BIOSINTESIS LIPIDOS

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LIPIDOS

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Page 3: BIOSINTESIS LIPIDOS

OBJETIVOS:

Analizar y comprender el proceso de síntesis del colesterol.

Determinar las diferentes células en donde se realiza la biosíntesis de lípidos de

membrana y esteroides.

Conocer la función principal de las sales biliares

Identificar las hormonas esteroideas más importantes derivadas del colesterol

Page 4: BIOSINTESIS LIPIDOS

Las grasas Almacenar exceso de

energíaLibres de agua

Fosfoglicéridos Triacilgliceroles Esfingolípidos Colesterol

Precursor

Moléculas señal

H. esteroideas

Progesterona

Testosterona

Estrógenos

Cortisol

Lipoproteína de baja

densidad

Receptor LDL

Sup. celular

Transporte

Célula

Hipercolesterolemia

Page 5: BIOSINTESIS LIPIDOS

El fosfatidato es un intermediario común

en la síntesis de fosfolípidos y

triacilgliceroles

Fosfatidato

Mamíferos: R.

endoplásmico y m.e.

mitocondrial

Red. DHAP

Glicerolfosfato

aciltransferasa

Page 6: BIOSINTESIS LIPIDOS

Vía de Recuperación

Diacilglicerol + ATP fosfatidato + ADP Diacilglicerol quinasa

1. Glicólisis

2. Degradación de triacilglicerol

3. Síntesis de triacilglicerol

4. Síntesis de fosfolípidos

Page 7: BIOSINTESIS LIPIDOS

Síntesis de triacilgliceroles

Ac. fosfatídico fosfatasa

Diglicérido aciltransferasa

Complejo

triacilglicerol

sintetasa / R.E.

Hígado

músculos

adipocitos

Page 8: BIOSINTESIS LIPIDOS

Síntesis de fosfolípidos requiere un

intermediario activado.

R. endoplásmico

Ap. de Golgi

S. a partir de diacilglicerol activado

Diacilglicerol Alcohol

Citidina trifosfato Citidina difosfodiacilglicerol

Hidrólisis PPi

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Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato

Quinasas

Mensajeros intracelulares

Diacilglicerol

Inositol 1,4,5 trifosfato

Alcohol

Enlace fosfodiéster

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CDP- diacilglicerol fosfatidilglicerol

M. Int. mitocondrial

Org. Componentes

proteicos

Fosforilaciónoxidativa

Citocromo oxidasa

Alcohol

Page 11: BIOSINTESIS LIPIDOS

Síntesis a partir de un alcohol activado.

Alcohol activado

Fosfatidiletanolamina

metiltransferasa

3 metilaciones

Colinaintegridad estructural

funciones de señalización

Más abundante

en mamíferos

Page 12: BIOSINTESIS LIPIDOS

Fosfatidilserina: 10% de fosfolípidos en

mamíferos

Fosfatidilcolina Serina Fosfatidilserina Colina

Fosfatidiletanolamina Serina Fosfatidilserina etanolamina

Cara interna de la bicapa de la membrana plas.

Cara externa en apoptosis

Atrae fagocitos

Page 13: BIOSINTESIS LIPIDOS

Los esfingolípidos se sintetizan a partir de ceramidas

Membrana plasmática de

todas las células e.

Mayoritariamente

Células del sistema nervioso c.

Estructura central

Grupo amino acilado

Grupo hidroxilo sustituido

Esfingomielina

Fosforilcolina

Cerebósidos

Glucosa o galactosa

Page 14: BIOSINTESIS LIPIDOS

Serina palmitiltransferasa

Paso limitante

Cofactor: piridoxal fosfato

Page 15: BIOSINTESIS LIPIDOS

Los gangliósidos: esfingolípidos ricos en

carbohidratos que contienen azúcares ácidos

Cadena oligosacárida

unida al OH de la ceramida

• Por medio de un residuo de glucosa

Esta cadena tiene 1 azúcar

ácido

ácidos siálicos

Se sintetiza a partir de fosfoenolpiruvato y N-acetilmonosamina 6

Fosfato

N-acetilneuramínico

N-glicolilneuramínico

UDP-Glucosa, UDP-Galactosa, UDP-

Acetilgalactosamina,CMP N-

Acetilneuraminato

glicosiltransferasa

Page 16: BIOSINTESIS LIPIDOS

5 monosacáridos:

1 glucosa - Glc

2 galactosa - Gal

1 N- acetilgalactosamina

1 N- acetilneuraminato

Gangliósido Toxina del cólera Cólera

GangliósidoCélulas del sistema

inmuneLugares lesionados

Respuesta inflamatoria

Page 17: BIOSINTESIS LIPIDOS

Los esfingolípidos confieren diversidad a

la estructura y función de lípidos

Componentes de balsas lipídicas

Zonas organizadas membrana plasmática

Esfingosina, esfingosina 1

fosfato y ceramida

Segundos mensajeros

Señalización celular

Ceramidaderivada de esfingolípido

Iniciar muerte celular

Contribuir a diabetes tipo2

EJEMPLO

Reg. Crecimiento, diferenciación y muerte celular.

Page 18: BIOSINTESIS LIPIDOS

El síndrome de la dificultad respiratoria y

enfermedad de Tay-Sachs son consecuencia

de trastornos del metabolismo lipídico

Dificultad respiratoria

Fallo vía biosintética

Liquido extracelular de alveolos

Disminuye la tensión

superficial

Evita colapso

pulmonar

Fase final de espiración

Niños prematuros

son susceptibles

dipalmitilfosfatidilcolina

Tay- Sachs

Fallo degrada-

ciónlipídica

[ ] elevadas materia gris

Normal se degradan

en lisosomas

Eliminación de

azúcares terminales

Neuronas se hinchan

Niños retraso

psicomotor

gangliósidos

N-acetilgalactosamina

Se elimina lentamente o no

Ausencia de B-N-acetilhexosaminidosa

Page 19: BIOSINTESIS LIPIDOS

La ácido fosfatídico fosfatasa enzima

clave en el metabolismo lipídicoPAP

[ ] ELEVADAS[ ] BAJAS

Diacilglicerol – Triacilglicerol

Tampón de ác. Grasos regula diacilglicrol y esfingolípidos

Fosfatidato molécula señalización celular

Regula crecimiento R.E. y M. N, cofactor que estimula expresión

de genes en sint. fosfolípidos

Aumentan

CDP-diacilglicerol

Fosfatidilinositol

Cardiolipina

Inhiben

Esfingosina

dihidroefingosina

Page 20: BIOSINTESIS LIPIDOS

El colesterol se sintetiza a partir de acetil-

coenzima A en 3 etapas

Esteroide que modula la fluidez de las membranas

de células animales

Precursor de hormonas: progesterona, testosterona,

estradiol y cortisol

Sus 27C proceden del acetil- coenzima A

1

• Síntesis del isopentenilpirofosfato, precursorclave en la síntesis de colesterol.

2

• Condensación de 6 moléculas deisopentenilpirofosfato para originar escualeno

3

• Escualeno se cicla y producto tetracíclico seconvierte en colesterol.

Page 21: BIOSINTESIS LIPIDOS

La síntesis de mevalonato, que se activa a

isopentenilpirofosfato inicia la síntesis de

colesterol.

HMG-CoA puede sintetizarse en lasmitocondrias y formar cuerposcetónicos para proveer combustible aotros tejidos/ Principalmente al cerebro

Mevalonato – etapa limitante paraforma colesterol, catalizada por 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa

Page 22: BIOSINTESIS LIPIDOS

Unidad de isoprenoactivada precursor clave de síntesis de

biomoléculas

3 RX consecutivas que requieren ATP y una

descarboxilación

Page 23: BIOSINTESIS LIPIDOS

El escualeno C30 se sintetiza a patir de 6

moléculas de isopentenilpirofosfato C5

Isomerización

Page 24: BIOSINTESIS LIPIDOS

Dimetilalilpirofosfato 5C

Geanilpirofosfato 10C

Farnesilpirofosfato 15C

Escualeno 30C

Enzima: geraniltransferasa

Condensación cola concola de 2farnesilpirofosfato

Enzima del R.E:escualeno sintasa

Condensación

Page 25: BIOSINTESIS LIPIDOS

El escualeno se cicla para formar colesterol

Oxidoescualeno ciclasa

Protona al O delepóxido

Formando uncarbocatión

Page 26: BIOSINTESIS LIPIDOS

Eliminación de 3 gruposmetilo, reducción de 1doble enlace por el NADPHy migración del otro dobleenlace

Page 27: BIOSINTESIS LIPIDOS

La compleja regulación de la biosíntesis

de colesterol tiene lugar a varios niveles

MamíferosSíntesis de Colesterol

Hígado e Intestino

ν depende de [] celular

Retro-regulaciónMediada

por cambios en:

Cantidad y actividad

HMG-CoAreductasa

Cataliza formación de mevalonato,

etapa limitante de la biosíntesis de

colesterol

Page 28: BIOSINTESIS LIPIDOS

Control de la HMG-CoA reductasa

1. ν de síntesis de mRNA dela reductasa controlada por laSREBP

SREBP inactiva en lamembrana del ERdonde está asociada aSCAP (proteína integralde membrana)

Si [] de colesterol ↓, SCAPacompaña a SREBP haciacomplejo Golgi donde selibera de la membrana por 2escisiones proteólicasespecíficas.

Page 29: BIOSINTESIS LIPIDOS

¿Cuál es el mecanismo molecular que

retiene a SCAP-SREBP en el ER cuando el

colesterol está presente?

Colesterol

Page 30: BIOSINTESIS LIPIDOS

Control de la HMG-CoA reductasa

2. ν de traducciónde mRNAde la reductasa se inhibe pormetabolitos no esterolesderivados del mevalonato

3. Degradación dereductasa controladarigurosamente. Enzimabipartido

Dominio citoplasmáticolleva a cabo la catálisis

Dominio de membranadetecta señales queconducen a ladegradación

Page 31: BIOSINTESIS LIPIDOS

Control de la HMG-CoA reductasa

4. Fosforilación disminuyeactividad de la reductasa

Reductasa esdesconectadapor proteína quinasaactivada por AMP

[] ATP ↓, cesa la síntesis decolesterol

Los cuatro mecanismos de regulación están modulados por receptores sensibles a la presencia

de colesterol en la sangre

Page 32: BIOSINTESIS LIPIDOS

Las lipoproteínas transportan colesterol y

triacilgliceroles por todo el organismo

Transportados en

líquidos corporales en

forma de partículas

lipoprotéicas

Importancia del transporte:

1. Lipoproteínas son el medio por

el que los TAG llegan a los

tejidos pora uso o almacenaje.

2. Ácidos grasos se incorporan

como fosfolípidos para síntesis

de membranas.

ColesterolComponente

vital Membranas

Precursor

Moléculas señal

poderosas como

hormonas esteroideas

Partículas lipoprotéicas

Homeostasis del Colesterol

Centros de síntesis

Centros de utilización

Hígado (Excresión)

Page 33: BIOSINTESIS LIPIDOS

Las lipoproteínas transportan colesterol y

triacilgliceroles por todo el organismo

•Lípidos HidrofóbicosNúcleo central

•Lípidos + polares

•ProteínasEnvoltura

Lípoproteína

Componentes Protéicos

Contienen señales para células diana

(Apoproteínas secretadas por hígado e intestino)

Solubilizan lípidos hidrofóbicos

Las partículas lipoprotéicas se clasifican según su

densidad

Page 34: BIOSINTESIS LIPIDOS

Lipoproteínas

Transportan lípidos desde el

hígado a otros tejidos del

cuerpo

Triacilgliceroles

de quilomicronesLipasas Catalizan hidrólisis

Se localizan en el revestimiento

de los vasos sanguíneos del

músculo y de otros tejidos

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Lipoproteína de baja

densidad (LDL),

principal transportador

de colesterol en la

sangre

Page 36: BIOSINTESIS LIPIDOS

HDL capta colesterol liberado

(por células muertas y del

recambio de membrana) en

el plasma

HDL entrega colesterol al

hígado para ser excretado

Page 37: BIOSINTESIS LIPIDOS

Las concentraciones sanguíneas de ciertas

lipoproteínas pueden ser útiles para el diagnóstico

[] ↑’s de colesterol en suero causan enfermedad y muerto

Forman placas ateroscleróticas en arterias

de todo el cuerpo

Colesterol en forma de LDL

(colesterol malo)

HDL (Colesterol bueno) actúa

como lanzadera, transporta

colesterol por todo el cuerpo

Capta y esterifica colesterol

liberado por macrófagos y

tejidos periféricos

Transfiere ésteres de colesterol a:

Tejidos que sintetizan

hormonas esteroideas

Hígado, colesterol

se convierte en sales

biliares o se excreta

Page 38: BIOSINTESIS LIPIDOS

Las lipoproteínas de baja densidad desempeñan

un papel clave en el metabolismo de colesterol

Células diferentes a las hepáticas e

intestinales obtienen colesterol del

plasma LDL

Endocitosis mediada por receptor

proceso de captación de LDL

Page 39: BIOSINTESIS LIPIDOS

Complejo receptor – LDL se introduce en la célula por endocitosis, es decir, la

membrana plasmática contigua al complejo se invagina y luego se fusiona

formando una vesícula endocítica, llamada endosoma.

Page 40: BIOSINTESIS LIPIDOS

La carencia del receptor LDL origina

hipercolesterolemia y aterosclerosis

Por carencia de receptores para las LDL

Exceso de LDL en

sangre

Existe oxidación de LDL (oxLDL)

Macrófagos captan oxLDL y se vuelven

devoradores para transformarse en

células espumosas

Page 41: BIOSINTESIS LIPIDOS

Las mutaciones en el receptor LDL evitan la liberación

de LDL y causan la destrucción del receptor

Receptor humano de

LDL es una glicoproteína

(6 tipos de dominios)

1. Región aminoacídica

2. EGF

3. Estructura tipo propulsora

4. Dominio rico en residuos de

serina y treonina

5. 22 residuos hidrofóbicos

6. 50 residuos y emerge de la

cara citoplasmática de la

membrana.

Page 42: BIOSINTESIS LIPIDOS

La HDL parece proteger contra la

arteriosclerosis

HDLInhiben oxidación de LDL

Eliminan colesterol de las

células, especialmente de los

macrófagosRealizan transporte de colesterol

desde tejidos hasta Hígado para ser

desechado

(Transporte inverso de colesterol)

Facilitado por miembros de la

clase ABC de proteínas de

transporte

↓ actividad de la proteína de transporte causa enfermedad de Tangier

Deficiencia de HDL acumulación de

colesterol en macrófagos y ateriosclerosis

prematura

Page 43: BIOSINTESIS LIPIDOS

El control clínico de las concentraciones de

colesterol se puede entender a nivel bioquímico

Objetivo

Reducir la cantidad de colesterol en la sangre mediante el estímulo de l único alelo normal para que produzca mayor número de receptores de LDL

Estrategia:

Privar a la célula de fuentes

disponibles de colesterol

1. Inhibir reabsorción

intestinal de sales biliares

2. Bloquear la síntesis de

novo de colesterol

Reabsorción de bilis se impide

mediante administración oral

de polímeros cargados

positivamente, como la

colestiramina

Bloquear la síntesis de

colesterol por un tipo de

compuestos denominados

estatinas (Lovastatina)

Page 44: BIOSINTESIS LIPIDOS

Entre los derivados importantes del colesterol

se incluyen las sales biliares y las hormonas

esteroideas

Colesterol: precursor de

- Hormones esteroideas

- Sales biliares

- Vitamina D

-Síntesis: hígado

-Almacén: vesícula biliar

-Liberación: int. delgado

- Sales biliares

Efectivos Detergentes:

zonas polares y apolares

Solubilizan lípidos dieta

1) Exposición > área sup.Para acción de lipasas

2) Mejor absorción delípidos en el intestino

Page 45: BIOSINTESIS LIPIDOS

Hormonas esteroideasMoléculas señal regulan varias

funciones

2) Andrógenos: (testosterona)

Desarrollo caracteres sexualessecundarios masculinos

1)Progestágenos: (progesterona)

-Prepara revestimiento útero- óvulofecundado

-Mantenimiento del embarazo

4) Glucocorticoides: (cortisol)

-Promueve la gluconeogénesis y glucogénesis

->degradación lípidos y proteínas

-Inhibe respuesta inflamatoria

-Respuesta de animales al estrés

5) Mineralcorticoides: (aldosterona)

Túbulos distales: aumenta reabsorciónde Na+ y excreción de K+ e H+

Aumento de Vol y presión sanguínea

3) Estrógenos: (estradiol)

Desarrollo caracteres secundariosfemeninos

Ciclo ovárico

Page 46: BIOSINTESIS LIPIDOS

Lugares de síntesis

Progestágenos: cuerpo lúteo

Glucocorticoides ymineralcorticoides:

Corteza suprarrenal

Andrógenos: testículos

Estrógenos: ovarios

Otra función: unen y activan amoléculas receptoras implicadas enregulación de la expresión de genes

Page 47: BIOSINTESIS LIPIDOS

Los anillos de esteroides se identifican con

letras y los átomos de carbono con números-α – trans- estructura plana (hormonasesteroideas)

-β – cis - estructura curvada (salesbiliares)

Page 48: BIOSINTESIS LIPIDOS

Los esteroides se hidroxilan mediante las

citocromo P450 monooxigenasas que utilizan

NADPH y O2

Hidroxilación (oxidación) requierenNADPH y activación del oxígeno - porla uníon al átomo de hierro del grupohemo de P450, enzimas(monooxigenasas)

Reacción

RH+O2+NADPH+H+=>ROH+H2O+NADP+

Page 49: BIOSINTESIS LIPIDOS

El sistema citocromo P450 realiza función

de protección

Se encuentra en el RE del hígado e ID

Destoxificación de compuestos xenobióticos

Aumenta la solubilidad y

excreción del fenobarbital (barbitúrico)

Hidroxilaciónde

hidrocarburos aromáticos policíclicos

(agua contaminada)

Metabolismo de cafeína e ibuprofeno

Duración de efectos de los medicamentos-depende de

su inactivación

por el sist. P450

Desventaja:

Los cancerígenos más poderosos segeneran in vivo a partir de activaciónmetabólica de la P450

•Plantas: síntesis comp. Tóxicos

Page 50: BIOSINTESIS LIPIDOS

Formación de pregnenolona a partir del

colesterol por ruptura de su cadena lateral

Page 51: BIOSINTESIS LIPIDOS

La progesterona, corticosteroides se sintetizan a

partir de la pregnenolona

Imágenes

Page 52: BIOSINTESIS LIPIDOS

Los andrógenos y estrógenos se sintetizan

a partir de la pregnenolona

Page 53: BIOSINTESIS LIPIDOS

La vitamina D deriva del colesterol por la acción de

la luz que rompe uno de sus anillos

Page 54: BIOSINTESIS LIPIDOS

CONCLUSIONES

El colesterol es un esteroide componente de las membranas biológicas y es precursor de

moléculas de señalización como las hormonas.

El inetrmediario fosfatidato es importante porque puede procesarse para formar

triacilglicerol o fosfolípidos de la membrana.

La función principal de las sales biliares es actuar como detergentes efectivos que

solubilizan los lípidos de la dieta

Las principales hormonas esteroideas derivadas del colesterol son: progestágenos,,

andrógenos, estrógenos, glucocorticoides y mineralcorticoides

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Page 56: BIOSINTESIS LIPIDOS

Lípidos de la membrana del cerebro en los

principales trastornos de depresión y ansiedad

Page 57: BIOSINTESIS LIPIDOS

INTRODUCCIÓN

Más del 10% de cuadros depresivos

son trastornos y desórdenes de

ansiedad, estos son trastornos mentales

comunes ( y se suicidan)

La composición lipídica del cerebro

influye en la percepción subjetiva, el estado de ánimo y

comportamiento.

Estudio se centra en los lípidos de

membrana que juegan un papel en la

función de la membrana como una barrera y un medio de señalización para la transmisión clásica

como: glicerofosfolípidos, esfingolípidos y los

lípidos esteroles colesterol.

Una interacción directa entre la

estearoilesfingomielina con la

proteína transmembrana p24 dominio demuestra que los lípidos de

membrana pueden actuar como

cofactores para regular la función de

proteínas.

Page 58: BIOSINTESIS LIPIDOS

ÁCIDOS GRASOSEvidencia Preclinica

•La composición lipídica del cerebropuede ser alterado a largo plazo porcambios en la dieta

Consecuencias:

- Cambios en estado de ánimo

-Comportamiento emocional

Experimentos en ratas:

Dieta alta en grasas:

-Aumentaron el efectoansiolítico/antidepresivo

-Nivel de agresividad

-En hembras aumentaron la actividadlocomotora

-En combinación con carbohidratosprotege contra aumento de estrésinducido por nivele de corticosterona

Falta de n-3 PUFA en el cerebro inducedepresión

Mecanismos: dopaminérgicos,serotoninérgicos, noradrenérgicos

Aumento de n-3 PUFA en el cerebroreduce depresión

Page 59: BIOSINTESIS LIPIDOS

Glicerolípidos

DAG membrana de

señalización de lípidos

en el cerebro, generada

por hidrólisis mediada

por la fosfolipasa C

(PLC). La señalización de

DAG se termina por

diacyglycerol quinasas

(DGKs), que modulan las

señales intracelulares de

lípidos por terminación

de efectos de DAG y

mediante la producción

de PA [206].

DGKβ es un miembro

de la familia DGK

↑ δ de DGKβ se

encontraron en el

cerebro en zonas

ligadas a las

emociones (bulbo

olfatorio, Nac,

amígdala y el

hipocampo)

Eliminación de

actividad de

DGKβ en ratón KO

resultó en déficit

de atención y

deterioro de la

memoria. Sin

embargo, estos

ratones también

mostraron deficit

psicomotor.

Durante el

período activo del

día, los ratones KO

DGKβ mostraron

un aumento

significativo de la

actividad

locomotora en sus

jaulas y bajos

niveles de

ansiedad

Page 60: BIOSINTESIS LIPIDOS

Estrés crónico durante 4 semanas aumentó los niveles de Ceramida

en el hipocampo de ratas.

Los fármacos antidepresivos, muchos de los cuales parecen ser

inhibidores funcionales de ASM , se pueden normalizar los efectos del

estrés crónico impredecible en el tipo silvestre y animales tgASM pero no

en ratones KO ASM (deficientes de ASM).

Los ratones con un transgén para la esfingomielinasa ácida (tgASM)

mostró una mayor actividad de ASM y la producción Ceramidas en el

hipocampo, esto fue acompañado por una disminución en la

neurogénesis, la maduración neuronal y la supervivencia neuronal,

síntomas relacionados con la depresión.

Los KO ASM desarrollaron la enfermedad de Niemann-Pick, una

enfermedad de depósito lisosomal por el déficit de la producción de

ASM.

Tratamiento diario con fármacos antidepresivos fluoxetina,

maprotilina y la paroxetina.

Esfingolípidos

Page 61: BIOSINTESIS LIPIDOS

CONCLUSIONES

En conjunto, estos hallazgos sugieren que los esfingolípidos en el cerebro controlan

directamente el comportamiento de la depresión / ansiedad relacionada.

Diferentes clases de lípidos específicos ahora parecen estar involucrados directamente

en los trastornos de ansiedad y depresión. Este conocimiento puede ayudar para la

prevención y tratamiento de enfermedades. Cabe señalar que otros lípidos formadores

de membrana en el cerebro también pueden estar implicados en la depresión y la

ansiedad, así como en otros trastornos mentales.

Se requieren más estudios para determinar el tipo más potente, la dosis y la duración de

n-3 PUFA en tratamientos antidepresivos

No está claro si los efectos de PUFA están mediadas por el cambio de propiedades de

membrana o por los niveles alterados de PUFA