a Antiepiléptico, utilizado en el tratamiento del status epilepticus de tipo tónico‐clónico, crisis tónico‐clónicas generalizadas y crisis parciales simples o complejas, tratamiento y prevención de las convulsiones en neurocirugía, arritmias auriculares y ventriculares, especialmente cuando están causadas por intoxicación digitálica. Sus efectos secundarios más frecuentes, dependientes de las concentraciones plasmáticas son: Náuseas, vómitos, nistagmus con o sin diplopía, ataxia, cambios de comportamiento, confusión mental, convulsiones e hiperplasia gingival.

b Agente cardiotónico en el grupo de los glucósidos cardiacos, durante cuyo uso, el paciente debe ser mantenido bajo supervisión regular, la dosis debe ser siempre adaptada a los requerimientos individuales. Sus efectos secundarios son poco comunes, pudiendo llegar a presentarse: mareos o vértigo, somnolencia (sueño), cambios en la visión (empañada o de color amarillo), sarpullido (erupciones en la piel) y palpitaciones irregulares. Algunos efectos secundarios pueden ser graves, como: malestar estomacal, vómitos, diarrea, pérdida del apetito, inflamación de las manos o de los pies, aumento de peso inusual y dificultad para respirar.

BIODISPONIBILIDAD, BIEQUIVALENCIA Y EQUIVALENCIA TERAPÉUTICADr. José R. Juaéz Eyzaguirre *

Introducción

A partir de la década de los 50, cuando se inicia la p r e s e n c i a e n e l m e r c a d o f a r m a c é u t i c o d e productos/medicamento copia de los innovadores,

también se comenzó a observar que los resultados biológicos, por el uso de este tipo de medicamentos, presentaban variaciones importantes, tanto en el aspecto de eficacia como de seguridad; pero también se observó que aquellos productos en los cuales se hicieron modificaciones en la formulación, igualmente presentaron comportamientos variados y de riesgo.

Uno de los casos más serios aocurrió con fenitoina y

bdigoxina , fármacos de e s t r e c h o m a r g e n terapéutico y cuyo manejo debe ser mon i to reado adecuadamente.

Este tipo de variaciones observadas, llevó a los investigadores a establecer que no es suficiente que el fármaco (Ingrediente Farmacéutico Activo-IFA, droga, etc) se encuentre presente en un producto farmacéutico y en la concentración declarada por el fabricante, para garantizar que se producirá la respuesta adecuada. Es decir, existen otros factores asociados, como: la composición cuali-cuantitativa del medicamento, su tecnología de fabricación, las características finales de la forma farmacéutica y el medio biológico, que pueden ejercer influencia importante, positiva o negativa, sobre el resultado esperado

1frente a la administración de un medicamento .

De otro lado es importante considerar que luego de la administración de un fármaco -contenido en un medicamento- por la vía de administración seleccionada, la respuesta sistémica del mismo se produce cuando llega a la circulación sistémica, en las concentraciones adecuadas y, a través de esta, alcanza el lugar de acción. El fármaco administrado en una forma farmacéutica, para poder llegar a la circulación general, debe liberarse de los componentes de la formulación que lo contiene, disolverse o estar disuelto en los líquidos biológicos y

2por diversos mecanismos llegar a la sangre .

La experiencia clínica de los últimos años como, asimismo, una gran cantidad de trabajos de investigación, han constatado que la cantidad de fármaco que llega a la sangre (biodisponibilidad) juega un rol de gran importancia en las variaciones de los efectos o de la respuesta clínica en los pacientes, cuando se les administran productos farmacéuticos que contienen las mismas entidades químicas e iguales dosis, pero son producidos por laboratorios diferentes o corresponden a productos de diferentes partidas de fabricación de un mismo laboratorio. En el concepto de biodisponibilidad, más que la dosis administrada, importa la fracción de ella que se libera desde la forma farmacéutica in vivo y es capaz de alcanzar intacta el torrente circulatorio quedando de esta manera "disponible" para el

3organismo .

Nº IV Miraflores, Perú Octubre 2014

A partir de estas consideraciones, es que a desde la segunda mitad del siglo pasado, una disciplina comienza a tomar forma y a buscar explicar estos fenómenos, relacionando los aspectos físicos, químicos y tecnológicos de los medicamentos con el medio biológico, derivando en una serie de conceptos, que en la actualidad tienen perfecta aplicación cuando se busca explicar los resultados biológicos por la administración de un fármaco; se trata de la Biofarmacia. Esta disciplina, para mejor entender su finalidad, dispone de una serie de definiciones, que es importante conocer y que nos ayudan a explicar los comportamientos de los fármacos y medicamentos en el organismo humano o animal.

2-8Definiciones

Biodisponibilidad (BA/BD). Existen varias definiciones para esta característica, que si bien varían ligeramente en el uso de términos, pero el contexto se orienta hacia lo mismo:

“La velocidad y cantidad a la cual un fármaco o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene, se hace disponible en el lugar de acción” (FDA).

“Velocidad y magnitud a la cual un principio activo o componente activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene, alcanza la circulación sistémica” (APhA).

“Cantidad relativa de fármaco, que desde una dosis administrada, llega a la circulación sistémica y la velocidad a la cual se produce el ingreso” (W.A. Ritschel).

La biodisponibilidad, es un parámetro farmacocinético que debe determinarse a todo fármaco nuevo, cuando este es incorporado en formas farmacéuticas no intravasculares, es decir que no son administrados directamente a la sangre (Venosa o arterial); pero también en aquellos casos en los cuales se introducen cambios en la formulación, se diseñan nuevas vías de administración, etc.

La biodisponibilidad de los medicamentos, puede verse afectada por factores que se dividen generalmente en tres grupos:

1. Factores fisiológicos y patológicos que dependen del organismo.

2. Factores que dependen del principio activo, de la forma farmacéutica y de los métodos de manufactura.

3. Factores externos, es decir, no vinculados con los dos anteriores.

Bioequivalencia (BE). Se define como "la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y la medida (Biodisponibilidad) en que el ingrediente activo o la fracción activa de productos equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace disponible en el sitio de acción farmacológico cuando se administran en la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente".

Otra definición nos dice que “Es la comparación entre la biodisponibilidad de una especialidad medicinal en estudio y la biodisponibilidad de la especialidad medicinal tomada como referencia, en la que se acepta que el producto en estudio es bioequivalente con el de referencia, cuando sus valores (especialmente Área Bajo la Curva-ABC)) se encuentran dentro del intervalo de confianza del 90% (80%-125%)”.

Según lo observado en las definiciones de organismos reguladores, tanto la BE como la BA de calidad del producto se enfocan en la liberación de una sustancia farmacológica de un medicamento y su absorción posterior hacia la circulación sistémica. Por este motivo, se seguirán generalmente enfoques similares para medir la BA para el registro de fármacos nuevos, como un esfuerzo de los fabricantes para asegurar la calidad del producto y para demostrar BE en medicamentos multifuente, siendo esta una prueba comparativa más formal que utiliza criterios especificados para las comparaciones y límites de BE predeterminados.

Medicamentos bioequivalentes. Se considera que dos

medicamentos son bioequivalentes si:

a) Son equivalentes farmacéuticos: contienen la misma cantidad del

mismo principio activo en la misma forma de dosificación,

b) Poseen biodisponibilidades comparables: no exhiben diferencias

significativas en la cantidad y velocidad de absorción de un mismo

principio activo, cuando se administran en la misma dosis, bajo

condiciones experimentales similares.

Así, en términos de eficacia y seguridad, al d e m o s t r a r s e q u e e l m e d i c a m e n t o multifuente es bioequivalente con el medicamento de referencia, se infiere, pero no puede garantizarse, que los efectos serían esencialmente los mismos (equivalencia terapéutica) y que una de las especial idades farmacéuticas puede sustituir a la otra en el tratamiento de una enfermedad o síntoma en un paciente

5concreto .

Equivalentes farmacéuticos. Dos especialidades medicinales son

equivalentes farmacéuticos si contienen la misma cantidad de

principio activo, en la misma forma farmacéutica, están destinados a

ser administrados por la misma vía y cumplen con estándares de

calidad idénticos o comparables, aunque no necesariamente

contienen los mismos ingredientes no activos (Excipientes). Sin

embargo, debe precisarse con toda seguridad que "la equivalencia

farmacéutica no necesariamente implica equivalencia

terapéutica": diferencias en los excipientes, en el proceso de

elaboración, u otras, pueden determinar disparidades en el

comportamiento de los productos (OMS).

Alternativas farmacéuticas. Medicamentos que, dentro del

concepto de producto similar:

a) Contienen el mismo principio activo, siendo diferente la salificación, esterificación o complejación del mismo, o

b) Se presentan en diferentes fo rmas fa rmacéu t i cas o concentraciones por unidad de administración, poseyendo la misma vía de administración, l a m i s m a i n d i c a c i ó n t e r a p é u t i c a y l a m i s m a posología.

Ejemplo 1: amoxicilina 500 mg cápsulas y amoxicilina 500 mg/5 mL suspensión.Ejemplo 2: diclofenaco sódico 75 mg comprimidos y diclofenaco

potásico 50 mg comprimidos.

Medicamentos intercambiables. Son aquellos que se consideran

terapéuticamente equivalentes al producto de referencia.

Equivalentes terapéuticos. Dos especialidades medicinales son

equivalentes terapéuticos cuando, siendo alternativas o equivalentes

farmacéuticos, y después de la administración en la misma dosis

molar, sus efectos con respecto a eficacia y seguridad resultan

esencialmente los mismos o comparables. Así mismo, estos

productos han demostrando su equivalencia a través de estudios

apropiados de bioequivalencia, farmacodinámicos, clínicos o in-vitro,

según corresponda (OMS). Mientras no haya estudios apropiados in

vivo que demuestren la equivalencia terapéutica entre diferentes

alternativas o equivalentes farmacéuticos, no se puede concluir que dos medicamentos sean terapéuticamente equivalentes,

6basado solamente en estudios in vitro .

Alternativas terapéuticas. Son medicamentos que contienen diferentes principios activos, pero que pertenecen a la misma clase farmacológica y terapéutica. Se espera que los efectos terapéuticos sean similares cuando se administren en dosis terapéuticas equivalentes.

Ejemplo 1: ketorolaco 10 mg comprimidos y diclofenaco 50 mg comprimidos.

Ejemplo 2: pantoprazol 20 mg cápsulas y omeprazol 10 mg comprimidos.

Medicamentos de fuentes múltiples. Son productos farmacéuticamente equivalentes que pueden ser o no equivalentes desde el punto de vista terapéutico. Los medicamentos de fuentes múltiples que son terapéuticamente equivalentes se consideran intercambiables. Debido a que el término "medicamento genérico" tiene diferentes significados según la jurisdicción, la OMS recomienda el uso del término "medicamento de fuentes múltiples".

Medicamentos genéricos. Es una especialidad farmacéutica que tiene el mismo principio activo, la misma dosis, la misma forma farmacéutica, es administrado por la misma vía y sus características farmacocinéticas, farmacodinámicas y farmacotécnicas son comparables con un medicamento que es utilizado como referencia legal. Por tanto, el perfil de eficacia y seguridad de una especialidad farmacéutica genérica está suficientemente asegurado por su continuado uso clínico y por la aprobación oportuna de la Autoridad Sanitaria.

El medicamento genérico debe haber demostrado bioequivalencia y, en lo posible, equivalencia terapéutica con el medicamento original que le sirve de referencia, por lo tanto ambos son intercambiables ya que es de suponer que poseen el mismo perfil de eficacia terapéutica y seguridad. El medicamento genérico no posee derechos de patente, ya que se comercializa libremente al caducar la patente del medicamento innovador. Generalmente, los medicamentos genéricos contienen un solo principio activo o una asociación reconocida universalmente como ventajosa y se los identifica por la Denominación Común Internacional (DCI) o por el nombre genérico “oficial” aceptado, asociado al nombre del laboratorio productor.Muchas veces se confunde la expresión “medicamento genérico” con la de “nombre genérico”. Por ello, la OMS recomienda actualmente que, en lugar de “medicamento genérico”, sea llamado como “medicamento de fuentes

7múltiples” .

Equivalencia terapéutica. La equivalencia terapéutica hace referencia a equivalencia clínica y se basa en estudios clínicos cuyo objetivo es mostrar que el grupo experimental produce beneficios «equivalentes» a los del grupo control.

En las fases iniciales del tratamiento de una enfermedad, es preciso que se demuestre la eficacia de los fármacos frente a placebo, pero, cuando ya cuenta con opciones terapéuticas eficaces, los nuevos fármacos deben analizarse frente a los tratamientos activos disponibles, lo que permite valorar su acción de forma comparada. En ambos casos nos basamos en ensayos clínicos en los que se busca demostrar que el fármaco experimental es mejor que el grupo control, sea placebo o grupo activo, mediante los llamados «ensayos de superioridad», que pueden ser de eficacia o de seguridad.

El objetivo más frecuente de este tipo de ensayo es demostrar que un fármaco/medicamento en estudio es igual de eficaz que el de referencia o, al menos, no inferior, para lo que se requiere otro tipo de ensayos clínicos denominados de «equivalencia» o «de no inferioridad», respectivamente, que también son válidos a fin de lograr la aprobación para su registro.

Así, se puede afirmar que en los últimos años la equivalencia terapéutica es un tema cada vez más presente en la literatura biomédica. Los ensayos clínicos de equivalencia y de no inferioridad forman parte del contenido habitual de las publicaciones médicas y son la base de muchos de los ensayos

10de registro de nuevos medicamentos .

2 ,11 ,12Farmacocinética . Es la rama de la Farmacología que se ocupa especialmente de aquellos procesos a los cuales un fármaco será sometido en su paso por el organismo, en función del tiempo y la dosis administrada; estudia cuantitativa y pormenorizadamente lo que sucede desde que el fármaco es administrado por primera vez hasta su total eliminación del cuerpo.

Los pasos que atraviesa el fármaco en el organismo son los siguientes: liberación del producto activo, absorción, distribución a través de la sangre, biotransformación, que es lo mismo a decir inactivación cuando es reconocido por el propio organismo como una sustancia extraña y, finalmente, la excreción total del mismo o de los residuos que existan.

Los mencionados conceptos son plausibles de ser representados a través de los llamados parámetros farmacocinéticos, que se determinan utilizando fórmulas matemáticas las cuales poseen sus respectivas representaciones gráficas. Estos gráficos producto del estudio de cualquier fármaco tienen un alto valor en la aplicación clínica, ya que de estos depende lograr una buena performance del principio activo en el medio biológico, asociado a las aplicaciones industriales.

Parámetros farmacocinéticos. El uso racional de los medicamentos se basa, en forma central, en el conocimiento de su farmacocinética; lo que, coordinado con el conocimiento de

su farmacodinamia y toxicidad, de las características del paciente y la enfermedad, permitirá una terapia óptima. El comportamiento farmacocinético de un determinado fármaco se caracteriza a través de una serie de parámetros, que, “en un fármaco, son constantes propias que, en el plano biológico, dan cuenta de su comportamiento en el organismo”.

Existen relaciones de proporcionalidad entre las cantidades de fármaco presente en los diferentes compartimientos o espacios biológicos del organismo, convirtiendo a estos parámetros en constantes, los mismos que se menciona a continuación:

Biodisponibilidad.

Volumen de distribución aparente.

Unión a proteínas plasmáticas

Clearence de depuración.

Vida media plasmática.

Constante de velocidad de absorción

Constante de velocidad de eliminación

Debe mencionarse que estos valores se determinan en la fase de experimentación de un nuevo fármaco, principalmente en estudios en Fase I y revisten especial importancia, pues permite conocer el comportamiento del fármaco en el medio biológico, establecer los regímenes de dosaje, realizar cálculos de dosis para pacientes singulares, etc.

En muchos casos se interpretan con los mismos criterios que los estudios de superioridad, lo que lleva a confusiones y errores importantes en la interpretación de los resultados. Estos estudios requieren de un diseño y unas herramientas para su análisis distintas de los de superioridad, y hay que conocerlos previamente a su interpretación.

Análisis de los conceptos Los pacientes en nuestra sociedad precisan de medicamentos eficaces y seguros que deben ser investigados con rigurosidad. La inversión y el riesgo que esto requiere, ha llevado a otorgarle a la empresa descubridora del fármaco un periodo de comercialización protegido (patente de invención). Pasado ese periodo y comprobadas las virtudes terapéuticas del producto en cuanto a efectividad y seguridad, se generan nuevos intereses de parte de las empresas farmacéuticas para comercializar medicamentos copia o similares al original y de la propia sociedad para reducir los costos de tratamientos con el mismo principio activo.

El estudio de la biodisponibilidad de un fármaco se basa en que cuando este es administrado por una vía extravascular, existe siempre el riesgo de que una fracción de la dosis administrada no ingrese a la circulación general, al tiempo que la velocidad de ingreso del fármaco a la circulación sistémica difiera de una formulación a otra o de una vía de administración a otra. Algunas causas de la reducción de la cantidad de fármaco biodisponible para ejercer su efecto terapéutico se presentan en los siguientes

13ejemplos .

En el caso de una administración oral- Inactivación por el pH ácido del medio estomacal.- Desintegración incompleta de una forma farmacéutica sólida

(tableta) - Disolución incompleta del principio activo (en el caso de un

comprimido).

- Adsorción a partículas de alimento y posterior eliminación por materia fecal.

- Biotransformación por microorganismos ruminales o intestinales (efecto de primer paso).

- Biotrasformación en los enterocitos (efecto de primer paso).- Biotransformación hepática (efecto de primer paso).

Por tal motivo, todas las formas farmacéuticas sólidas de administración oral, deben ser sometidas a estudios de biodisponibilidad.

En el caso de un administración parenteral extravascular (Intramuscular, subcutánea, etc).

- Biotrasformación en el sitio de inyección (poco frecuente).- Dificultad para la difusión del principio activo a través del tejido

- Depósito o secuestro medicamentoso (una fracción precipita en el sitio de inyección).

Frente a estas situaciones y, considerando las recomendaciones de la OMS, este tipo de productos cuando se encuentran en solución acuosa no deberían requerir

14estudios de bioequivalencia , sin embargo no debemos olvidar que existen factores que pueden afectar la absorción/difusión del fármaco hacia la vía sistémica y por lo tanto deberían ser susceptibles de este tipo de estudios y en todo caso recurrir a la determinación de sus parámetros farmacocinéticos que nos aseguren el ingreso del fármaco a la vía sanguínea.

En el caso de la velocidad de ingreso a la circulación sistémica, las variaciones de la misma se asocian a las características de la formulación tales como velocidad de disgregación en el tracto digestivo en el caso de un comprimido o disolución/liberación del principio activo desde la forma farmacéutica en el sitio de inyección en el caso de una formulación de administración parenteral extravascular.

A partir de estos aspectos, podemos concluir que cuando se habla de biodisponibilidad, se está haciendo referencia a un fenómeno que ocurre cuando el fármaco es administrado por una vía extravascular; pero, en el caso de fármacos administrados directamente a la vía sanguínea (Intravascular) el 100 % de la dosis administrada llegará a la circulación, puesto que el fármaco no ha tenido necesidad de superar ninguna barrera previa que obligue a que parte de este no llegue a la vía sistémica.

Así mismo, se ha mencionado que existen factores que ejercen influencia, en muchos casos negativa, para que el fármaco alcance concentraciones plasmáticas óptimas que generen una respuesta biológica. Pero también es importante tomar en cuenta que, por ejemplo, cuando se sintetiza o cuando se extrae una molécula desde una fuente, en los procesos de purificación y cristalización de esta, se pueden formar una serie de estructuras que son muy parecidas a la molécula activa y que son las llamados formas de cristalización o polimorfos, o que la ubicación espacial de las moléculas sean diferentes, dando lugar a las llamadas formas racémicas. Tanto las diferentes formas de cristalización o polimorfos como las formas racémicas, tienen propiedades fisicoquímicas y sobre todo propiedades biológicas diferentes; en este último caso pueden ser inactivas o más tóxicas que la molécula original. Estos cambios generan modificaciones en la biodisponibilidad y en la respuesta terapéutica esperadas.

Es por estas circunstancias que las agencias reguladoras en los países de Alta Vigilancia Sanitaria, basados en las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud, plantean como exigencia, para los productos multifuente, que cumplan con estudios de bioequivalencia, a través de la comparación de las biodisponibilidades con un producto de referencia, a fin de ser calificados como genéricos y propiciar su intercambiabilidad.

La bioequivalencia se valora en estudios en el que el producto multifuente se compara con uno de referencia, en lo que se refiere a parámetros farmacocinéticos como el área bajo la curva, la concentración máxima, o el tiempo que se tarda en alcanzar la concentración máxima (Tiempo máximo); cuyo objetivo es mostrar que la farmacocinética de un producto es

15similar a la de otro ; por eso, en el caso de los medicamentos multifuente, deben demostrar bioequivalencia con el medicamento de referencia con la misma composición de

principio activo y forma farmacéutica.

En los ensayos de bioequivalencia se evalúa la similitud farmacocinética de ambos productos farmacéuticos. Es decir, el aceptable apartamiento de concentraciones sanguíneas o de exposiciones sistémicas al fármaco tras la administración del medicamento test (T) o medicamento en prueba y el medicamento de referencia (R), donde R es el medicamento original ó en caso de éste no estar disponible, el medicamento determinado por la autoridad competente en base a la mayor experiencia en el mercado. La condición para que el similar sea considerado bioequivalente al original es que logre demostrar, con una confianza de 90 a 125 %; es decir que el cociente T/R de medias de Áreas Bajo la Curva (ABC-Biodisponibilidad) y la Concentración Máxima (Cmáx) se ubique entre 0,8 y 1,25. El medicamento T debe además registrar similar Tiempo máximo (Tmáx) que el R.

La principal preocupación de las autoridades sanitarias es el riesgo que supondría para el paciente la aceptación errónea de que un producto es bioequivalente cuando en realidad no lo es. Por este motivo solamente se deben utilizar procedimientos estadísticos en los que este riesgo no exceda del 5% aceptable; sin embargo, también existe el riesgo de que no podamos concluir que dos formulaciones son bioequivalentes, cuando en realidad lo son, lo cual es menos preocupante, por lo que se suele considerar aceptable hasta una variación de 20%.

La determinación de la biodisponibilidad en humanos sigue siendo el método de elección para establecer la bioequivalencia de productos diferentes, en tanto que los modelos animales son, en la actualidad métodos alternativos, lo mismo que los procedimientos in vitro. Estos últimos son de gran utilidad para establecer la uniformidad lote a lote de un producto, son orientativos para inferir probables comportamientos de la forma farmacéutica en el medio biológico; pero de ninguna manera s u s t i t u y e n a l o s estudios in vivo.

U n o b j e t i v o secundario de los e s t u d i o s d e bioequivalencia es el de evaluar y comparar la seguridad de ambos preparados. Para la valoración de la tolerancia de un fármaco, se registran y describen temporalmente todos los eventos adversos comunicados espontáneamente por los voluntarios. Además es recomendable que al inicio de cada visita y coincidiendo con la administración del fármaco y con cada una de las extracciones de sangre se pregunte sobre la posible aparición de efectos adversos. En el análisis de la causalidad de los eventos adversos se establece la imputabilidad en base a criterios predeterminados (como cierto, probable y posible). La valoración de la intensidad del evento adverso se hace también según una escala arbitraria, definida previamente de tres

16grados: leve, moderada y grave .

La FDA establece que el requisito de bioequivalencia de productos farmacéuticos puede cumplirse por uno o más de los

4siguientes procedimientos .

1. Una prueba in vivo en humanos.

2. � Una prueba in vivo en animales que se ha correlacionado con datos in vivo en humanos.

3. � Una prueba in vivo en animales que no se ha correlacionado con datos in vivo en humanos.

4. � Una prueba in vitro que se ha correlacionado con datos in vivo en humanos.

5. � Una prueba in vitro corriente que no se ha correlacionado con datos de biodisponibilidad en humanos.

Adicionalmente, reiterar que si un producto multifuente, demuestra ser bioequivalente con el producto de referencia, es decir que si se concluye que las dos formulaciones son bioequivalentes, asumimos que producirán el mismo efecto terapéutico, aunque, si no se han comparado farmacodinámicamente, no podemos decir con propiedad

17,18que sean terapéuticamente equivalente ; así lo establece claramente el Profesor e investigador Guillermo González Marín de la Universidad Católica de Chile, “el efecto farmacológico (terapéutico o tóxico) debe correlacionarse con las concentraciones séricas. Si este principio no se cumple, la medición de las concentraciones séricas no tienen significado.

Un aspecto adicional a ser analizado e s l a e fi c i e n c i a d e l o s medicamentos, lo cual constituye un tema muy amplio que desborda los propósitos de este reporte. Por tanto, nos referiremos a la eficiencia en el uso de los med icamentos . E l medicamento es un bien de consumo con características propias que, según el punto de vista que se aborde, puede tratarse de una mercancía y, por tanto,

sujeta a las leyes de mercado, Por otra parte, puede considerarse el medicamento como una herramienta para modificar el curso natural de una enfermedad o prevenirla, lo que acerca el fármaco a un producto resultado del desarrollo científico-técnico, pero también a una óptica mágica, porque va dirigido a aliviar el dolor, a recuperar la salud y alejar la muerte de los seres humanos.

El término eficiencia se usará en este reporte para expresar una ventajosa relación entre los recursos invertidos y los resultados obtenidos, o sea, definir cuál fármaco y su forma de utilización produce mejores resultados para la salud, según los recursos invertidos, una vez identificados, medidos y comparados los costos, riesgos y beneficios de los programas, servicios o terapias donde se usen. Es decir, medir la eficiencia no solo por el costo del medicamento comparado con otro sino que se trata

19de relacionar dichos costos con los efectos obtenidos .

Análogamente, la efectividad de un fármaco en la práctica no sólo dependerá de su eficacia «intrínseca» -demostrada en el contexto de un ensayo clínico- sino también de la habilidad diagnóstica del prescriptor, de las condiciones farmacéuticas del producto cuando esté en el mercado y de un conjunto de factores, como la información dada por el médico en el momento de prescribir, las características clínicas del paciente, las características del centro sanitario, el uso concomitante de otros fá rmacos, la persona l idad de l paciente, las características de su entorno y otros determinantes, algunos

20identificables y otros no .

Un medicamento es considerado efectivo cuando trae resultados positivos implementados en la práctica clínica.

Conclusiones

(1) El concepto de bioequivalencia, implica la comparación

in vivo de las biodisponibilidades, como parámetro

farmacocinético, de un producto en estudio (Medicamento

multifuente) y un comparador o de referencia; calificándose al

primero como bioequivalente si su valor de biodisponibilidad no

difiere en más/menos 20 % del valor del comparador. El

resultado, dentro de este rango no significa, necesariamente,

la existencia de equivalencia terapéutica.

(2) Los estudios de bioequivalencia son importantes porque, al

ser realizados en seres humanos (Individuos sanos) permiten

disponer de información de la probable performance in vivo, de

un producto en estudio, sobre todo de su biodisponibilidad; lo

cual se ve reforzado por la determinación de otros parámetros

farmacocinéticos determinados durante la fase de investigación,

importantes en la evolución temporal del fármaco en el

organismo.

(3) Los estudios de bioequivalencia, se realizan en individuos

sanos, aproximadamente doce; mediante estudios cruzados a

doble ciego, generalmente recolectando muestras sanguíneas

en intervalos de tiempo previamente diseñados de acuerdo a la

vida media biológica del fármaco (Se considera un intervalo de

tiempo equivalente a cinco vidas medias). Las muestras

sanguíneas deben luego ser sometidas a los sistemas analíticos

adecuados.

(4) La equivalencia terapéutica, resulta de la comparación, en

términos de eficacia y seguridad de un medicamento en

estudio (Que puede ser bioequivalente) con un producto de

referencia, en grupos de pacientes que tienen la enfermedad

para la cual ha sido diseñado el producto.

(5) Los estudios in vitro, de medicamentos, consisten en la

determinación de parámetros fisicoquímicos de estos (En

tabletas: dureza, friabilidad, desintegración, contenido y

velocidad de disolución del IFA, etc), a fin de determinar si

cumplen las exigencias de farmacopea y refrendar su

calificación como equivalentes farmacéuticos. Estos estudios no

pueden ser calificados como estudios de bioequivalencia ni

menos de equivalencia terapéutica; solo representan un

soporte para aquellos estudios y sirven de orientación al

probable comportamiento del producto dentro del organismo.

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* Profesor Principal de la Facultad de Farmacia y Bioquímica‐ UNMSM

Departamento Académico de Farmacotecnia y Administración Farmacéu�ca.