño e incidental, identi-ficados en programas de tamizaje, tienen mejores resul-tados que aquéllos con enfermedad avanzada y/o tumoresgrandes.

Como resultado de la detección precoz, resección, tras-plante y citorreducción con resección secuencial y/o abla-ción y/o trasplante, la mejoría en la última década ha sidosustancial. El manejo del hepatocarcinoma se verá en par-te modificado por estrategias preventivas, como es la in-munización por hepatitis B, el control de diseminación de lahepatitis C y otras medidas para disminuir las cirrosis deotro tipo.