del Área de Asma SEPAR

Boletín del

Boletín nº15 / Enero 2016

FORMACIÓN

• Fenotipos en el asma (y las twin epidemics).

CASO CLÍNICO

• Asma Grave no controlada multifactorial.

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN

• Asma e hipersecreción mucosa bronquial asociada al gen de la fibrosis quística. Caracterización clínica, inflamatoria y genética.

• Validación del Sleep Jenkins Questionnaire (SJQ) al castellano. Evaluación de la calidad de sueño en pacientes con asma.

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FORMACIÓN

Fenotipos en el asma (y las twin epidemics)

PERSPECTIVA GENERAL

Atendiendo a la historia natural, patobiología, pe-culiaridades clínicas y res-

puesta terapéutica, en el asma grave no controlada se pueden identificar al menos 4 fenotipos bastante bien definidos: a) el asma alérgica grave; b) el asma eosinofílica grave de comienzo tardío (incluyendo el asma con in-tolerancia a antiinflamatorios no esteroideos); c) el asma neutrofí-lica de inicio en la edad adulta; y d) el asma no atópica grave del adulto asociada a obesidad1 (véa-se tabla 1). Aun siendo todas rele-vantes, la última de las variantes enumeradas (el asma no atópica grave del adulto asociada a obe-sidad) adquiere una especial rele-vancia para un buen número de autores. Veamos por qué.

En puridad, el asmático obeso (o como lo enfocaría el endocrinó-logo: el obeso que también tiene asma) es un ejemplo ejemplar de algo con lo que cualquier médico se enfrenta durante su práctica

diaria: la multimorbilidad, es de-cir la coexistencia de dos o más entidades en un mismo paciente, a menudo interactuando entre sí y dificultando el manejo de cual-quiera de ellas. El caso que nos ocupa, además, hace referencia a sendos problemas de salud pú-blica, de naturaleza compleja, con unas prevalencias al alza en el mundo occidental, de gran im-pacto social y económico a corto, medio y largo plazo e íntimamen-te relacionados. Bajo tales premi-sas, comprenderemos bien a las claras el sentido de los comenta-rios realizados por Brian Kent y Stephen Lane bajo el título Twin epidemics: asthma and obesity2, recordando: a) que el asma afecta a unos 300 millones de individuos en todo el mundo; b) que más de 1000 millones de personas adul-tas tienen sobrepeso y de ellas, al menos 300 millones son obesas (la obesidad es la gran epidemia no infecto-contagiosa del siglo XXI); y, lo importante, c) que en un porcentaje sustancial de asmá-ticos hay obesidad (la obesidad es la comorbilidad más frecuente del sujeto con asma). De hecho, un buen número de estudios han señalado, tanto en adultos como en niños, sobre todo en el sexo femenino e independientemente de la dieta, la actividad física o la condición alérgica, tres hechos claves. Primero, la obesidad pre-cede y predice el desarrollo del asma. Segundo, a mayor grado de obesidad, aumenta la grave-dad del asma. Tercero, la pérdi-da de peso mejora la sintomato-logía respiratoria. Por lo tanto, hay datos suficientes para poder concluir con razonable seguridad que el enlazamiento obesidad-asma es de tipo causal, sin descartar en modo alguno la bidireccionalidad del fenómeno3.

Se han postulado diversos meca-nismos patogénicos (inmunoinfla-matorios, hormonales, dietéticos, mecánicos…)4 (ver tabla 2), sin olvidar la concomitancia de otras patologías ligadas al sobrepeso (síndrome de la apnea obstructi-va del sueño, reflujo gastroesofá-gico patológico, etc.,) y teniendo siempre presente la participación capital de genes, entorno y facto-res epigenéticos que al entremez-clarse e interactuar, tanto en la edad adulta como durante la eta-pa embrionaria, pueden favorecer el desarrollo ulterior de obesidad y/o asma: hipótesis del Genotipo/Fenotipo Ahorrador y teorías de la Plasticidad/Programación Fetal y del Origen de la Salud y la Enfer-medad Respiratoria Durante el De-sarrollo (DORHAD por su nombre en inglés: Developmental Origins of Respiratory Health and Disease)5.

ALGUNOS (DE LOS MUCHOS) TEMAS PENDIENTES

La literatura generada en torno al binomio asma/obesidad es hoy muy abundante y, como suele ocurrir, a medida que se va conociendo me-jor el tema surgen nuevas cuestio-nes e interrogantes que necesitan ya respuesta. Hasta la fecha, la in-formación disponible procede en buena medida de asmáticos con so-brepeso u obesidad franca. Sin em-bargo, sabemos muy poco respecto a lo que sucede con los individuos “metabólicamente insanos” que exhiben un índice de masa corporal adecuado o en los sujetos con asma e índice de masa corporal ≥30 pero “metabólicamente sanos”. Dicho con otras palabras: ¿cómo afecta el síndrome metabólico y la insulino-rresistencia la evolución del asma?; ¿cuántos fenotipos existen en la variante asma/obesidad?; o ¿son lo mismo, desde el punto de vista in-

Miguel Perpiñá Tordera

Servicio de Neumología Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia

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flamatorio, inmunológico, mecáni-co… el niño/a asmático/a y obeso/a que el adulto/a asmático/a y obe-so/a pero inicialmente delgado/a?

Por último, y desde el área del tra-tamiento, quizás deberíamos em-pezar a valorar otras alternativas más allá del ejercicio, los cambios dietéticos o la pérdida ponderal. Sabemos que en los asmáticos ató-

picos jóvenes y de edad media, las cifras séricas de triglicéridos y apolipoproteina B correlacionan negativamente con el FEV1 mien-tras que las de apolipoproteina A-1 lo hacen de forma positiva6. ¿Tendríamos que reevaluar aquí el papel de las estatinas o valorar el empleo de medidas que aumenten las cifras de lipoproteinas de alta densidad? Y aún más. ¿Sería con-

veniente diseñar estudios que va-loren la eficacia de agentes tales como la metformina que mejoran la sensibilidad a la insulina o el em-pleo de dietas ricas en L-arginina dirigidas a restaurar la síntesis nor-mal de óxido nítrico en la vía aérea (véase tabla 2)?

En este campo, el futuro está com-pletamente abierto.

Asma alérgica grave

Asma eosinofílica grave de comienzo

tardío

Asma neutrofílica de inicio en la edad

adulta

Asma no atópica del adulto con obesidad

• 40-50% de los casos de asma grave

• Inicio en la infancia, base atópica evidente

• Más gravedad si existe historia fami-liar de asma y cuanto mayor es el número de test cutáneos po-sitivos o las cifras IgE son más elevadas

• Activación de célu-las Th2, producción de citocinas específi-cas (IL-4, IL-5 e IL-13) y cambio del isotipo de las células B hacia la producción de IgE

• 25% de los casos

• Inicio después de los 20 años

• Historia de infeccio-nes del tracto respira-torio, sinusitis crónica o poliposis

• Menos atopia

• Intolerancia a los AINE en un subgrupo

• Clínica, florida, obs-trucción importante y agudizaciones fre-cuentes

• La persistencia de los eosinófilos se debe a: i) modificaciones del RGC; ii) defectos en la translocación nuclear del GC/RGC; iii) tabaco; iv) cambios en el microbioma de la vía aérea

• Se asocia con incremento de la metaloproteinasa de la matriz MMP-9 en el LBA

• Obstrucción crónica al flujo aéreo grave con atrapamiento aéreo

• En muchos casos con historia de taba-quismo activo previo

• La neutrofilia se debe a: i) modifica-ción en la expresión de los genes relacio-nados con su activi-dad y movilidad; ii) coexistencia de otras enfermedades; iii) inflamación residual en la vía aérea tras el uso continuado de corticoides

• Inicio en la 5ª década

• Predominio en mujeres

• IMC elevado

• Clínica florida y función pulmonar solo moderadamente conservada

• La eosinofilia en el esputo no se detecta en todos los pacientes

• La relación obesidad y asma es compleja e implica, entre otros, mecanismos inmuno-inflamatorios, hormo-nales, genéticos, epi-genéticos, dietéticos y mecánicos

Tabla 1: Asma Grave no controlada. Características generales de sus fenotipos. IL: interleucina; AINEs: antiinflamatorios no esteroideos; RGC: receptor glucocorticoideo; GC/RGC: complejo glucocorticoide/ receptor glucocorticoideo; LBA: lavado broncoalveolar; IMC: índice de masa corporal

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Bibliografía

1. Cisneros Serrano C, Melero Moreno C, Almonacid Sánchez C, Perpiñá Tordera M, Picado Vallés C, Martínez Moragón E, et al. Arch Bronconeumol 2015;51:235-246.

2. Kent BD, Lane SJ. Twin epidemics: asthma and obesity. Int Arch Allergy Immunol 2012;157:213-214.

3. Stukus DR. Obesity and asthma: the chicken or the egg? J Allergy Clin Immunol 2015;135:894-895.

4. Baffy CW, Winnica DE, Holguín F. Asthma and obesity: mechanisms and clinical implications. Asthma Research and Practice 2015;1:1 doi:10.1186/ s40733-015-0001-7.

5. Krauss Etschmann S, Bush A, Bellusci S, Brusselle GG, Dahlén SEK, Deh-mel S, et al. Of flies, mice and men: a systematic approach to understandig the early life origins of chronic lung disease. Thorax 2013;68:380-384.

6. Barochia AV, Kaler M, Cuento RA, Gordon EM, Weir NA, Sampson M, et al. Serum apolipoprotein A-1 and large high-density lipoprotein particles are positively correlated with FEV1 in atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2015;191:900-1000.

Efectos mecánicos

Función pulmonar Cambios en la vía aérea

• Restricción (reducción de la capacidad pulmonar total y disminución del volumen de reserva espiratorio) debida a la adiposidad abdominal

• Desequilibrios en la relación ventilación/perfusión

• Hiperrespuesta bronquial por reducción del estiramiento del músculo liso de la vía aérea (hipótesis del latching)

• Atenuación del efecto broncodilatador inducido por la inspiración profunda

• Disminución del óxido nítrico exhalado (en algunos fenotipos)

Efectos inmunes y metabólicos

Cambios inmunológicos Cambios metabólicos

• Disminución de eosinófilos en la vía aérea

• Aumento de neutrófilos en la mucosa bronquial

• Predominio del patrón inflamatorio Th1

• Inflamación asociada con IL-17

• Aumento de la respuesta inflamatoria/oxidativa frente a niveles elevados de leptina

• Niveles elevados en plasma y vías aéreas de leptina con disminución de los receptores para la leptina en vías aéreas

• Aumento del estrés oxidativo mediado por la leptina

• Reducción de la adiponectina y posible-mente de sus efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios

• Disminución del cociente L-arginina/dime-tilarginina asimétrica que ocasiona aumento del estrés oxidativo y disminución en la pro-ducción del óxido nítrico (neurotransmisor del sistema no adrenérgico no colinérgico relajador que inerva el músculo liso de la vía aérea)

• Menor sensibilidad a los corticoides

Tabla 2. Enumeración resumida de los efectos que la obesidad ocasiona en el asma.

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Mujer de 28 años, cirujana de profesión, que solicita valoración en 2012 por tos

persistente y catarros de repetición.

La paciente, sin alergias conocidas, presenta un perfil psicológico de per-sonalidad altamente autoexigente, perfeccionista, con importante estrés psicosocial y ciertos rasgos alexitími-cos. Es fumadora activa de 20 ciga-rrillos/día (índice acumulado de 4 pa-quetes-año), tolera los antiinflamato-rios no esteroideos (AINEs), no refiere clínica de reflujo gastroesofágico ni poliposis nasal y presenta antece-dentes de bronquiolitis y bronquitis agudas de repetición que requirieron de varias visitas a urgencias en la in-fancia y prescripción de tratamiento nebulizado e inhaladores. Refiere clí-nica de hiperrespuesta bronquial con los catarros, consistente en tos persis-tente y sibilantes, que empeora con los irritantes inespecíficos, la inhala-ción de polvo y el esfuerzo. Cuenta, además, una historia de crisis respira-torias frecuentes, que suelen comen-zar con clínica de laringitis seguidas de broncoespasmo.

Diagnosticada en 2008 en su ciudad natal de asma bronquial persistente

leve tras espirometría sin obstruc-ción y PBD positiva, con prueba de metacolina positiva, se le realizó un TACAR que mostró escasas bron-quiectasias basales. Se pautó trata-miento con montelukast y una com-binación fija de formoterol/budeso-nida a dosis elevadas, que abando-nó a los 6 meses del diagnóstico por decisión propia.

A los 26 años (2012), las pruebas de función respiratoria realizadas por salud laboral mostraban: FEV1 3,170 L (89% v. ref.), FVC 4,830 L (109%), FEV1/FVC 65%, MMEF 75/25 2,090 L (50%), PBD positiva para MMEF (> 53%; en FEV1, incremento del 11% y 340 mL). En la radiografía simple de tórax se observaba hiper-insuflación y discreto atrapamiento aéreo. Se inicia seguimiento médico, indicándose abstinencia completa del hábito tabáquico y tratamiento con formoterol/budesonida a dosis medias.

En 2013 la paciente sigue fumando y con olvidos frecuentes de la me-dicación; algunos de ellos de mane-ra consciente, pues reconoce tem-blores tras emplear el inhalador. Tras un episodio de tos productiva y sibilancias precisa antibioterapia, nebulizaciones y tratamiento con glucocorticoides inhalados + ago-nistas broncoadrenérgicos de ac-ción prolongada (GCI/LABA) a dosis altas, a pesar de lo cual requiere ingreso en observación por falta de respuesta al tratamiento. Se inicia tratamiento con esteroides en per-fusión, oxígeno, broncodilatadores nebulizados, eufilina y sulfato de magnesio y precisa el ingreso en cuidados intensivos durante 24 ho-ras para estabilización y control. Se realiza laringoscopia, observándose abducción de cuerda vocal izquier-da (Imagen 1) y TACAR torácico que muestra signos incipientes de enfi-sema centroacinar en lóbulos supe-riores y bronquiectasias cilíndricas

centrales bilaterales de predominio en bases (Imagen 2). Tras 5 días de ingreso, la paciente presenta tos persistente con taquipnea y en el estudio microbiológico de esputo se detecta la presencia de un hongo filamentoso. En la fibrobroncosco-pia se objetiva bronquitis difusa con secreciones abundantes y el cultivo de hongos del BAS aparecen hifas septadas abundantes, sugestivas de Aspergillus (confirmado por ana-tomía patológica). Se completa el estudio: IgE total: 25 UI/mL; IgE es-pecífica frente Aspergillus: Clase 0; TCIH, incluyendo Aspergillus: nega-tivas. PFR: FEV1 2,710 L (78%), FVC 3,660 L (84%), FEV1/FVC 74%, MMEF 75/25 2,290 L (55%). Ante la sospe-cha de probable traqueobronquitis aspergilar, se inicia tratamiento con voriconazol, GCI/LABA, antagonis-tas de los leucotrienos y broncodi-latadores de acción corta (SAMA y SABA) nebulizados. La paciente presenta una miopatía grave secun-daria al tratamiento corticoideo y al encamamiento, requiriendo reha-bilitación durante más de 2 meses para volver a deambular. Tras 6 se-manas de tratamiento antifúngico se repite el estudio broncoscópico, presentando cultivos negativos tan-to en el BAL como en el BAS. Ante la negación de la patología asmática por parte de la paciente, y con ello la falta de adhesión al tratamiento, es valorada por Psicología.

A los 6 meses del alta precisó un nuevo ingreso en cuidados inten-sivos tras broncoespasmo severo, asociado a cumplimiento errático del tratamiento. Durante la crisis presenta desaturación importante, requiriendo tratamiento con adre-nalina para conseguir estabilizarla. Durante su estancia en planta pre-senta varias crisis de broncoespas-mo, precisando esteroides sistémi-cos, adrenalina, salbutamol sc, sul-fato magnésico, eufilina, mórficos y

Asma grave no controlada multifactorial

CASO CLÍNICO

Francisco Javier Callejas González

Complejo Hospitalario Universitario de Albacete

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broncodilatadores nebulizados. Nuevamente desarro-lla una miopatía grave. Valorada por neurofisiología, el electromiograma se informa como miopatía del en-fermo crítico, con intensa afectación de la musculatu-ra respiratoria. Al alta se decidió tratamiento de uso compasivo con omalizumab por mala tolerancia a los corticoides (debido a los episodios de miopatía grave), a pesar de no presentar una clara indicación, junto con GCI/LABA a elevadas dosis, LAMA (tiotropio) y bronco-dilatadores de acción corta a demanda.

2014: varias exacerbaciones que no requieren ingreso, precisando tratamiento antibiótico, nebulizaciones dia-rias y salmeterol/fluticasiona a dosis altas (1000 mcg/día), peak-flow inferior a 200 L/min y tos persistente e hipofonesis global. Tras varios meses de estabilización de la sintomatología, se cambia el tratamiento a for-moterol/beclometasona (600 mcg diarios), a pesar de lo cual persiste el cumplimiento errático de la medicación. Presenta un test de Nijmegen de 23 puntos, puntuación en el ACT >19 y peak-flow entre 350-400 L/min.

En agosto de ese mismo año precisa de un nuevo in-greso hospitalario por probable infección respiratoria vírica y sobreinfección bacteriana. Se realiza test del sudor, que es negativo, y en la analítica se objetiva un descenso de IgG. Se completa el estudio analítico, que muestra: IgG 532 mg/dL*, IgG4 14 mg/dL, IgG2 189 mg/dL*, IgG1 310 mg/dL* e IgG3 28 mg/dL*. Fue valorada por Hematología, descartando en ese momento trata-miento inmunológico.

En marzo de 2015, tras varios meses con control sintomá-tico por buen cumplimiento terapéutico, presenta una exacerbación respiratoria con fiebre alta persistente, a pesar de tratamiento antibiótico, junto con expectora-ción marronácea. Se aísla Pseudomona aeruginosa resis-tente a levofloxacino, iniciándose tratamiento intrave-noso ambulatorio con ciprofloxacino y ceftazidima.

Es valorada en julio de 2015 por Oftalmología al pre-sentar pérdida de visión, tras lo que es diagnosticada de catarata subcapsular posterior bilateral (que precisa intervención quirúrgica con implantación de lentes in-traoculares monofocales) y de hipertensión ocular se-cundaria a tratamiento esteroideo, que requiere colirios de brimonidina y bimatoprost para control sintomático.

En la actualidad, tras un mejor cumplimiento de la te-rapia inhalada, con sesiones de terapia psicológica y valoración por Foniatría, se encuentra aceptablemente controlada con dosis altas de formoterol/fluticasona y tiotropio. Presenta una puntuación en el cuestionario CAT de 21, una normalización de los valores espiromé-tricos, negativización de la prueba broncodilatadora y peak-flow de 450 L/min. Se encuentra pendiente de cita próxima para intentar nuevo step-down.

DISCUSIÓN

El asma grave no controlada (AGNC) se define como aquel que persiste mal controlado pese a recibir trata-miento con una combinación de GCI/LABA a dosis ele-vadas en el último año, o bien glucocorticoides orales durante al menos seis meses en el mismo periodo1. La falta de control se objetiva con valores en el cuestionario ACT inferiores a 20 puntos ó ≥1,5 en el ACQ, presencia de ≥ 2 exacerbaciones graves o haber recibido ≥ 2 ciclos de glucocorticoides orales (de ≥ 3 días cada uno) en el año previo, ≥ 1 hospitalización por exacerbación grave en el año previo y/o la presencia de limitación crónica al flujo aéreo (relación FEV1/FVC <70% o FEV1 <80 %, tras broncodilatador), pero que revierte tras un ciclo de glucocorticoides orales (30 mg/día durante 2 semanas)1.

Existen dos variedades de AGNC, el refractario a tra-tamiento (corticorresistente o corticodependiente) y el difícil de tratar a pesar del tratamiento con varios fár-macos y a altas dosis, por diversas causas externas a la propia enfermedad (ya sea por baja adhesión a la me-dicación, múltiples comorbilidades asociadas, la presen-cia de agravantes y/o exposición a desencadenantes). Entre las comorbilidades y agravantes destacan, entre otros, la disfunción de cuerdas vocales, factores psicoló-gicos como ansiedad o depresión, el síndrome de hiper-ventilación, el tabaquismo, el reflujo gastroesofágico, la menstruación, la obesidad, etc1.

CASO CLÍNICO

Imagen 1: Laringoscopia en la que se evidencia abducción cuerda vocal izquierda.

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CONCLUSIÓN

Bibliografía

1. GEMA 4.0. Guía española para el manejo del asma. Ed. Luzán 5. Madrid. 2015. ISBN: 978-84-7989-840-3. Depósito legal: M-13523-2015. www.gemasma.com

Imagen 2: TACAR con bronquiectasias cilíndricas centrales bilaterales de predominio en bases.

En el caso de nuestra paciente, consideramos que padece AGNC por el diagnóstico confirmado de as-ma y por presentar varias exacerbaciones que han requerido de tratamiento con esteroides sistémi-cos y/o ingresos hospitalarios previos, además de puntuaciones bajas en el ACT. En cualquier caso se trata de un AGNC principalmente por la falta de adhesión al tratamiento (ante la negación de la enfermedad) y por las múltiples comorbilidades asociadas1 que dificultan su control y seguimien-to. Entre ellas destacan el enfisema radiológico, el síndrome de hiperventilación, la disfunción de las cuerdas vocales (que puede agravar de forma significativa sus crisis), los factores psicológicos y las bronquiectasias y las infecciones respiratorias que condicionan un empeoramiento de su situa-ción basal, junto con factores agravantes como el tabaquismo asociado. Ese estrés en su ámbito la-boral por la profesión que desempeña (cirujana) y su personalidad encajan en el perfil psicológico característico de las personas con asma no con-trolado. Además, debemos de tener en cuenta los importantes efectos secundarios asociados a los tratamientos pautados como son los temblores asociados al uso de LABAs y SABAs, así como las alteraciones oftalmológicas, la inmunodepresión, las infecciones respiratorias secundarias y los episo-dios de miopatía grave secundaria al tratamiento esteroideo.

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INTRODUCCIÓN

El asma con hipersecreción bron-quial y frecuentes infecciones bronquiales constituye una va-

riante de la enfermedad asmática insuficientemente caracterizada. Re-cientemente, se ha relacionado este hecho con la presencia de mutaciones y/o polimorfismos para la proteína reguladora de la conductancia de la fibrosis quística (CFTR)1. Esta observa-ción propone una interesante expli-cación: la superposición de asma y ser portador de alguna alteración gené-tica en el gen de la Fibrosis Quística (FQ) ocasionaría una combinación de asma y una forma atenuada de la FQ, que aportaría el componente de la hi-persecreción mucosa bronquial2-3.

En este proyecto nos planteamos co-mo principal línea de trabajo la bús-queda de variantes genéticas (muta-ciones y/o polimorfismos en el gen CFTR mediante el uso de platafor-mas de secuenciación masiva y con tecnologías de última generación

(Next Generation Sequencing, NGS) en dos grupos de pacientes asmáti-cos (hipersecretores y no hipersecre-tores). De esta forma, se pretende poder realizar una mejor estratifica-ción en la clasificación de estos pa-cientes considerando el fenotipo y el genotipo del gen CFTR, con el fin de poder establecer en un futuro inme-diato una terapia dirigida y persona-lizada, aumentando la eficiencia del tratamiento y en definitiva para que mejore el pronóstico de la enferme-dad en este grupo de pacientes.

HIPÓTESIS

La combinación de asma y ser por-tador de variantes genéticas (mu-tación y/o polimorfismos) en el gen CFTR ocasionaría una variante o fe-notipo de asma, el asma con hiper-secreción mucosa bronquial. Este fenotipo se caracterizaría por una enfermedad más grave en términos de control, calidad de vida, exacer-baciones y función pulmonar, y un fenotipo inflamatorio diferente que el del asma sin hipersecreción bronquial.

OBJETIVOS PRINCIPALES

1) Determinar la presencia de va-riantes genéticas (mutaciones y/o polimorfismos) del gen CFTR en asmáticos, con o sin hipersecreción mucosa bronquial.

2) Caracterizar clínica, inflamatoria y funcionalmente el fenotipo de asma con hipersecreción mucosa bronquial.

MÉTODO

Estudio multicéntrico transversal com-parativo en el que han participado di-ferentes investigadores provenientes del Grupo Emergente de Asma del

Área de Asma de la SEPAR (Anexo 1). Se incluirán 100 pacientes asmáticos con y sin hipersecreción bronquial. A todos los pacientes que hayan par-ticipado en el estudio del Dr. Carlos Martínez (Estudio “Hipersecreción en el asma bronquial. Repercusiones clínicas”) se les extenderá el estudio, previo consentimiento, realizando una extracción de sangre periférica que será enviada al Servicio de Gené-tica del Hospital Santa Creu i Sant Pau de Barcelona para el estudio de las mutaciones y/o polimorfismos del gen CFTR mediante secuenciación masiva o Next Generation Sequencing (NGS) utilizando un equipo “MiSeqDx Cystic Fibrosis Clinical Sequencing Assay”. Los pacientes incluidos en el estudio estarán clínicamente caracterizados en cuanto al nivel de gravedad, con-trol del asma, calidad de vida y fre-cuencia de las exacerbaciones.

SITUACIÓN ACTUAL DEL ESTUDIO

Se ha obtenido hasta el momen-to (octubre 2015) un total de 93 muestras de sangre. De éstas, en 26 muestras se ha analizado el gen CFTR para la detección de variantes genéticas mediante secuenciación masiva con un equipo Miseq de la plataforma Illumina.

Las características clínicas, inflama-torias y funcionales entre los dos grupos se muestran en la Tabla 1 (n=43). En las 26 muestras de san-gre analizadas se detectaron 35 va-riantes genéticas relacionadas con el gen CFTR. Cuando se compararon ambos grupos, el grupo hipersecre-tor presentó una mayor proporción de pacientes (54%) con una de es-tas variantes (c.1680-870T>A), que el grupo no hipersecretor (15%; p=0,048). Las principales variantes genéticas observadas en ambos gru-pos se muestran en la Tabla 2.

Asma e hipersecreción mucosa bronquial asociada al gen de la fibrosis quística. Caracterización clínica, inflamatoria y genética

Dra. Astrid Crespo Lessman

Departamento de Neumología. Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau. Barcelona

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN

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Anexo 1: Centros participantes en el estudio y número de muestras obtenidas. Total de muestras de sangre obtenidas: 93

Centros participantes en el estudioHospitales Autores del estudio Nº muestras

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona) Vicente Plaza y Astrid Crespo n=39Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) Carlos Martínez n=25

Hospital de Cruces (Bilbao, Vizcaya) Nuria Marina Malanda n=9Hospital Montecelo (Pontevedra) Abel Pallarés Sanmartín n=8

Hospital Galdakao (Vizcaya) Silvia Pascual Erquicia n=6Hospital Laredo (Cantabria) Juan Luis García Rivera n=4

Hospital Costa del Sol de Marbella (Málaga) Alicia Padilla n=2

Tabla 1: Características demográficas, clínicas y funcionales de los asmáticos con y sin hipersecreción bronquial. Valores expresados como media y desviación típica o en porcentaje.

VariablesAsma con

hipersecreción bronquial (n=19)

Asma sin hipersecreción

bronquial (n=24)p

Edad, años 62.6 (10.74) 48.54 (16.9) 0.020Sexo, mujeres 73% 66% 0.437Poliposis nasal 36.8% 8.3% 0.022

Pacientes con prick test positivo 31.6% 83.4% 0.001Asma persistente grave 94.7% 29.2% 0.000

Número de visitas a Urgencias en el último año 3.6 (3.5) 1.5 (2.2) 0.020Nº de tandas de esteroides orales recibidas en el último año 4.2 (3.8) 0.75 (1.2) 0.001Pacientes con beclometasona (o equivalente) ≥ 800 µg/día 97.4% 20.8% 0.000

FEV1/FVC 60.1 (13.43) 69.8 (8.17) 0.010FEV1, L 1.84 (0.69) 2.54 (1.0) 0.013

IgE en sangre, UI/mL 113.4 (173) 448 (536) 0.007Albúmina en sangre, g/L 41 (2.75) 44 (2.35) 0.000

ACT < 20 73.7% 8.3% 0.000Mini-AQLQ 4.04 (3.11) 1.95 (2.13) 0.023

Tabla 2: Principales variantes genéticas encontradas relacionadas con el gen CFTR en los asmáticos con y sin hipersecreción bronquial. Valores expresados como recuento y porcentaje.

Variante genética Asma con hipersecreción bronquial (n=13)

Asma sin hipersecreción bronquial (n=13) p

c.-8G>C 3 (23%) 1 (8%) 0,297c.744-31TTGA 5 (38%) 1 (8%) 0,171c.869+11C>T 3 (23%) 1 (8%) 0,297

c.1393-61A>G 1 (8%) 1 (8%) 0,760c.1408G>A 7 (54%) 3 (23%) 0,113c.1584G>A 2 (15%) 3 (23%) 0,500

c.1680-870T>A 7 (54%) 2 (15%) 0,048c.2506G>T 1 (8%) 1 (8%) 0,760c.2562T>G 6 (46%) 4 (31%) 0,344

c.2619+85_2619+86delAT 5 (38%) 2 (15%) 0,189c.2619+106T>A 2 (15%) 0 0,240c.2909-92G>A 2 (15%) 3 (23%) 0,500

c.4389G>A 3 (23%) 5 (38%) 0,336

Bibliografía1. Jodi Goodwin MD FRCPC, Naomi Spitale MD FRCPC, Asma Yaghi PhD, Myrna Dolovich P Eng, Parameswaran Nair MD PhD. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene abnormalities in patients with asthma and recurrent neutrophilic bronchitis. Can Respir J 2012;19:46-8. 2. Morten Dahl, A Tybjærg-Hansen, Peter Lange, Børge G Nordestgaard. DF508 heterozygosity in cystic fibrosis and susceptibility to asthma. Lancet 1998;351:1911-13.3. Morten Dahl, Børge G. Nordestgaard, Peter Lange, Anne Tybjaerg-Hansen. Fifteen-year follow-up of pulmonary function in individuals heterozygous for the cystic fibrosis phenylalanine-508 deletion. J Allergy Clin Immunol 2001;107:818-23.

Boletín nº15 / Enero 2016

- 10 -

Los síntomas nocturnos y los proble-mas de sueño son muy prevalentes en pacientes asmáticos y están aso-

ciados con el grado de control del asma y con la calidad de vida¹; sin embargo, son pocos los estudios que han evalua-do el asma y la calidad del sueño.

El actual es un estudio de casos y con-troles, multicéntrico, diseñado para evaluar la calidad del sueño en pacien-tes asmáticos y realizar la validación de la versión del SJQ previamente adapta-da al castellano (figura 1).

El objetivo principal del estudio es la validación al castellano del cuestiona-rio Sleep Jenkins de sueño (evaluación de las características métricas), median-te su aplicación en visitas sucesivas en las consultas de asma. El objetivo se-cundario es evaluar la calidad de sue-ño en pacientes asmáticos mediante la utilización de dicho cuestionario y de la escala de sueño MOS (Medical Out-comes Study) en visitas sucesivas y com-parar los resultados con los obtenidos en una población control no asmática.

MÉTODOS

1. Recogida de datos demográficos, datos relativos al asma y cuestionarios de sueño (Sleep Jenkins Questionnai-re y Medical Outcomes Study Sleep Scale)2,3 a lo largo de tres visitas suce-sivas en las consultas monográficas de asma. Por cada caso recogido y de forma consecutiva se recoge un control de las mismas características demográficas.

2. Los criterios de inclusión son: pacien-tes asmáticos de ambos sexos (criterios guía GEMA 2009), con asma estable sin exacerbaciones en el último mes en el momento de la inclusión y edad com-prendida entre los 17 y los 80 años.

3. Los criterios de exclusión son: comor-bilidad grave, personas que trabajan a turnos o que tienen niños de corta edad, pacientes con patología pros-tática, pacientes en tratamiento con benzodiacepinas o pacientes con SAHS a los que se les ha introducido trata-miento con CPAP recientemente.

4. La utilización del cuestionario Sleep Jenkins (SJQ) en las tres visitas sucesi-vas nos permite realizar el análisis de sus características métricas: consisten-cia interna, validez de constructo, va-lidez de criterio (por comparación con escala MOS) y sensibilidad al cambio (figura 2). En una fase inicial se reali-za el test-retest del SJQ para evaluar la medida de reproducibilidad y estabi-lidad temporal, es decir la medida de concordancia obtenida entre los resul-tados del test al ser evaluada la misma muestra en dos situaciones distintas (visita 1 y visita 2).

Hasta octubre de 2015, son 8 los cen-tros participantes que han iniciado el reclutamiento, con un total de 53 pa-

cientes y 53 controles. Doce pacientes no habían concluido todas las visitas en el momento del análisis, 22 son pacien-tes con asma grave, 22 tienen un asma persistente moderado, 6 tienen asma persistente leve y 3 tienen un asma in-termitente. De los 53 casos analizados, 6 pacientes presentaron una exacerba-ción moderada-grave del asma entre las visitas 1 y 2, mientras que 6 pacien-tes presentaron una exacerbación mo-derada-grave entre las visitas 2 y 3.

Se realizó un test-retest con el resul-tado del SJQ entre las visitas 1 y 2 en los 47 pacientes que completaron las 2 visitas, siendo el coeficiente de correla-ción intraclase de 0,799, lo que parece proporcionar estabilidad temporal al test. En los pacientes que presentaron una exacerbación asmática entre las vi-sitas 1 y 2, la puntuación del SJQ fue mayor (peor calidad de sueño) en la vi-sita 2 que en la 1 (puntuación media de 9 en la visita 2 y de 7 en la visita 1), por lo que el test parece mostrarse sensible al cambio (con la limitación de una n analizada aun pequeña). Al comparar la puntuación en las dos escalas de me-dida en la visita 1 (SJQ y escala MOS), existe una buena correlación entre am-bas, con un índice de regresión de 0,813 (figura 3). Asimismo, la puntuación del Sleep Jenkins entre pacientes asmáti-cos y controles en la visita 1 ha permi-tido ver diferencias estadísticamente significativas en la calidad de sueño (puntuación media del test de 3,88 en controles y de 6,94 en asmáticos). Has-ta el momento, con el número de casos analizados, el Sleep Jenkins no ha en-contrado diferencias estadísticamente significativas en la calidad de sueño en función de la gravedad de asma. Actualmente están participando en el estudio 10 centros (en fase de recogida de datos).

Validación del Sleep Jenkins Questionnaire (SJQ) al castellano. Evaluación de la calidad de sueño en pacientes con asma

Ana Isabel Sogo Sagardía

Servicio de Neumología Corporació Sanitària i Universirtària Parc Taulí (Sabadell). Barcelona

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN

ÍNDICE MOS II (V1)

R=0,813

0

SJQ

(V

1)

10

0

20 30 40 50 60

5

10

15

20

- 11 -

Figura 1. Versión adaptada al castellano del Sleep Jenkins Questionnaire.

¿Con qué frecuencia en el último mes: (0)

Ningún día

(1) 1 a 3 días

(2) 4 a 7 días

(3) 8 a 14 días

(4) 15 a 21

días

(5) 22 a 31

días

1. Ha tenido problemas para quedarse dormido? 0 1 2 3 4 5

2. Se ha despertado varias veces en la misma noche? 0 1 2 3 4 5

3. Ha tenido problemas para dormir de forma conti- nua (incluyendo despertarse demasiado pronto)? 0 1 2 3 4 5

4. Se ha despertado sintiéndose cansado y agotado después de haber dormido el número de horas que duerme habitualmente?

0 1 2 3 4 5

Figura 2. Esquema cronológico de diseño del estudio. SJQ: Sleep Jenkins Questionnaire, MOS: Medical Outcomes Study, ACT: Asthma Control Test.

Visita 1 Hoja de recogida de datos + SJQ + MOS (Incluye FEV1 y ACT)

Casos y controles

Visita 2 (3 semanas)

Test-Retest FEV1 + SJQ + ACT + MOS Casos

Visita 3 (3 meses)

Sensibilidad al cambio

FEV1 + SJQ + ACT + MOS+ Pregunta global sobre estado de salud

Casos

Bibliografía

1. Mastronarde JG, Wise RA, Sha-de DM. Sleep quality in asthma: re-sults of a large prospective clinical trial. J Asthma, 2008; 45:183-9. doi: 10.1080/02770900801890224.

2. Jenkins CD, Stanton BA, Niemcryk SJ et al. A Scale for the stimation of sleep problems in clinical research. J. Clin Epi-demiol, 1988; 41 : 313-21.

3. Rejas J., Ribera MV, Ruiz M.,et al. Psy-chometric properties of the MOS (Medi-cal Outcomes Study) Sleep Scale in pa-tients with neuropatic pain. Eur J Pain, 2007;11:329-40. Epub 2006 Jun 12.

Figura 3. Recta de regresión que correlaciona la puntuación en las dos escalas de medida (escala MOS y SJQ) en la visita 1.

Control

Asmático

Con el patrocinio de

El Grupo Emergente de Asma (GEA) es una iniciativa del Área de Asma de la SEPAR. Entre los objetivos de la Junta Directiva el más relevante es impulsar el interés de los socios por la enfermedad asmática y, particularmente, el de los jóvenes profesionales.

Coordinado, por delegación de la Junta Directiva del Área de Asma de SEPAR, por la Dra. Carolina Cisneros y el Dr. José Serrano.

Miembros del Grupo Emergente de Asma

0500

0018

92 F

ebre

ro 2

016

OBJETIVOS

1 Programa docente, orientado a complementar la formación en investigación en asma de los neumólogos jóvenes.

2 Elaboración de estudios multicéntricos, diseñados y realizados por sus propios miembros.

3 Conseguir su integración activa en el Área de Asma de la SEPAR, como posibles futuros líderes.

1 Abel Pallarés Sanmartín Complexo Hospitalario de Pontevedra

2 Ana Boldova Loscertales H. Royo Villanova. Zaragoza

3 Ana Sogo Sagardia H. del Parc Taulí de Sabadell. Barcelona

4 Ana Lapuente Torrents H. Universitario Mútua de Terrassa

5 Ana Gómez-Bastero Fernández H. Virgen Macarena. Sevilla

6 Andrea Trisan Alonso H. Puerta de Hierro. Madrid

7 Astrid Crespo Lessmann H. de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

8 Francisco Javier Callejas González H. Ntra. Sra. del Perpetuo Socorro. Albacete

9 Ismael Ali García H. Infanta Leonor. Vallecas. Madrid

10 Iñigo Ojanguren Arranz H. General de la Vall d´Hebron. Barcelona

11 Mariví González H. de Mataró. Barcelona

12 Marta Ferrer Galván H. Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

13 Nuria Marina Malanda H. de Cruces. Baracaldo

14 Rocío García García H. del Tajo de Aranjuez.

15 Rocío Magdalena Díaz Campos H. Universitario 12 de Octubre. Madrid

16 Rubén Andujar Espinosa H. Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

17 Sandra Dorado Arenas H. de Galdakao. Vizcaya

18 Silvia Pascual Erquicia H. de Galdakao. Vizcaya

19 Silvia Sánchez Cuellar H. Universitario Quirón. Madrid

20 Susana Herrera Lara H. Universitario Dr. Peset. Valencia

21 Tamara Gutierrez Clínica Universitaria de Navarra. Navarra