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1 Alcoholes, fenoles, éteres y epóxidos

BLOQUE TEMÁTICO 6 Alcoholes, fenoles, éteres y epóxidos

Problemas

Problema 6.1. Deduzca cuáles serán las estructuras de los compuestos A, B, C y D en los siguientes esquemas de reacción:

Respuesta :

En la secuencia “a” el alcohol, que es de configuración R, se tosila en el grupo hidroxilo formando el tosilato A, que tiene la misma configuración que el alcohol de partida. En la segunda reacción el tosilato experimenta un desplazamiento SN2 por ataque del anión cianuro. Como el ataque se produce desde el lado opuesto al que ocupa el grupo saliente se obtiene el nitrilo B de configuración S. En la secuencia “b” el alcohol se trata con HBr. Con este reactivo el alcohol se protona, generando la estructura indicada entre corchetes. Esta especie es atacada por el anión bromuro mediante el mecanismo SN2 originando el bromuro C de configuración S, opuesta a la del alcohol de partida. En la segunda reacción el bromuro C experimenta una reacción SN2 por ataque del anión cianuro, dando lugar al nitrilo D de configuración R debido a la inversión de configuración en el estereocentro atacado.

Problema 6.2. Proponga mecanismos que expliquen las siguientes reacciones:

Respuesta : El producto de la reacción “a” se forma mediante un mecanismo de tipo SN1 en el cual el carbocatión, generado como consecuencia de la protonación del alcohol y su subsiguiente deshidratación, experimenta transposición 1,2-H. La fuerza que impulsa la transposición es la formación de un carbocatión más estable (se pasa de un carbocation secundario a un carbocation terciario bencílico). El carbocatión resultante de la transposición es atacado por el bromuro para dar lugar al producto final, tal y como se indica en el siguiente esquema:

Alcoholes, fenoles, éteres y epóxidos

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El producto de la reacción “b” se forma también mediante un mecanismo de tipo SN1 en el cual el carbocatión experimenta una transposición 1,2-CH3. La fuerza que impulsa la transposición es la formación de un carbocatión más estable (se pasa de un carbocation secundario a un carbocation terciario bencílico). El carbocatión resultante de la transposición es atacado por el bromuro para dar lugar al producto final, como se indica en el siguiente esquema:


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Problema 6.3. En contacto con NaOH acuosa el ( R)-butan-2-ol, ópticamente activo, retiene indefinidamente su actividad. Por el contra rio cuando el ( R)-butan-2-ol se trata con una disolución acuosa que contiene H 2SO4 diluido y se mide la rotación óptica se observa que con el paso del tiempo esta decrece has ta desaparecer.

Proponga una explicación para los anteriores hechos experimentales. Respuesta : Cuando el alcohol se pone en contacto con la disolución acuosa de hidróxido sódico su pureza óptica no se ve afectada, porque no se puede producir la ruptura del enlace C-OH. Sin embargo, en medio ácido se produce la protonación del alcohol seguida de formación de un carbocatión secundario por deshidratación (paso 1 del esquema que se indica más abajo). El carboacatión es plano y es atacado desde ambos lados por el agua (paso 2). Después de la desprotonación se forma una mezcla de los alcoholes enantioméricos. Cuando la reacción alcanza el equilibrio termodinámico la mezcla de los alcoholes R/S tiene una relación 1:1, ya que los dos alcoholes son de igual estabilidad, formándose una mezcla racémica que no tiene actividad óptica.

OH

(R)-butan-2-ol

H2SO4 OH2H HH

+ H2O

Carbocatión secundario

H3C CH3

H

1) Protonación del alcohol y deshidratación

2) Ataque del agua al carbocatión

H2O

H2O

H3CCH3

OH2H - HH3C

CH3

OH

(R)-butan-2-ol

H

H3CH

CH3

H2O

- HH3C

H

CH3

HO

(S)-butan-2-ol

Problema 6.4. La reacción del tosilato A con etóxid o de sodio en etanol a reflujo proporciona una mezcla de alquenos B + C, en la que sólo el alqueno C contiene deuterio. Por el contrario, la misma reacción sobre el tosilato D proporciona una mezcla de alquenos E + F, en la que sólo el alqueno E cont iene deuterio.

H

CH3

OTs

H D

CH3

+ NaOEt

EtOH H3C

H

H

CH3

H3C

D

CH3

H

+

A B C

H

CH3

OTs

D H

CH3

+ NaOEt

EtOH H3C

D

H

CH3

H3C

H

CH3

H

+

D E F Explique mecanísticamente los anteriores hechos exp erimentales.


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Respuesta: Para resolver adecuadamente este problema es muy conveniente convertir la proyección de Fischer de A en una proyección de caballete. Este proceso se indica en el esquema que se da a continuación. Una vez obtenida la conformación de caballete hay que dibujar las conformaciones reactivas en el proceso E2, que son las que colocan al H (o al deuterio) en posición anticoplanar con respecto al grupo saliente, que es el anión tosilato. El proceso E2 sobre cada una de las conformaciones reactivas dibujadas en el esquema conduce a los respectivos alquenos B y C.

El mismo método de resolución se aplica sobre el compuesto D, tal y como se indica a continuación:


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Problema 6.5. Proponga un mecanismo que explique la siguiente tra nsformación:

H3CCH3

CH3

OH H2SO4H3C

CH2CH3

+ H2O

Respuesta : El mecanismo que explica la reacción anterior tiene como paso clave una reacción de transposición, tal y como se explica en el siguiente esquema.

Problema 6.6. Cuando el alcohol A (C 8H18O), ópticamente activo, se somete a la siguiente secuencia de reacciones se obtiene el nitrilo C:

¿Qué tipo de reacción será la conversión de B en C? ¿Cuál será la estructura del alcohol A y la del tosilato B?

Respuesta : A tiene que ser un alcohol puesto que experimenta una reacción de tosilación para dar el compuesto B que tiene que ser un tosilato. La reacción de B con cianuro sódico debe ser una reacción SN2 en la que el tosilato es desplazado por el anión cianuro. En esta reacción se produce una inversión de configuración. Por tanto, el nitrilo C, que es de configuración S, debe provenir de un tosilato de configuración R y éste a su vez tiene que formarse del respectivo alcohol que tendrá también configuración R, como el tosilato, ya que en la reacción de tosilación no se produce cambio de configuración. De acuerdo con este proceso deductivo se dibujan en el siguiente esquema las estructuras de A y de B.


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Problema 6.7. Cuando el trans-4-clorociclohexanol se trata con KOH se obtiene un a mezcla formada por 3-ciclohexen-1-ol (compuesto A) y por el compuesto bicíclico B. Por el contrario, cuando el cis-4-clorociclohexanol se trata con KOH se obtiene un a mezcla formada por 3-ciclohexen-1-ol (A) y por el trans-ciclohexano-1,4-diol (C).

Explique mecanísticamente la formación de A, B y C ¿Será el compuesto A ópticamente activo? Explique su respuesta.

Respuesta : Formación de A (3-ciclohexen-1-ol) a partir del trans-4-clorociclohexanol. El compuesto A se forma mediante una reacción de eliminación tipo E2, ya que la base empleada (anión hidróxido) es una base fuerte. Hay que tener en cuenta que la reacción de eliminación E2 forma una mezcla racémica de ciclohexenoles, tal y como se indica en el siguiente esquema:

Formación de B a partir del trans-4-clorociclohexanol. El trans-4-clorociclohexanol experimenta un equilibrio conformacional que tiene lugar a través de una conformación de bote, tal y como se indica a continuación:

En medio básico una parte de las moléculas de trans-4-clorociclohexanol se encuentran ionizadas en el grupo hidroxilo por reacción con el anión hidróxido. La ionización de la conformación de bote hace que esta estructura contenga un buen nucleófilo (el grupo alcóxido) y un buen grupo saliente (el anión cloruro). Además, se dan otras condiciones para que se produzca una reacción SN2 intramolecular (SNi): a) la conformación de bote acerca al oxígeno alcóxidico al átomo de carbono que contiene el grupo saliente; b) el oxígeno alcóxidico puede desplazar al anión cloruro porque éste se encuentra colocado en el lado opuesto al del oxígeno. Como consecuencia, el ataque intramolecular del alcóxido forma el compuesto B, como se indica a continuación:


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Formación de A (3-ciclohexen-1-ol) a partir del cis-4-clorociclohexanol. El compuesto A se forma a partir del isómero cis de manera similar a la explicada en el caso del isómero trans, tal y como se explica en el siguiente esquema:

Formación de C (trans-ciclohexano-1,4-diol) a partir del cis-4-clorociclohexanol. En el compuesto cis no se puede formar el éter cíclico B, porque el grupo alcóxido se encuentra colocado en el mismo lado en el que se encuentra el grupo saliente, como se puede apreciar en el siguiente esquema:

En su lugar se produce la reacción SN2 intermolecular en la cual el anión hidróxido desplaza al cloruro, con inversión de configuración, para dar lugar al trans-ciclohexano-1,4-diol C:

Formación de C (trans-ciclohexano-1,4-diol)

HO H

H

Cl

cis-4-clorociclohexanol

OH Na

SN2HO OH

H

H

HO OH

Compuesto C

Problema 6.8. Deduzca las estructuras de los compue stos A, B, C y D que se forman en el siguiente esquema sintético:

Respuesta: El compuesto A debe ser el correspondiente tosilato. LDA es el acrónimo de diisopropilamiduro de litio que es un compuesto fuertemente básico pero no nucleofílico. El compuesto B debe ser el alqueno resultante de un proceso de eliminación E2 con disposición anti entre el hidrógeno que captura la base y el tosilato (grupo saliente). Si se dibuja la estructura del tosilato A desde el plano molecular se puede apreciar que hay un único átomo de hidrógeno que está colocado


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en anti respecto del tosilato. La eliminación E2 dará lugar al compuesto B, como se indica en el siguiente esquema

El compuesto C debe ser el yoduro resultante de un proceso de desplazamiento SN2 del tosilato, que transcurre además con inversión de configuración. El yoduro C contiene dos átomos de hidrógeno colocados en anti con respecto al grupo saliente (anión yodcuro). Por ello, la reacción con la base LDA formará la mezcla de alquenos constituida por B y por D, tal y como se describe en el siguiente esquema:

Problema 6.9. El calentamiento de un alcohol en áci do sulfúrico es un buen método para la preparación de un éter simétrico. Por ejemplo, e l di- n-propil éter se puede obtener calentando el n-propanol en presencia de cantidades catalíticas de ácido sulfúrico:

Sin embargo, este no es un buen método si se quiere conseguir un éter asimétricamente sustituido. Por ejemplo, si se quiere sintetizar el isopropil n-propil éter calentando una mezcla equimolecular de n-propanol y de isopropanol en presencia de ácido su lfúrico se obtiene una mezcla de 3 éteres. Prediga mecanística mente las estructuras de estos tres éteres.

¿Cómo se podría obtener el isopropil n-propil éter?


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Respuesta: Cuando una mezcla de n-propanol y de isopropanol se trata con cantidades catalíticas de ácido sulfúrico se genera una mezcla constituida por los dos alcoholes y por los dos alcoholes protonados, como se indica en el siguiente esquema:

OH

n-propanol

isopropanol

+ H2SO4O

H

H+ HSO4

OH + H2SO4O

H

H+ HSO4

Reacciones de protonación de los alcoholes

En la mezcla de reacción coexisten dos especies nucleofílicas (los dos alcoholes) y dos especies electrofílicas (los dos alcoholes protonados). Cada nucleófilo reacciona, mediante mecanismos tipo SN2, con cada uno de los electrófilos, como se indica a continuación:

O OH

H

Reacciones SN2 de los alcoholes sobre los alcoholes protonados

+ OH

+ H2O

H

O OH

H+H

O + H2O

H

O OH

H+ O

H+ H2O

H

O OH

H+H

O + H2O

H

Cada especie protonada pierde el protón para dar lugar al éter neutro:

El resultado es una mezcla formada por tres éteres: el di-n-propil éter, el di-isopropil éter y el isopropil n-propil éter. Por tanto, este no es un buen método de síntesis para la obtención del isopropil n-propil éter porque se obtendría mezclado junto con los dos éteres que se dibujan en el esquema a anterior.

¿Cómo se podría obtener el isopropil n-propil éter puro?


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Una forma de obtener este éter puro sería hacer reaccionar un solo nucleófilo con un solo electrófilo en la reacción SN2. Por ejemplo, a partir del alcohol n-propanol se obtendría el correspondiente tosilato, que sería el electrófilo de la reacción SN2.

OH

n-propanol

+ TsCl +

Tosilación del n-propanol

N

OTs +

N

H

+ Cl

A partir de isopropanol se obtendría el isopropóxido, que sería el nucleófilo de la reacción SN2:

OH

isopropanol

+ NaH

Formación del isopropóxido

O+ Na + H2

La reacción SN2 del isopropóxido sódico sobre el tosilato formaría el isopropil n-propil éter, sin la formación de los otros dos éteres que si se obtienen en el proceso anterior.

O Na

Formación del isopropil n-propil éter

OTs+

O

isopropil n-propil éter

+ TsO Na

Problema 6.10. El calentamiento de una mezcla de t-butanol y MeOH, en presencia de cantidades catalíticas de ácido sulfúrico, proporci ona fundamentalmente un único éter, de fórmula molecular C 5H12O. ¿Cuál debe ser la estructura de este éter? Respuesta: Cuando una mezcla de t-butanol y de metanol se trata con cantidades catalíticas de ácido sulfúrico se genera una mezcla constituida por los dos alcoholes y los dos alcoholes protonados, como se indica en el siguiente esquema:

H3C OH

metanol

t-butanol

+ H2SO4 H3C OH

H+ HSO4

OH + H2SO4O

H

H+ HSO4

Reacciones de protonación de los alcoholes

El t-butanol protonado se deshidrata para generar el carbocatión t-butilo, que es relativamente estable. El metanol protonado no experimenta deshidratación porque generaría el carbocatión metilo que es muy inestable. Por tanto, la mezcla de reacción contiene en su seno carbocationes t-butilo que son atacados por las moléculas de metanol dando lugar al correspondiente éter protonado. La desprotonación de esta especie forma el t-butil metil éter, como se indica a continuación:


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Problema 6.11. Cuando el sec-butil metil éter, ópticamente activo, se hace reac cionar con HBr anhidro se obtiene bromuro de metilo y alcohol sec-butílico ópticamente activo.

Proponga un mecanismo para la reacción anterior. Respuesta: La protonación del éter por reacción con HBr genera un intermedio que es atacado por el bromuro mediante el mecanismo SN2. El ataque es regioselectivo y se produce sobre el carbono menos sustituido, con la consiguiente formación del bromuro de metilo y la preservación del estereocentro:

Problema 6.12. La reacción del fenil metil éter con HBr lleva a la formación de fenol y de bromuro de metilo.

O CH3 + HBr O H Br CH3+

Por otra parte, cuando el fenil t-butil éter reacciona con HBr se obtiene fenol y bromuro de t-butilo.

Proponga un mecanismo para cada una de las dos reac ciones anteriores y explique por qué en ninguna de ellas se forma bromuro de fenilo (C6H5Br).


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Respuesta: El mecanismo de la ruptura ácida del fenil metil éter consta de dos etapas. En la primera de ellas se produce la protonación del éter y en la segunda el ataque nucleofílico SN2 del anión bromuro al grupo metilo. El anillo aromático no es atacado por el bromuro porque los ataques SN2 no se producen sobre carbonos con hibridación sp2.

El mecanismo de la ruptura ácida del t-butil fenil éter no es de tipo SN2 sino de tipo SN1 y consta de tres etapas. En la primera de ellas se produce la protonación del éter. En la segunda el éter protonado se rompe, sin asistencia del nucleófilo, generando el carbocatión t-butilo y fenol. En la tercera etapa el carbocatión t-butilo es atacado por el anión bromuro para dar lugar al bromuro de t-butilo. Este mecanismo no puede tener lugar sobre el fenil metil éter porque este compuesto no puede generar carbocationes estables.

Problema 6.13. Proponga un mecanismo para la siguie nte reacción:

Respuesta: El anión metóxido es un nucleófilo fuerte y ataca al epóxido mediante una reacción de tipo SN2. El ataque es regioselectivo y se produce sobre el carbono oxiránico menos sustituido. El producto de esta reacción experimenta un desplazamiento intramolecular del bromuro (SNi) para dar lugar al producto final de la reacción.


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Problema 6.14. La reacción del bromoalcohol A con N aOH proporciona un compuesto B (C8H14O). Cuando este compuesto se trata con HBr se obtie ne una mezcla formada por los bromoalcoholes A y C:

Deduzca la estructura del compuesto B y explique me canísticamente la formación de A y C a partir de B. Respuesta: El compuesto A experimenta un equilibrio conformacional que tiene lugar a través de una conformación de bote, tal y como se indica a continuación:

En medio básico una parte de moléculas de A se encuentran ionizadas en el grupo hidroxilo por reacción con el anión hidróxido. La ionización de la conformación de bote hace que esta estructura contenga un buen nucleófilo (el grupo alcóxido) y un buen grupo saliente (el anión bromuro). Además, se dan otras condiciones para que se produzca una reacción SN2 intramolecular (SNi): a) la conformación de bote acerca el oxígeno alcoxidico al átomo de carbono que contiene el grupo saliente; b) el oxígeno alcoxidico puede desplazar al anión bromuro porque éste se encuentra colocado en el lado opuesto al del oxígeno. Como consecuencia, el compuesto B debe ser el éter cíclico cuyo mecanismo de formación se indica en el siguiente esquema:

Cuando el éter cíclico B se trata con HBr se produce, en primer lugar, la protonación del átomo de oxígeno. El producto resultante es atacado nucleofílicamente por el anión bromuro. El ataque desde ambos lados explica la formación de los compuestos A y C.


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Problema 6.15. La reacción del trans-2-clorociclohexanol con NaOH acuoso proporciona una mezcla de trans-ciclohexano-1,2-diol en forma racémica (compuestos B y C).

Proponga una explicación mecanística para los anter iores hechos experimentales. Respuesta: Cuando el trans-2-clorociclohexanol se trata con hidróxido sódico se produce la ionización del grupo hidroxilo y el subsiguiente desplazamiento intramolecular del cloruro. Este proceso forma el óxido de ciclohexeno, que en el medio básico de la reacción es atacado nucleofílicamente por el anión hidróxido en un proceso de tipo SN2. La apertura del anillo oxiránico se produce desde ambos lados, lo que origina la mezcla enantiomérica formada por los dos trans-ciclohexano-1,2-dioles B y C.


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Problema 6.16. Cuando el bromoalcohol A se trata co n metóxido sódico en metanol se obtiene un epóxido B, ópticamente activo, de fórmul a molecular C 4H8O. Cuando el epóxido B se hace reaccionar con KOH acuoso se obti ene un compuesto C (C 4H10O2).

a) Deduzca mecanísticamente la estructura del epóxi do B. b) Deduzca mecanísticamente la estructura del compu esto C ¿Será el compuesto C ópticamente activo?

Respuesta: a) Estructura del epóxido B Para resolver adecuadamente este problema se dibuja en primer lugar el compuesto A en una proyección de caballete. A continuación, se dibuja un isómero conformacional de A que coloque al grupo hidroxilo y al bromo en posición anticoplanar.

La ionización del grupo hidroxilo provoca el desplazamiento intramolecular del bromo y la formación del epóxido B, tal y como se indica en el siguiente esquema:


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b) Estructura del compuesto C El compuesto C debe es el producto resultante de la apertura del anillo oxiránico por ataque SN2 del anión hidróxido. Después de la protonación se forma el compuesto C que es el (2R,3S)-butano-2,3-diol. Este compuesto es ópticamente inactivo. En el esquema se dibuja una conformación eclipsada que pone de manifiesto la existencia de un plano de simetría en el (2R,3S)-butano-2,3-diol.

El ataque del anión hidróxido al otro átomo de carbono oxiránico proporciona también el compuesto C.

Problema 6.17. Cuando A se trata con NaH en THF se convierte en un éter cíclico B (C11H21BrO).

Deduzca mecanísticamente la estructura del compuest o B.

Respuesta: El sustrato A se ionizará en el grupo hidroxilo por reacción con el hidruro sódico. El alcóxido resultante es un buen nucleófilo y provocará el desplazamiento SN2 intramolecular (SNi) de uno de los átomos de bromo. El nucleófilo atacará al átomo de carbono que presente menor impedimento estérico. En base a este razonamiento el mecanismo de la reacción y la estructura del compuesto B se indican a continuación:


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Problema 6.18. Cuando el (+)-2-octanol, de rotación específica +8.24º, se trata con hidruro sódico y después con yoduro de etilo, se ob tiene el 2-etoxioctano, de rotación específica +15.6º. Cuando el (+)-2-octanol se trata con HBr se obtiene el correspondiente bromuro de alquilo. Cuando este compuesto se hace reaccionar c on etóxido sódico, el producto obtenido también es 2-etoxioctano.

¿Cuál será la rotación óptica del 2-etoxioctano obt enido mediante este segundo procedimiento? Respuesta: No existe ninguna relación entre el signo de la rotación óptica y la configuración del estereocentro, de tal manera que compuestos dextrorrotatorios pueden tener configuración R o S y, del mismo modo, compuestos levorrotatorios pueden tener configuración R o S. El (+)-2-octanol es dextrorrotatorio, pero este dato no permite saber si su configuración es R o es S. No obstante, para resolver el problema se dibujará arbitrariamente una configuración para el (+)-2-octanol, por ejemplo R. En la primera secuencia de reacciones el (+)-2-octanol se ioniza con hidruro sódico y el alcóxido resultante actúa como nucleófilo en la reacción SN2 con el yoduro de etilo. En esta secuencia la configuración del (+)-2-octanol, que se ha elegido arbitrariamente como R, se mantiene en la secuencia sintética y el producto de la reacción, el 2-etoxioctano será de configuración también R, como se indica en el siguiente esquema:

En la segunda secuencia sintética se producen dos reacciones SN2 consecutivas, tal y como se indica a continuación:


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(+)-2-Octanol

(R)

OH

+ HBr

OH2

+ Br

1) Protonación del 2-octanol

Segunda secuencia de reacciones

2) Ataque SN2 del bromuro (inversión de la configurción)

OH2

+ BrSN2

(S)

Br

+ H2O

2-bromooctano

3) Desplazamiento del bromo por ataque SN2 del anión etóxido (inversión de la configurción)

(S)

Br

2-bromooctano

+ NaOEt SN2(R)

O

+ NaBr

2-etoxioctano

El resultado de esta segunda secuencia de reacciones es la formación del 2-etoxioctano con configuración igual a la del 2-etoxioctano que se obtiene en la primera secuencia sintética. Por tanto, el poder rotatorio del 2-etoxioctano obtenido en la segunda secuencia tiene que tener el mismo valor absoluto y el mismo signo que el obtenido en la primera secuencia, esto es αD= +15.6º. El mismo resultado se obtendría se en lugar de elegir arbitrariamente la configuración R para el (+)-2-octanol se hubiese elegido la configuración S.

Problema 6.20. Cuando el epóxido A se trata con t-butóxido de potasio en t-butanol no se obtiene el producto S N2, resultante de la apertura del anillo oxiránico, sino el alcohol B.

OH

CH3

CH3

H3C

t-BuOK

t-BuOH

OH

CH3

CH3

H2CA B Explique mecanísticamente la formación del compuest o B. Respuesta: Los aniones básicos como el anión hidróxido, metóxido o etóxido son relativamente poco voluminosos y pueden actuar como bases, capturando protones, o como nucleófilos, atacando a los átomos de carbono de las estructuras orgánicas. Por el contrario, el anión t-butóxido es muy voluminoso y, aunque puede actuar como base, su enorme tamaño bloquea su acción como nucleófilo. Así, el volumen estérico del anión t-butóxido impide su acercamiento a los átomos de carbono oxiránicos del epóxido A. En su lugar, el anión t-butóxido actúa como una base capturando un protón en una reacción de tipo E2, tal y como se indica en el esquema que se dibuja a continuación. El producto de la reacción E2 se protona, por reacción con el t-butanol, y forma el compuesto B.

OH

CH3

CH3

C

OK

CH3

CH3

H2CA

Mecanismo de formación de B

OH

CH3

CH3

H2CB

H

H H

OH3C

H3CH3C

K

HOH

H3C

H3CH3C+

1) Reacción tipo E2

2) Protonación

OK

CH3

CH3

H2C

HOH

H3C

H3CH3C+

HOK

H3C

H3CH3C+


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Problema 6.21. Explique mecanísticamente la siguien te reacción:

NC

OCl

NCOH

H+

1) NaNH2 (exceso)tolueno

2) H3O+

Respuesta: La base amiduro sódico ioniza al fenilacetonitrilo mediante captura de un protón del metileno. Esta reacción es posible porque se emplea una base fuerte y porque la base conjugada del fenilacetonitrilo deslocaliza la carga negativa sobre el grupo nitrilo. El anión resultante de la anterior reacción ácido-base ataca al anillo oxiránico y genera un alcóxido que desplaza intramolecularmente al cloro para formar un nuevo compuesto oxiránico. Este compuesto posee un hidrógeno ácido que es capturado por un segundo equivalente de NaNH2 y el anión resultante ataca intramolecularmente al anillo oxiránico para formar el producto final de la reacción en su forma de alcóxido, tal y como se describe en el siguiente esquema:

La acidificación de la mezcla de reacción proporciona el producto final:

Problema 6.22. Explique mecanísticamente la formaci ón de los compuestos B y C en la siguiente reacción:

Respuesta: El mecanismo se inicia con la protonación de uno de los grupos hidroxilo en el compuesto A. Luego se produce la eliminación de agua con la consiguiente formación de un carbocatión. Esta especie sigue dos vías de reacción. Por un lado experimenta una transposición 1,2-CH3,


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lo que lleva al compuesto B. Por otro lado, el carbocatión experimenta una transposición de enlace sigma C-C y forma el compuesto C, tal y como se indica a continuación:

Problema 6.23. La amitriptilina es un fármaco emple ado en el tratamiento de la depresión.

En una síntesis de amitriptilina se llevó a cabo la siguiente reacción:

HO

HCl, AcOH

A BCl

Proponga un mecanismo que explique la conversión de A en B.

Respuesta: El mecanismo de conversión de A en B se inicia con la protonación del grupo hidroxilo (paso 1 del esquema que se da más abajo). A continuación se produce una reacción de deshidratación, lo que genera un carbocatión de tipo bencílico (paso 2). Este intermedio es atacado nucleofílicamente por el anión cloruro en el anillo ciclopropánico formándose el producto B (paso 3). Esta reacción está favorecida porque en ella se libera la tensión angular y la tensión torsional asociada al anillo ciclopropánico,


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Problema 6.24. Un tipo de resinas epoxi se obtienen empleando el denominado bisfenol-A y la epiclorhidrina. Cuando el bisfenol-A se trat a con dos equivalentes de epiclorhidrina, en presencia de hidróxido sódico ac uoso, se obtiene el prepolímero B.

CH3

CH3

OHHO

Bisfenol-A

O

Cl+

Epiclorhidrina

2NaOH

CH3

CH3

OOO

O

Prepolímero B

H2O

Explique mecanísticamente la formación del prepolím ero B.

Respuesta: La reacción del bisfenol con NaOH provoca la ionización de los grupos hidroxilo fenólicos.

Los grupos fenóxido atacan nucleofílicamente, mediante un proceso de tipo SN2, al anillo oxiránico de la epiclorohidrina. Esta reacción genera un sistema de cloroalcóxido el cual, por desplazamiento intramolecular del anión cloruro, forma el prepolímero B, tal y como se indica en el siguiente esquema:


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Problema 6.25. Si dos equivalentes de bisfenol se h acen reaccionar con tres equivalentes de epiclorhidrina, en presencia de NaO H, se obtiene el dímero C, cuya estructura se indica a continuación:

Explique mecanìsticamente la formación de C. Respuesta: La reacción de 1 equivalente de bisfenol con 2 equivalentes de epiclorhidrina, en presencia de NaOH, forma el prepolímero C, como se ha explicado en el problema anterior. Como en la reacción hay un tercer equivalente de epiclorhidrina éste reacciona con bisfenol ionizado para formar el compuesto que se indica a continuación y que se ha nombrado como D:

El compuesto D contiene en su estructura una función fenóxido que se ataca nucleofílicamente al prepolímero B. Esta reacción provoca la apertura del anillo oxiránico y la formación, después de la protonación, del dímero C, como se indica en el siguiente esquema:


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Prepolímero B

Mecanismo de formación del dímero C

CH3

CH3

OOO

O

Compuesto D

CH3

CH3

OOO

Na

CH3

CH3

OOO

Dímero C

ONa

O

CH3

CH3

O O

H2O

CH3

CH3

OOO

OH

O

CH3

CH3

O O

Problema 6.26. La estructura de la resina epoxi se indica a continuación.

Cuál debe ser la relación bisfenol-A/epiclorhidrina para obtener este polímero? Respuesta: La relación bisfenol-A/epiclorhidrina debe ser n/n+1.

Problema 6.27. La reacción del ( R)-2-metiloxirano con agua en medio básico proporcio na el (R)-propano-1,2-diol. Sin embargo, la reacción del ( R)-2-metiloxirano con agua en medio ácido proporciona el ( S)-propano-1,2-diol.

Proponga una explicación para los anteriores hechos . Respuesta: La apertura de epóxidos en medio básico sigue un mecanismo de tipo SN2. El (R)-propano-1,2-diol se forma por ataque nucleofílico regioselectivo del anión hidróxido al átomo de carbono del anillo oxiránico que tiene menor impedimento estérico. La subsiguiente etapa de protonación forma el diol, tal y como se indica en el siguiente esquema:


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En medio ácido cambia la regioselectividad en el ataque del nucleófilo. La especie reactiva es el epóxido protonado que se puede representar, a efectos de entender la regioselectividad en el ataque del nucleófilo, mediante las tres estructuras resonantes que se dan a continuación:

La estructura I es la convencional para el epóxido protonado, mientras que en las estructuras II y III se aprecia cómo los carbonos oxiránicos comparten parte de la carga positiva. Sin embargo, la contribución al híbrido de la resonancia de las estructuras resonantes II y III no es igual. De hecho la estructura II es de tipo carbocatión primario y contribuye mucho menos al híbrido de resonancia que la estructura III, que es de tipo carbocatión secundario. El ataque nucleofílico al epóxido protonado se produce sobre el átomo de carbono con más carga positiva (estructura III) pero el ataque es de tipo SN2 y tiene lugar con inversión de la configuración del estereocentro atacado, tal y como se indica en el etapa 2 del esquema anterior. La etapa final de protonación conduce al (S)-propan-1,2-diol Problema 6.28. Deduzca mecanísticamente la estructura del compuest o A que se formará en la siguiente reacción:

Respuesta: El compuesto A será el producto resultante del proceso de apertura del anillo oxiránico por ataque nucleofílico del metanol. La reacción se lleva a cabo en medio ácido y la especie electrofílica reactiva es el epóxido protonado. La regioselectividad y la estereoselectividad del ataque nucleofílico seguirán las mismas pautas explicadas en el problema anterior, esto es: se atacará el carbono oxiránico más sustituido con inversión de la configuración. La estructura de A y su mecanismo de formación se indican en el siguiente esquema:


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Problema 6.29. La reacción de A ó B con HCl proporc iona el mismo compuesto C:

A

B

H3C SOH

CH3

H3C SOH

CH3

HClH3C S

CH3

Cl+ H2O

C

Proponga una explicación mecanística para las reacc iones anteriores.

Respuesta: El compuesto C se forma a partir de A mediante un mecanismo en 3 etapas. En la primera de ellas se produce la protonación del grupo hidroxilo. A continuación, el átomo de azufre desplaza intramolecularmente al agua y forma un catión episulfonio. Luego, el anión cloruro provoca la apertura del catión y forma el compuesto C, tal y como se indica en el siguiente esquema:

AH3C S

OHCH3

H3C SCH3

ClC

1) Protonación del hidroxilo

Mecanismo de formación de C a partir de A

+ HCl H3C SO

CH3

H

H

+ Cl

2) Desplazamiento nucleofílico intranolecular de H2O

H3C SO

CH3

H

H

H3C S

CH3

+ H2O

3) Apertura nucleofílica del anillo de tiiranio

H3C S

CH3 Cl

El compuesto C se forma a partir de B mediante un mecanismo similar al anterior. Así, en el primer paso mecanístico se produce la protonación del grupo hidroxilo. A continuación, el atomo de azufre desplaza intramolecularmente al agua y forma el mismo catión episulfonio que en la reacción anterior. La apertura del anillo forma el compuesto C, tal y como se indica en el siguiente esquema:


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H3C SCH3

ClC

1) Protonación del hidroxilo

Mecanismo de formación de C a partir de B

+ HCl

2) Desplazamiento nucleofílico intranolecular de H2O

H3C S + H2O

3) Apertura nucleofílica del anillo de tiiranio

Cl

BH3C S

OH

CH3

H3C SO

CH3

H

HCH3

H3C SCH3

¿Por qué el anión cloruro ataca al catión episulfonio en el átomo de carbono más sustituido? La explicación es la misma que se da en el problema 6.26 para el ataque del nucleófilo al átomo de carbono más sustituido en los anillos oxiránicos protonados.

Problema 6.30. El compuesto A reacciona con NaOH pa ra dar el epóxido B. El compuesto C reacciona con NaOH para formar el epóxido D, pero la formación del epóxido es mucho más lenta que en el caso anterior.

CH3

H

OH

Br+ NaOH

CH3

H

O + H2O + NaBrrápida

A B

CH3

H

OH

Br+ NaOH

CH3

H

O + H2O + NaBrlenta

C D Proponga una explicación para la diferencia de reac tividad. Respuesta: Los compuestos A y B son trans-decalinas sobre las cuales no tiene lugar el movimiento conformacional propio de los anillos ciclohexánicos. Si se dibuja el compuesto A desde la perspectiva del plano molecular se puede observar la colocación en trans-diaxial del grupo hidroxilo y del átomo de bromo. Esta colocación es ideal para que tenga lugar la formación del epóxido mediante desplazamiento intramolecular del bromo, tal y como se indica en el siguiente esquema:


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En el compuesto B los grupos hidroxilo y bromo están en posición trans-diecuatorial y en esta colocación no puede tener lugar el desplazamiento intramolecular. Para que esto ocurra, el anillo ciclohexánico deber retorcerse y adoptar una conformación de bote, en la cual el grupo hidroxilo ionizado ya puede desplazar dorsalmente al átomo de bromo. Esta conformación de bote, y su estado de transición asociado, tiene mucha más energía que la conformación sin tensión que lleva al epóxido B, y por esta razón la formación del epóxido C transcurre con mucha menor velocidad.

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