Bioquímica Médica Tomo 3 - Cardellá, Hernández

a bioquniica es una ciencia que se ha desarrollado con un ritmo muy acelerado en el presente siglo. Los logros alcanzados en los ltimos aos en el conocimiento de esta ciencia han influido decisivamente en el

progreso de numerosas ramas cientficas afines, en particular en las hiomdicas. Muchos hallazgos de la bioqumica han incidido directa o indirectamente en la teora y la prctica mdica; por ello resulta imprescindible el dominio de los aspectos fundamentales de esta disciplina por parte de mdicos, estomatlogos, licenciados en enfermera, y en general por todo el personal profesional relacionado con la asistencia, docencia e investigacin en el campo de las ciencias mdicas.

El texto fue elaborado teniendo en cuenta los intereses de las diferentes especialidades de las ciencias mdicas. De igual modo, ste puedeser de utilidad a estudiantes de cualquier otra carrera biolgica. En el Tomo IV se tratan, adems, algunos aspectos especializados de la bioqumica de inters clnico actual, lo que permite a estudiantes de aos superiores y graduadosde las diferentes ramas de las ciencias mdicas complementar y aplicar conocimientos adquiridos al cursar las ciencias bsicas.

Nuestros propsitos son contribuir a mejorar la comprensin de la disciplina Bioqumica y destacar su importancia en la formacin de profesionales de las especialidades mdicas. Corresponde principalmente a nuestros estudiantes eva- luar en qu medidaello se ha logrado.

LoB autores

CONTENIDO

CAPTUU) 36. Intmducci6n al metabosmo eeluiar 619 Metabolismo 619 Vertientes del metabolismo 620

Anabolismo 620 Catabolismo 621 Relaciones entre anabolismo y catabolismo 621

Vas metablicas 621 Ciclo metablico 622 Regulacin de una va metablica 623 Inversin de una va metablica 623 Aspectos generales de la regulacin del metabolismo 625

Actividad de las enzimas 625 Cantidad de lasenzimas 625

Paso de sustancia a iravs de las membranas 626 Aspectos generales de la integracin del m e t a b o 626 Resumen 627 Ejercicios 627

CAPfTULO 37. flujo catab6lim de sustancia y energa 629 Necesidades energticas del organismo 630 Fuentes de energa 630

Reacciones de hidrlisis 632 Energa de hidrlisis del ATP 633 Reacciones de oxidacin-reduccin 633 Cambios energticos en la reduccin del NAD' 634

Milucondria 634 Sistemas transportadores de la mitocondria 637

Transporte de hidrgeno 637 h p o r t e de ADP-ATP 638 Transporte de fosfato 638 Transporte de Caz+ 639

Biognesis de la mitocondria 640 Transporte de protenas a lamitocondria 641

Transporte del citocromo 642 Esquemaglobal deobtencindeenergi'aporlaclua 642

Hidrlisis de las macromolculas 642 Formacin de los metabolitos comunes 642 Va degradativa final comn: respiracin celular 643 Fosforilaciones al nivel de snstrato y las fosforilaciones oxidativas 644

Resumen 644 Ejercicios 645

CAPTUU) 38. Cielo de los dados tricarbo~eos 647 Historia 647 Visin general del ciclo de Krebs 648 Orgenes y 6 5 0 destinos del acetil-COA Origen del acetil-COA de los glcidos 650 Reacciones del ciclo de Krebs 650

Primera reaccin: enzima cido ctrico sintasa 651 Segunda reaccin: enzima aconitasa 651 Tercera reaccin: enzima isoctrico deshidrogenasa 652 Cuarta reaccin: enzima alfa-ceto-glutrico deshidrogenasa 652 Quinta reaccin: enzima succinil-COA sintasa 653 Sexta reaccin: enzima succnico desbidroge- nasa 654 Sptima reaccin: enzima fumarasa 654 Odava mdh: enzimamlirn deshidmgenasa 654 Estequiometra 655

XM

Regulacin 655 Regulacin de la cido pirvico deshidrogenasa 655 Regulacin de la ctrico sintasa 656 Regulacin de la isoctrico deshidrogenasa 656 Regulacin de la alfa-ceto-glutrico deshidrogenasa 656

Funciones del ciclo de Krehs 656 Anaplerosis 657 Comprobacin isotpica del flujo de carbono en el ciclo 658 Asimetra del funcionamiento de las enzimas 659 Resumen 660 Ejercicios 661

C~pfirno 39. Cadena transportadora de electrones 663 Reacciones de oxidacin y reduccin 663

Relacin del potencial estndar con la energa libre 666

Destino de los cofactores reducidos, producidos en el catabolismo 666 Componentes de la cadena transportadora de eleetmnes 667

Flavoprotenas 667 Citocromos 668 Ferro-sulfo-protenas 669 Cuproprotenas 669 Ubiquinona 669

Complejos de la cadena respiratoria 670 Complejo 1 671 Complejo 11 672 Complejo 111 673 Complejo lV 674

Secuencia del transporte electrnico a lo largo de los complejos 675 Bombeo de protones acoplado al transporte de electrones 679 Aspectos generales de la regulacin de la velocidad del transporte de electrones 680 Resumen 681 Ejercicios 682

CApfiuu, 40. Fosforilaein oxidativa 683 Teora quimioosmtica 683 Complejo V ATPsintasa 684

Funciones de la ATPsintasa 684 Estructura del complejo V: la ATPsintasa 684

Cociente PO 685 Localizacin de los sitios fosforilantes 687 Economa y eficiencia 688 Teora que explica la fosforilacin oxidativa 688 Evidencias que apoyan la teora quimioosmtica 689 Asimetra de la membrana interna mitocondrial 689 Mecanismo de la fosforilacin oxidativa 690 Relacin entre lafuena protn motriz y lasntesis reversible de ATP 691

Algunas caractersticas del centro activo 691 Mecanismo ntimo de la catlisis del complejo V 691

Interacciones de las subunidades durante el mecanismo de sntesis del ATP 692

Control de la respiracin celular 692 Regulacin de la ATPsintasa 693 Aspectos generales de la regulacin de la respiracin celular 693

Desacopladores e inhibidores de la fosforilacin 694 Desacopladores 694 Inhibidores 695


CAP~TULO 41. Introduccin al metabolismo intermediario 697

Funciones del metabolismo intermediario 697 Caractersticas del metabolismo intermediario 698 Pool metablico 699 Incorporacin de sustancias al metabolismo intermediario 700

Fuentes endgenas 700 Fuentes exgenas 700

Salida de sustancias del metabolkmo intermediario 701 Unidad funcional del metabolismo intermediario 702 Resumen 702 Ejercicios 703

CApfiUL0 42. Digestin y absorcin de los gi6cidos 709 Principales glcidos de la dieta humana 709 Digestin de los glcidos de la dieta 710 Absorcin intestinal de los monosacridos 713 Fosforilacin inicial de los monosacridos 715 Destinos metablicos de la glucosa 6 fosfato 717 Resumen 718 Ejercicios 718

CA~firn0 43. Metabosmn del glucgeno 721 Importancia biolgica del almacenamiento en forma de glucgeno 721 Eficiencia del almacenamiento energtico en forma de glucgeno 722 Glucogenognesis 722

Formacin del precursor activo uridn difosfato glucosa: etapa de preiniciacin 723 Inicio de la sntesis: etapa de iniciacin 724 Alargamiento de la cadena de glucgeno 725

Terminacin 726 Glncogenlisis 726 Diferencias metablicas entre el glucgeno heptico y el muscular 728 Regulacin del metabolismo del glucgeno 729

Regulacin de la glucgeno fosforilasa 729 Regulacin de la glucgeno sintasa 735 Regulacin hormonal 738

Enfermedades por almacenamiento de glucgeno 739 Resumen 741 Ejercicios 741

CAP~TULO 44. Metabolismo de la glucasa 743 Antecedentes histricos de la gluclisis 743 Glnclisis 744 Etapas de la gluclisis 745

Primera etapa: de glucosa a las 2 iriceas fdatadas 745 Segunda etapa: de 3 fosfogliceraldehdo a cido pirvico 747

Destinos metablicos del cido pirvico 752 Destinos del dinncletido de adenina y nicotinamida reducido formado en la reaccin oxidativa de la seguu- da etapa de la gluclisis 755 Productashalesformadosapartirdel c i d o p i n i 755 Consideraciones energticas de la gluclisis 755 Incorporacin de otras hexosas a la va glncoltica 756 Glnconeognesis 758

Primer rodeo metablico 759 Segundo rodeo metablico 760

Regulacin de la gluclisis y la glnconeognesis 762 Interaccin del metabolismo de la glucosa entre tejidos diferentes 762 Ciclo de las pentosas 764 Alteraciones del metabolismo de la glucosa 766 Resumen 768 Ejercicios 769

Concepto e importancia de la fotosntesis 771 Clorofila y otros pigmentos fotosintticos 772 Cloroplastos 774 Unidad fotosinttica. Centros de reaccin 775 Reacciones de la fotosntesis 779 Fijacin del CO, y sntesis de glcidas. Ciclo de Calnn 781 Regulacin deias reacciones oscuras 782 Resumen 784 Eiereicios 785

CAP~TULO 46. Sntesis de oligosac~ridos y gli- ~oeonjugados 787

Activacin de los monosacridos 787 Formacin de monosacridos derivados 789 Sntesis de disacridos 791

Sntesis de lactosa 791 Biosntesis de glicoconjugados y glicoprotenas 792

Biosntesis de glicoconjugados 792 Biosntesis de glicoprotenas 792 Biosntesis de oligosacridos con enlace O-glicosdico 793 Biosntesis de oligosacridos con enlace N- glicosdicos 793

Sntesis de proteoglicanos 796 Resumen 798 Ejercicios 798

CAPfirn0 47. Digestin y absorcin de los Ipidos 805 Digestin de los Ipidos 805

Triacilgliceroles 805 Funcin de los cidos biliares en la digestin y absorcin de los Ipidos 807 Fosftidos de glicerina 808 Colesterol y steres de colesterol 809

Absorcin de los Ipidos 809 cidos grasos y glicerol 809 Colesterol 810 Fosftidos de glicerina 810


cAPTUU> 48. lbmprte de ipidos y iipopmtenas 813 Mecanismos de transporte 814

Transporte por medio de la albmina plasmtica 814 Lipoprotenas plasmticas 815


CAP~TULO 49. Lipog6nesis 829 Funciones biolgicas de los triacilgliceroles 829

Precursores de la lipognesis 830 Biosntesis de los cidos grasos 830 Fuentes de acetil-COA citoplasmtico 831 Etapas del proceso 832 Balance general de la biosntesis de los cidos grasos 838 Fuentes de nicotinamn adeun dinucletido fosfatado reducido 838

Destino del cido palmtico libre despus de la biosntesis 839 Alargamiento de la cadena de cidos grasos 839 Sntesis de cidos grasos insatnrados 840 Biosntesis de los triacilgliceroles 843

Activacin de los precursores 843 Etapas de la sntesis 844

Regulacin de la lipognesis 845 Resumen 847 Ejercicios 848

CmTULo 50. Liplisis 849 Caractersticas generales del proceso 849 Degradacin de los triacilgliceroles almacenados 850 Destino del glicerol 851 Oxidacin de los cidos grasos 851

p oxidacin de los cidos grasos saturados de cadena par 852 p oxidacin de los cidos grasos de cadena im- par 858 p oxidacin de los cidos grasos insaturados 859 p oxidacin de los cidos grasos en los peroxiso- mas 861 Otros tipos de oxidacin de los cidos grasos 861

Regulacin de la liplisis 862 Trastornos de la oxidacin de los cidos grasos relacionados con la funcin transportadora de la carnitina 864 Resumen 865 Ejercicios 865

CAPTuL0 51. Metabolipmo de los cuerpos eetcnicos 867 Cetognesis 867 Cetlisis 869 Regulacin del metabolismo de los cuerpos cetnicos 870 Desbalance entre la cetognesis y la cetlisis 872

Cetosis del ayuno 872 Cetoacidosis diabtica 873


CAPfiULo 52. Metabolismo de los fd6tidos de geeri- na y de los esfingoipidos 877

Biosntesis de los glicerofosftidos 877 Biosntesis de fosfatidilcolina y fosfatidiletano- lamina 878 Biosntesis de fosfatidserina, fosfatidilglicerol e inositofosftidos 880

Regulacin de la sntesis de los glicerofosftidos 881 Ubicacin final de los glicerofosftidos en las membranas 882 Degradacin de los glicerofosftidos 884 Biosntesis de los esfingolpidos 884

Sntesis de glicoesfingolpidos 885

Funciones de los glicoesfingolpidos 886 Degradacin de los esfingolpidos 887 Resumen 888 Ejercicios 889

cAPTWL.0 53. Metabosmo de los esteroides 891 Biosntesis del colesterol 891

Etapas del proceso 892 Regulacin de la sntesis del colesterol 897

Regulacin heptica 897 Control de la sntesis de colesterol en los tejidos extrahepticos 898 Regulacin por la concentracin de colesterol intracelular 899 Receptores de lipoprotenas de alta densidad 899

Factores que influyen en el equilibrio hstico del colesterol 900 Destinos del colesterol 902

Sntesis de cidos biliares 902 Sntesis de hormonas esteroides 904 Sntesis de la hormona calcitriol 904

Colesterol y aterosclerosis 904 Componente celular 904 Factores moleculares 905 Lipoprotenas de baja densidad oxidadas 907 Lipoprotena (a) 907

Colesterol y enfermedad coronaria 908 Estilo de vida 908 Dieta hipocolesterolemizante 908


NITROGENAWS DE BAJO PESO MOLECLAR

CAPflm.0 54. Digestin de Las protenas 917 Ciclo del nitrgeno en la naturaleza 917 Protenas de ladieta comn 918 Enzimas proteolticas del tubo digestivo 919

Proteinasas 919 Peptidasas 919 Pepsina 919 Tripsina 920 Quimotripsina 921 Elastasa 921 Peptidasas digestivas 921

Digestibilidad de las protenas 922 Absorcin de aminocidos 922 Resumen 923 Ejercicios 924

C A P ~ L O 55. Metabolismo general de los amino6ci- dos 925

Pool de aminocidos 925 Absorcin intestinal de aminocidos 926 Catabolismo de protenas hsticas 926 Sntesis de aminocidos 927 Sntesis de protenas 927 Sntesis de otros compuestos nitrogenados 928 Catabolismo de los aminocidos 928

Reacciones metablicas generales de los aminocidos 928

Desaminacin 928 Transaminacin 930 Descarboxilacin 933 Otras reacciones 934

Sntesis de aminocidos 935 Catabolismo de aminocidos 936 Sntesis de compuestos nitrogenados no protenicos 937

Sntesis de fosfocreatina 938 Aspectos del metabolismo individual de los aminocidos 940 Errores congnitos del metabolismo de los aminocidos 940 Va catablica de la fenilalanina y la tirosina 942 Resumen 947 Ejercicios 948

CAP~TULO 56. Eliminaci6n del nitrgeno del organismo 951

Excrecin renal del amonaco 951 Sntesis y excrecin de urea 952 Secuencia de reacciones de la ureognesis 953 Alteraciones metablicas del ciclo de la urea 958 Excrecin de otros compuestos nitrogenados 959 Resumen 959 Ejercicios 960

CAPfirru, 57. Metabolismo de nude6tidos 961 Pool de nucletidos 961

Absorcin intestinal de nucletidos 962 Catabolismo de polinucletidos 963 Sntesis de nucletidos 963 Sntesis de polinucletidos 963 Formacin de compuestos que contienen nucletidos 964 Catabolismo de nucletidos 964

Biosntesis de nucletidos 964

Reacciones de recuperacin de bases 964 Sntesis de novo de nucletidos pirimidnicos 966 Sntesis de novo de nucletidos purnicos 969 Canalizacin metablica en la sntesis de nucletidos 975 Formacin de nuclesidos polifosfatados 976 Sntesis de desoxirrihonucletidos 976 Sntesis de nucletidos de timina 978

Catabolismo de nucletidos 978 Catabolismo de bases pirimidnicas 981 Catabolismo de bases purnicas 982 Aspectos de inters mdico en el metabolismo de los nucletidos 984 Enfermedades relacionadas con el nietaholismo de los nucletidos 984 Drogas con accin sobre el iiietabolisino de los nucletidos 984 Resumen 986 E,jercicios 987

cAPTUL.0 58. Metabolismo de las porrinas 989 Estmctura y funcin de las porfirinas 989 Sntesis de porfirinas y grupos bemo 991 Alteraciones metablicas de la sntesis de p o r 995

Porfina aguda intermitente 996 Porfiria eritropoytica congnita 996 Porria cutnea tarda 996 Coproporria hereditaria 997 Porria variegata 997 Protopofina 997

Catabol i smodep~~r inas 997 Resumen 999 Ejercicios 1000

SECCI~N X INTEGRACI~N Y REGULACI~N DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO

CAPTULO 59. Comunicacin entre las clulas del organismo 1007

Evolucin de la comunicacin intercelular 1008 Comunicacin intercelular 1008 Tipos de seales 1009

Clasificacin de las seales en externas e internas 1009

Clasificacin de las seales en hormonas, media- dores qumicos locales y neurotransmisores 1010

Tipos de comunicacin intercelular 1012 Comunicacin a corta distancia 1012

Unin en hendidura 1012 Sinapsis 1013

Comunicacin a distancia 1013 Receptores 1014 Procesos regulados por los receptores 1014 Receptores hormonales 1014

Receptores hormonales intracelulares 1014 Receptores de membrana plasmtica 1015 Receptores de membrana plasmtica que son canales inicos 1015 Receptores de membrana plasmtica que se aco- plan aprotenas G 1015

Acciones desencadenadas por las protenas Gs 1017 Respuesta celular al AMPc 1019 Seales que regulan a la adeuil ciclasa mediante la protena Gs 1020 Desactivacin de los mecanismos producidos por las protenas Gs 1020

Acciones desencadenadas por la protena Gi 1020 Efecto de toxinas bacterianas sobre las protenas Gs y Gi 1020

Acciones desencadenadas por las protenas G , * 1021 Acciones desencadenadas por las protenas G, 1021 Acciones desencadenadas por las protenas Gk y G 1021

Desactivacin de la va de la fosfolipasa C 1023 Transcripcin de genes activados por la protena quinasa C 1025 Interaccin entre los diferentes mecanismos 1025 xido ntrico y monxido de carbono como mensajeros intercelulares 1026 Receptores de membrana que son enzimas en su dominio intracelular 1026

Receptores que tienen actividad de guanil ciclasa 1027 Receptores que tienen actividad de tirosn quinasa 1027 Receptores que se unen a tirosn quinasas 1029 Receptores quese unen a tirosn fosfatasas 1029 Receptores que se unen a protenas quinasas que fosforilan en serina o treonina 1030

Factores de crecimiento 1030 Interferones 1031 Eicosanoides 1032

Sntesis de prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y lencotrienos 1032


C~~firno 60. Accin hormonal 1037 Concepto de hormona 1037 Clasificacin de las hormonas 1037 Ciclo hormonal 1041 Especificidad hormonal 1043 Sistema neuroendocrino 1043

Sntesis de hormonas 1044 Sntesis de catecolaminas 1044 Sntesis de hormonas tiroideas 1045 Sntesis de hormonas polipeptdicas 1046 Sntesis de hormonas esteroides 1048

Transportede homonas por la sangre 1050 Mecanismos que degradan e inactivan las hormonas 1050 Otros tipos de regulaciones de la respuesta hormonal 1051

Agonistas y antagonistas de la accin hormonal 1053 Modelos hormonales 1054

Modelo del glucagn 1054 Modelo del cortisol 1058 Modelo de la insulina 1058

Adipocito como rgano endocrino 1061 Endocrinopatas 1061 Resumen 1062 Ejercicios 1064

C~~Tuz.0 61. Regulacin del metaboiismo 1065 Concepto 1065 Diferentes tipos de mecanismos de regulacin metablica 1066

Disponibilidad de sustrato 1066 Compartimentacin celular 1067 Modificacin covalente 1069 Modificacin alostrica 1069 Induccin y represin enzimticas 1070 Especializacin celular 1070 Mecanismos mltiples 1072 0tro.r iiiw~ni~moc rrgiiladores 1072

Otro\ mensajeros de walri rrgulad~,ras 1072 Resumen 1073 Ejercicios 1074

CAPfTULo 62. Integracin del metabosmo 1073 Manifestaciones de la integracin metablica 1075

Confluencia por metabolito 1076 Confluencia en secuencia metablica 1077 Vinculacin entre anabolismo y catabolismo 1077

Integracin y regulacin metablicas en condiciones especficas 1078

Ejercicio fsico 1078 Ayuno prolongado 1081 Cetosis diabtica 1085


Introduccin a la seccin

r as secciones anteriores trataron acerca de las estructuras y propiedades de las I~ioniolcnlas, no slo en sus aspectos estructurales, sino tambin en relacin con su funcin. Algunos de estos compuestos, las inacromolculas, confor- man niolculas de mayor complejidad. Con respecto a stas se observ la relacin estrucliira-fiinciii, y cmo sus propiedades no son simpleniente la suma de sus componentes, sino que al formar una estructura de orden superior aparecen propiedades que les son propias.

En la seccin IV pudimos ver cmo las macroinolculas se reconocen y unen debido a sus caractensticas estreo-qumicas, y al formar estructuras suprainacromoleculares de nuevo aparecen otras propiedades y funciones. Estas supraestructuras se encuentran representadas en las membranas y en los diferentes organelos subcelulares.

En esa misma seccin se mencionaron las funciones principales, relacionadas con cada unode los organelos tratados, y en general se observ cmo estas funcionesdependan de su estructura. Se excluy de esa seccin el estudio detallado de la mitocondria, la cual, por su iinportancia en relacin con la respiracin celiilar, ser abordada aqu.

A esta seccin VI le corresponde tratar acerca de las caractersticas generales de la organizacin de los procesos bioquinicos, por ser en esta parte donde por primera vez aparece un proceso bioqumico. Veremos, en el capitulo 36, Introduccin al inetabolis- mo celular, que un proceso bioqnniico ocurre por la sucesin de mltiples cambios graduales que se van efectuando sobre determinados compuestos, y que mediante ellos

se puede llegar a la sntesis de un compuesto comple,jo o a su degradacin. Estas vas de sntesis o las degradativa no actuaii aisladas unas de otras, sino que forman parte de un todo, acoplndose e intercambiando energa y sustancia entre ellas de forma que la materia que se pierde es mnima. En los organisnios vivos rigen, en todo momento, los principios de mxima econoiiia y mxima eficiencia. Esto se logra al existir mecanismos que regulan coordinada e integradamente las diferentes vas metablicas. Los distintos tipos de regulacin son tratados con amplitud en otras secciones, ya \ ' wnos algunos en laseccin de Enzinias; algunos de estos mecanismos sern niencionados en esta seccin.

En el segundo captulo, el 37, Flujo catal~lico de sustancia y energa, se tratar, en general, de las reacciones catablicas involucradas en la obtencin de energa. En el siguiente, captulo 38, abordaremos la vid central de oxidacin final de los principales nutrientes, el ciclo de Krebs o ciclo de los cidos tricarboxilicos; y en los captulos 39 y 40, Cadena transportadora de electrones y Fosforilacin oxidativa, se describir cmo la energa liberada en la oxidacin de los compuestos es convertida en ese compuesto qumico rico en energa, capai de ser utilizado en mltiples procesos endergnicos que la requieren, el ATP.

Finalmente, el captulo 41 presentar los aspectos relacionados con el concepto de metabolismo intermediario, el cual puede considerarse todava en evolucin. En algunos casos, este ttrmino se suele utilizar como sinnimo de metabolismo, pero lo ms frecuente es que se refiera al metabolismo energtico, es decir a los procesos relacionados con la liheracin de energa metahlicamente til.

En este texto entenderemos como metabolismo intermediario aquellos procesos metablicos vinculados con la incorporacin, interconversin, degradacin y excrecin de conipuestos bioqumicos de ba,jo peso molecular. Se refiere, fundamentalmeu- te, al metabolisnio de los nionosacridos, aminocidos, cidos grasos y compuestos relacionados. No se incluyen en este concepto los procesos que tienen que ver con la sntesis de macromolculas, con la excepcin de la ~ntmir y degradacin de1 gliicgeno. proccsos que sson tratados como pnrtc del nictabolismo intcruiediario.

En uiia celola coexisten iniiltiples compuestos, unos forniiin parte de las iiieinbraiias y dc los distintos nrgaiielos, otros se encuentran libres, disneltos en los diferentes ciiipai~tiiiieiit celolarcs. La sntesis y degradacih de es to coiiipnestos. las variadas I~nicioiies en las qne intervienen, dependen en allo grado de las eiiziiiias I>rcsciilis cii cada cblnla.

Al efectuarse el recoiiociiiiieiito entre las cnziiiias y sus sustratos, s i lleva a cal>(, tina rcaccibii y se posibilita la formac'ibii de un prodiicto. pero este iiltiiiio diviene sustrato de otra enziiiia u otras, y de esta manera. sucesivaniente ve T aii coiiforiiiaiido 1, 1s . I . ntas de reacciones de un cleteriiiinado proceso.

Estas rutas de :ciiccioiies o estos procesos pueden conducir a la foriiiaciii dc uii coiiipuesto comple,jo (proceso biosinttico) o llevar a so degratenii61i de energaa partir de aqu&l. Ases como se presentan en una ctlula procesos contrarios, pero qne se interrelacionan y que cstn regulados de fi)riiia que un organismo pueda niaiztniemcon vida. .Acerca de estos pi-occsos, que integran el iiietal>oli.sino, trataremos en este captulo.

Metabosmo

La vida es el recanibio continuo de materia con el medio exterior y cesa ciiando termina este recanibio. El inetabolisino es este coiitinno intercambio de materia con el medio, y coniprende las reacciones que transforman las sustancias provenientes del entorno en otros compuestos y energa, que son ntilizables por la clula. al mis1110 tiempo qne se realiza la eliminacin al medio de sustniicias no aprovecliables y energa en foriiia de calor. Estas reacciones ciiziniaticas que intervienen en el iiictaholisriio se encuentran altaniente reguladas y organizadas, y presentan ciertas regiilaridades. por lo que mOre la base de ellas podemos establecer los principios y las leyes que lo rigen.

Si tomamos como ejeiiiplo un;i bacteria, la E.sclierichia col;. vemos que este orpiiisiiio puede vivir con un medio iiininio dc iiutrientcs -solucih acuosa que contiene slo glucosa y sales iniiierales. Cada uiia de estas cblolas proiariotas posee las distintas variedades de cidos iiiiclcicos existentes, numerosos ioiiioli.culas all presentes. Coiitaiido coii esta I>ax material, y las funciones y propieclades asociacles coii cada ~u i a de estas estructuras ! cmi la relacin entre ellas, la E. col; toma del medio

Catabolismo

Conipren

metaholitos interinediarios. El sustrato inicial o precnrsor, en la priniera riaccin se transforma en producto, pero a su vezste ser6 el sustratode la segunda reaccin,el cual devendr producto, y assucesivamente.

3. Cada vacumple con determinadas funcioncs; la obtencin de energa qnniicao la reposicin de determinada molcula.

4. Las sucesivas reacciones estn catalizadas por enzimas. 5. Laviaseencuentra regulada, y esta regulacin recae casi siempre en las reacciones

iniciales de la va. 6. Generalmente, al menos una de las reacciones que la forman es irreversible. 7. Las vas tienen una deternliiidda localizacin celular. 8. Adems del compuesto inicial y final, en ella participm otra serie de compuestos,

los cofactores. 9. Por sus caracteristicas, la va puede ser anal~lica o catablica.

En la figura 36.4 se encuentra representada una va metablica. Eii ella podemos distinguir el sustrato inicial (A) y el producto final (G) . Las sustancias R,C,D, y F son metaholitos intermediarios. A se Iia transformado en G paso a paso, gradualmente, al irse operando las diversas reacciones de esta via,catalizadas por las enhnas E,,Ei,E,, E, y E,. El cambio quese opera sobre cada sustrato para transformarlo eii producto es pequeo, pero si comparamos el sustrato inicial con el producto final de La va veremos que el cambio operado es de niayor envergadura. Estas pequea? transformaciones son tan comunes, que uno de los principios de la bioquiniica es el principio delos cambios graduales.

ATP ADP H H \ /* \ 1 G

A B - C D Y u %- F A 7

E, E; E, E<

Rg. 36.1. Rqiresentrtriii de una va iiietaliiilira. Intervieiien 5 enziinas (E , . Ii., E,, Ii, y l . La rcnrcibii irrriersihle cs la catalirada por In I:.. En I;i re.aerin 1 intewiciie iin rofactor reprcseiitado por H que Iranspwta al Sriipi, quiiiiico wpre~enf.i

Regulacin de una va metabiica

1)ijinios antes que en tina ruta rnetaldica, por lo menos uiia de las reacciones se eiiciieiitr;i catalizada por una enzima reguladora, lo cual cs el Factor fundamental que deterniina la velocidad de la ra, segn se encuentre actii,ada o iiiliil>ida la enzima. I\ este tipo de eiiziiiias tamhin se le Iia denominado eiiziiiias marcapaso. Como cada una de las enziiiias de la va, con eucepcibn de In primera, depende del producto de la anterior, es por ello qiie si slo existe uiia enzima rcgulaclora al principio de una va, sta seencuentra regulada. La reaccibn catalizada por ellas, es por lo general, irreversible, y un meca~iisiiio muy comn de reguliicibii es la inliil)icin por proclucto final, o inhibicin fiidb;rch. en la que el producto final de la va -en este ejemplo el conipnesto G-, y en dependencia de su conceiitraci611, producira tina mayor o menor inliibicin de esta enzinia niarcapaso. A coiiceiitracioiies nfimas de G, la enzima se desiiiliil)e, la vid se acelera y se fornia G. El producto G ser consiiiiiido en dependencia de las iiecesid;ides celulares. Cuando las conce~itraciiies de G aiinieriteii, ste actuara como inhihidor de la E,, y la va se inhibir porque a lasenzimas subsiguientes (E,,E,y E,) le taltan los niet~holitos iriteriiiediarios que derivan del producto cle la E?.

En las vas metal>licas tambin dehenios reconocer las reacciones en las qiie se fornia 0 se consume hTP; en este caso es la propia reaccin 2 la que est acoplada a la Iiidrlisisdel A'I'P. Por ende, esta va,cn la que secoiisunie glol)aliiiente AI'I', es tina ra auahlica. Ha! vas en las que se consume A'I'Pen determinadas reacciones, pero en otras se sintetiza. Para decidir si se trata de una va catal~blica o anahlicn, debemos analizar sus caractersticas y si son nis los z\TP que se consumen que los que se pnducen o viceversa. Taml~iii debemos reconocer las reacciona en las que intervienen cofactores.

En la figura 36.4 viinos que en la reaccin 4 un deterii~iiiatl grupo qiiiiiico se transfiere del compuesto D al cofactorH y se forma el producto 1;.

Inversin de una va metabiica Al nienos una de las eiiziiiias de una va metalilica deterniinada calaliza una

reaccin irreversible, por lo que se puede decir que las vas, en general, son irrereisililes v. por lo tanto. no se podra foriiiar el sustrato inicial a partir del prodlich) final con la participacin de las niisiiias enzimas de la va directa. -\Iira I>ien,esto nosig~iifica que el producto de una va no pueda ser reconvertido de nuevo en el sostiato iniciador de sta. Ello es posible, a veces. utilizando parte de la ia. es decir las enzimas re\wsiblcs v los pasos irreversibles pucdeii ser catalizados por otra u otras enzimas diferentes que se encuentren en la ctlula. 1.h el ojeoiplo de la figura 36.4, C podra de iiiiwo 1raiisforma1.ie en i \ , e ~ ~ dependencia de las condiciones celiil;ires; se podra trarisforniar gradiialmente en sta por medio de las eiiziiiias Es, E, y E, en orden inverso a la va dinxta. Otra enzima celular, por cjeinplo la E,, transhrmaiia el niet?l>olito intermediario C en U, la niisnia eiiziiii;i (le la va directa, la E,, transformara R en :\ (Fig. 36.6). Por ende, tina misma secuencia de reacciones puede ser compartida por prncesos anal)licos y catablicos. '~a~iil)iii 121 va inversa tiene su regulacibii. En estos casos, generalmente la enzinia o enzimas que catalizan los pasos irreversil>les en el sentido inverso de la va, son tambin las eiiziiiias regiiladoras.

As, anal)olisino y catal>olismo se regulan coordinadamente, y muchas veces es un niisino metaholito el que regula tanto la va directa como la iiiversa. pero si sil accibii en la va directa es la de inhibir la vid, en la va inversa su acciii ser activar la enzima marcapaso (Fig. 36.7).

La posil>ilidad de que una va nietal~lira piierla funcionar de este niodo -el1 ambas direcciones- iio debe cleuomiiiarse reversihilidad de la va. ya qiie no soii las mismas eiirinias las que actiari en aiiihasdireccioiies. Kecomenrlamossea denoiiiiiiada iiiversin de la va 1, Ibgicameiite, ser posible si todas las enzimas estn situadas en el iiiisnio compartiiiiento celular o. en so elelecto, los nietaholitos interriiedi;irios qiie se formen en el otro compartimento celular atraviesen alguna iiieiiil>raiia, lo ciial puede representar otra regolaciii aclicioiial (Fig. 36.8). Es un heclio comiiii del iiietabolis~iio qiie exista esta posihiliclad de iiiversiii de reacciones y procesos. y por ello se Iia postulado el principio de reciprci

Aspectos generales de la regulacin del metabolismo

Durante toda la vida existe un balance entre el anaholisino y el catabolismo; ninguno de estos procesos sobrepasa en cuanta exagerada al otro, y aunque en determinados momentos puede predominar uno sobre otru, rpidamente se retorna al halance entre anibos. Un hombre de 25 aos y 70 kg de peso puede mantenerse en este peso aproximadamente 40 aos si ingiere las canticlades de alimentos suficientes para satisfacer sus necesidades. Durante perodos de enfermedad podr adelgazar, durante perodos de reposo e ingestin de alimentos que sobrepasen sus necesidades podr aumentar de peso. A continuacin veremos lo qiie le podra ocurrir a un organismo si no existiera este Imlance entre anabolismo y catabolismo.

Veamos la figura 36.9. En esta figura ol)servainos, en a , una ci.lula en la que existe un I)alance entre el aiial)olisrno y el catabolisnio. En 1) predominan los procesos anahlicos, los organitos se encuentran rechazados Iiacia la periferia, y el citoplasnia es t i sohi.ec;irgado de ll~idos y otras sustancias. En la sntesis de stas se emplearon excesos de energa y de sustancias. En canibio, en c, existe un vaciamiento del citoplasma, las reservas energtticas estn casi agotadas por el exceso del catabolisino y hay una prohahle carencia de niateriales con que reponer las estructuras. Ambas situaciones, es ficil de imaginar, pueden llevar a la muerte celular. Precisamente la preservacin de la vida requiere mantener el equilibrio nietal~lico. De este modo, durante la evolucin, las especies. en las que fueron apareciendo 10s mecanismos que maiitenian este balance, fueron predominando sobre las otras. En estas clulas qiie iuaiitienen ese halance se cumplen 2 principios: el de la mxima economa y el de la mxinia eficiencia.

Un buen kmlance entre aiiabolis~uo y catabolisino se logra si en una clula existen cantidades adecuadas de todos los compuestos que se requieren, sin que ninguno se encuentre en demasa o se carezca de alguno de ellos y. por lo tanto, exista un nivel energtico acleciiado. Ello sc Iia logrado por medio de la evolucin, con la aparicin de rnecanisnios que niantienen tina estreclia regulacin de todos los procesos inetaMlicos celulares. Estos niecanisiiios son los siguientes:

1. Regulacin sobre la actividad de las enzimas. 2. Regulacin sobre la cantidad de las enziinas. 3. Regulacin sobre la entrada y salida de sustancias a travs de las iiieiiihranas.

Actividad de las enzimas

Todas las rutas inetablicas se encuentran reguladas. Una o varias reacciones en cada uno de estos prucesos estn catalizadas por eiiziinas que se Iiallan funcionando a determinada velocidad, en dependencia de niecanismos regulatori- os, entre los cuales podemos niencioiiar la esisteiicia (le inhibidores o activadores -ya sean estos aloest6ricos o no- una modificacidn covaleiite, y las concen traciones de los propios sustratos y productos (captulo 16).

Cantidad de las enzimas

Otra turma de regulacin de un proceso inetahlico es mediante la cantidad de una eii7iina presente en la clula en determinado momento. Como el r oluineii celular $e mantiene constaiite, un auiiieiito en la cantidad implica mayor concentracin. E ~ t e

hg. Jh.lO. I < r i ~ i i i i a a

" ( L ADP + Pi

ATP Fig. 36.12. Rcprerciil:tciiiii iIc un iiietalio-

lito dc cncriici,jada. El iiietalio- lita C es coiiiii a 1;s i ia rlc degra- daii6ii dcl roiiqiucsto A y a ru rcr es precursor de la Iiiosiiifesis del eoiiqiucsto l .

Resumen

Las clulas viven mientras existe la posibilidad de recambio de materia con el medio externo; el coqjunto de reacciones que se realiza durante ese tiempo es el metabolismo. Este tiene 2 vertientes: el anabolismo y el catabolismo. Estos 2 proee- sos son contrarios, pero se complementan y no pueden existir el uno sin el otro. El catabolismo posibilita la formacin de ATP y la oxidacin de compuestos de mayor complejidad estmctural en compuestos ms simples; el anabolismo parte de molculas sencillas y las transforma en sustancias ms elaboradas, pero requiere del potencial reductor de los cofactores reducidos que se forman como productos del catabolismo y de la energa contenida en el ATP. En el metabolismo la inmensa mayora de las reacciones estn catalizadas por enzimas, y adems, ocurren en secuencias en las que al menos uno de los pasos est regulado y es irreversible.

Estas vas metablicas, si son cerradas, son denominadas ciclos metablicos. Las vas metablicas se regulan al alterarse la actividad o cantidad de alguna enzima, y tambin al verse controlado el paso a travs de una membrana de algn metaboiito involucrado en la va en cuestin.

Las vas metablicas no ocurren independientemente unas de otras, sino que se interrelacionan, lo que integra al metabolismo en un proceso nico. La constancia de las transformaciones paso a paso, es lo que ha permitido que se hable del principio de Los cambios graduales; la posibilidad de inversin de vas y reacciones y la relacin de unas vas con otras, ha permitido plantear el principio de la reciproci- dad; y la regulacin, el de la mxima eficiencia y economa.

Ejercicios l. Haga una tabla en la que se coinpareo las caractersticas del anaholismo con las del

catabolismo. 2. Confeccione una tabla en la que se compare una vid con un ciclo metabblico. 3. Explique a qui. se le llama eiiziiiia marcapaso.

4. Iiscriha un e,jeniplo de cada uno de los tipos de regulaciii siguientes, iitilizando, como en el texto, letras del altabeto que representen diferentes sustratos v productos: a) RegiilaciNn sobre la cantidad de una enziina. h) RegulaciNn sohre Ia actividad de una enzima. c) Regulacibn a travtsde una nienihrana.

En los procesos catablicos, las biomolculas se oxidan a CO, y H,O, y parte de la energa que se libera queda retenida en formade energa qumica en las molculas de ,4TP. En estas transformaciones, los cofactores de oxidacin-reduccin tienen una funcin importante por cuanto los equivalentes de reduccin que ellos transportan son fundamentales para la conservacin de esa energa qumica. En la degradacin de protenas, glcidos y lpidos tambin rigen los principios de la mxima eficiencia y economa, y podemos ver que. aunque las etapas iniciales de la degradacin de cada uno deestos compuestos se llevan a cabo por rutas metahlicasdistintas, en las etapas ulteriores se forman metal~olitos comunes que confluyen en una ruta nica. De esta forma. las mismas enzimas son las que continan con la degradacin y oxidacin de todos ellos (Fig. 37.1 1.

Protenas Glcidos \ Triacilgliceroles I

Primera etapa

- - - - -

Segunda etapa

- - - - -

Terccri~ etapa t

CO? + H1O + ATP

Al proceso de oxidacin de protenas, glcidos y lpidos, Iiasta la formacin de Coi y H,O, lo denominaremos flujo catahlico de sustancia y energa; su funcin principal es la obtencin de energa utilizable por la clula.

Para estudiar a t e proceso lo dividimos en 3 partes. La piiniera es aqulla en la cual las macromolculai se hidrolizan, y quedan libres sus componentes o precursores; en la segunda, todos estos precursores, ya sea que provengan de lpidos, glcidos o protenas,

Fig. 37.1. Esqi~eina de la degradstin total de las siacremol6eulas a CO? y H.O. En 18 primera etapa sedegra- dan, por hidrlisis. hasta sus uni- dades estructurales. En la segunda etapa sigue la degradaeih, comienza In oxidacin y Fe llega s iiietabolituc comiiiics. l h la tereera ctalia, la va oxidati\ii cs comn.

Fig. 37.2. Aeu~il;~iiiienta energtico. La m- z i im glucequinasa ratal iza I;i I'osforilaciiin de la gliirosa. lista rcacriii es endrrgnica, y la eiiergia la aporta la Iiidrlisis del ATP.

quedan transformados en un reducido nlinero de nietabolitos comunes; la tercera corresponde a una nica va degradativa fiiial, a CO, y H,O. Aques dondesecapta,en forma de ATP, la niayor parte de la energa que se lfiiereii los procesos catablicos y donde el 0, cumple su funcin como aceptor final de electrones; por esto, al conjunto de estos pkcesos se le denoniina respiracin celular. Es en la initocondria donde ocurre esta iiltima partc del flujo catablico de sustancia y energia, y este organelo tiene caractersticas estructurales propias que permiten que estos procesos se lleven a cabo con el nixinio de eficiencia y econonia.

Necesidades energticas del organismo

Existen diversos procesos en el organismo que requieren energa. Ellos son la sntesis de I~iomolculas, el transporte activo de conipuestos a travs de las nieinbra- nas, la trasmisin del impulso nervioso, y la contraccin muscular, entre otros. Toina- dos en su conjunto, todos estos procesos endergnicns s w h los que determinaran las necesidades energticas del individuo, las cuales son diferentes en cada organismo vivo. Por ejemplo, en el humo sapiens. las necesidades de energa dependen de la edad, el sexo, el trabajo fsico, el clima y otros factores.

En los fenmenos qumicos abiticos, el aporte energtico en forma de calor posibilita qne muchas reacciones endergnicas se lleven a cabo. No ocurre del misnio modo en la mayoria de los organismos vivos, en los que la temperatura se mantiene entre rangos muy estrechos de variacin y en los que las eiizimas catalizan la mayoria de las transformaciones. Estas protenas se desnaturalizarian si la elevacin de temperatura sobrepasara un cierto valor. En el proceso evolutivo, el acoplamiento euergtico represeot la mejor solucin (captulo 14).

Los donantes energticos son las molculas ricas en energa cuya hidrlisis es exergnica; y entre todas las molculas de este tipo,el ATPes el transportador energtico universal, con lo cual se evidencia una vez ms, el origen nico de la vida. En ocasiones, durante la catlisis enzimtica de un proceso acoplado, la hidrlisis del ATP libera la energa que es utilizada en la reaccin catalizada por la enzima. La reaccin catalizada por la enzima sera endergnica, mientras que la hidrlisis del ATP sera la reaccin exergnica (Fig. 37.2).

In vitro, cada mol de ATPlibera, aproximadamente, unas 7 3 kcal; in i iw, y en dependencia de las condiciones del medio,se ha calculado que podran liberarse hasta 12 kcal. Un hombre adulto de peso promedio requerira recibir,en condiciones hasales, unas 2 000 kcal diarias, por lo tanto si las utilizara todas, estara consumiendo, aproximadaniente, la energa liberada por 260 moles de ATP.

Fuentes de energa

Las fuentes exgenas de energa son los alinientos. De los nulrientes que compo- nen la dieta, los glcidos, las grasas y las proteinas son los que al degradarse aportan la energia que se requiere. La determinacin de las kilocaloras que aporta cada uno de estos nuti-ientes se puede llevar a cabo estudiando su cornbustin en una bomba calo- rinitrica. Enellaestos conipuestos son oxidados totaln~ente a CO, y H,O, y al mismo tiempo se mide la energa que se libera. Asse ve que el valor calrko de las proteinas es de 5 3 kcal.g1, el de los glcidos de 4,l kcalg ' , y el de las grasas de Y,3. La inisnia cantidad de energia que lilm-an in vitrola liberan N, viiosi son tambiGn oxidados a CO, y H,O, piies la energia contenida en un compuesto slo depende de su estado ini&l y final, y no de la va que se siga en su transformacin. La oxidacin de estos compuestos en el organismo aporta el mismo valor energtico para glcidos y grasas, pero no paralas protenas,las cuales no sufren la oxidacin completa en el organisnio, y por ello slo aportan 4,l kca1.g' en vez de 53.

Podenios observar que la oxidacin de los glcidos aporta menos cantidad de // O // O energa que las grasas (Fig. 37.3). C-H I 7-OH

Si a un animal alimentado solamente con uno de estos compuestos se le cletermi- H-7-OH H-C-H na, en un respirinetro, la relaciii entre la cantidad de COZ que se produce y la caiiti- HO- C-H H-$-H

I dad de 0, que se consume, por unidad de tiempo, se observa que en las grasas esta H-C-OH H-C-H relacin es de 0,75 y eii los glcidos de 1. Esta relacin recibe el iiombre de cociente H- b-OH H-k-H respiratorio (Fig. 37.4). I I CH,OH CH3

CO, producido Cociente respiratorio = O, consumido

Cociente respiratorio de la glucosa = 616 = I Cociente respiratorio del cido caproico = 618 = 0,75

Eii la bomba caloriiiitrica, los compuestos se oxidan violentamente, sin prodiicir- se compuestos intermedios que se piiedan recuperar, y la eiiergia liberada por su com- bustin se disipa en forma de calor.

La oxidacin total ocurre de modo diferente en los orgaiiismos ~ivos. fundanientalmente porque eii stos la liberacin del contenido energtico se lleva a cabo por pasos graduales: adems, un porciento de ella se coiiserva, y el proceso tiene lugar a temperatura constante (Fig. 37.5).

Las reacciones de hidrlisis y de oxidacin-reduccin estn implicadas en las transferencias de energa entre sustratos y productos. La conservacin de esta energa se hace posible dehido a que estas reacciones estn catalizadas por enzinias. y ello posibilita el acoplamieiito energtico.

Glucosa (C,?H,,O,) cido caproico (C,,H,,OI)

Fig. 37.4. ilcdicin del cociente respiratorio c n un respirbmetro. El aire espirado pura a t r a ~ s de .\, donde es capturado el COZ, iiiieiitras que rn el tambor rotatorio C se est instrihiendo. coi1 I;i pliimill~ D. el o~xeno censiiinido. Este ltimo se eiicueiitra en la canipaiia B. De la dieta del hombre depende el cociente respiratorio, que se calcula sustituyendo en la friiiulii luego de medir estos voinienes de gases.

Fig. 37.5. Esquema conipiti-ande la coiii- bastin con la osidacin. al Re- presenta la reaccin violenla que

~ -

se produce en uiin I>oeiha calu- rimtrica en la que li> ciiergia se lihcra Ibriiscanieiite. bl Representa la oxidacin, por pasos, que ocii- rre en los erganismus y a tenipera- fura constnntc. La rncrga liberada en lai diferentes reaeciunca aio- pladiis rii sislenias c~irimtiros puede scr utilizada en la forina- riri dc conipueslos ricos eii energa ienio el ATP.

! I ,

; l Glucosa ATP Glucosa 37 ' C L ~-:~:'

6C0, + 6 H 2 0 ~~~ ATP 'h

,,-+ -+ 6H,0 60,

~~ ~~~

Reacciones de bid16lisiF

La cantidad de energa que se lihera rn las reacciones de hidrlisis depende dela diferencia entre el contenido energtico de los rvactantes y el de los productos, y a su vez, el contenido energtico de un compuesto depende de su estructura nioleciilar. Analicemos la energa que se lihera en la hidnilisis de los enlaces en los que est involucrado el fosfato. 1.a energa lihre que se ohtiene en la hidrlisisde los enlaces fosfato de cualquiera de los coinpuestos de la tahla 37.1. puede ser cedida para la sntesis de alguno de los compuestos situados por debajo de aqul siempre que exista la enzima que permita el aioplamient~~ correspondiente.

Tsbla37.1. Enerxa libre obtenida por ILI hidr(i1i.si.s de los enlaces ricos en energa ((Gen kcalnwl-'1

Compuesto Energa

cida fosfu-eniilpirniw -14.8 Cabaniil-fiafato -12.3 Creatina-fifatii - 10.3 Pirofusfatu - 10.0 ATP o Al>P -7.3

Energa de hidrlisis del ATP

Analiceuios brevemente los factores queintervienen en laenergaqueseliberaen la hidrlisis del ATP. Los enlaces cuya Iiidrlisis libera ms energa son los enlaces anhdrido fosfricos. La liberacin de energa ocurre cuando en los productos aumenta la carga elctrica; este factor,a su vez, produce mayor solvatacin. Tambin debemos tener en cuenta la estabilidad de los compuestos que entraron a formar parte de la reaccin, que en este caso es niayor en los productos debido a las posibilidades de resonancia del fosfato. Como factor importante, en el ATP,se encuentra la inestabili- dad debida a la cercania entre las cargas negativas de los fosfatos qne se repelen, y la cual disminuye en los productos de la hidrlisis, adems, el nmero de productos es mayor que el de reactantes.

Adrnosina -O- b- O- &- O- b-O 6 8 6

Adenosina -0- 4- O-

Recordemos que la reduccin de una molcula implica adicin de electrones, mientras que la oxidacin trae como consecuencia la prdida de ellos. En los organismos vivos, las reacciones de oxidacin-reduccin -o reacciones redox- producen frecuentemente traspasos de hidrgeno u oxgeno. Si una molculase oxida puede perder hidrgeno o ganar oxgeno y, por el contrario, al reducirse se puede ganar hidrgeno o perder oxgeno.

Otra caracterstica de estas reacciones es que en ellas, por lo general. participan 2 sustratos; uno de ellos se oxida a expensas del otro, que se reduce, lo que es otro tipo de acoplamiento. Las reacciones redox siempre se acompaan de cambios energticos. En el siguiente ejemplo, al pasar 2 Iiidrgenos -2 protones ms 2 electrones- del cido succnico al FAD, y transformarse ste en FADH,, ocurri la reaccin redox; el FAD se redujo, el succnico se oxid. Parte de la energa pasa como potencial de reduccin al compuesto FA'ADH, y parte se pierde como calor.

COOH 1

FA D FADH? CoOH 1

H - C - H , C -14 1 7 11

H-C-H H-C 1 I COOH COOH

cido succinico cido furnnco

El estudio de las cantidades de energa que se liberan en este tipo de reacciones se llevar a callo en un captulo posterior (captulo 39); hstenos conocer ahora que estos caml~ius de electrones alteran la estructura molecular y, por ende, su contenido energtico. Al igual que en las reacciones de hidrlisis, la energa que se libera va a depender de las diferencias de carga elctrica, solvatacin, estabilidad, posibilidades de resonancia e impedimentos estricos entre sustratos y productos.

En las reacciones redox tambin intervienen las enzimas y, frecuentemente, uno de los componentes de estas reaccioneses iin cofactor que funciona en el transporte de Iiidrgenos -protn mselectrn- entre esa reaccin y una posterior. En el ejemplo que aparece a continuacin se observa como el NAD'se reduce a NADH, mientras qiie el otro sustrato de la enzima queda oxidado. Este pudiera ser un esquema simplificadode cualquier reaccin redox de derivados protenicos, glucidicos o lipdicos. El destino de los NADH puede ser diferente,segn observanios en la misnia figura; o sil potencial de reduccin es utilizado en otras reacciones, fundaiiientalniente I>iosintticas, despus de ser transferidos los hidrgenos al NADP', o bien es utilizado en la formacin de ATY.

NAD' Cadena respiratoria ( forinaci6n de ATP )

o ,/"

Producto N H ? .. . 1 N A D P H

(Biosnteiis ) H+ I NADP' N A D +

K N A D H

Cambios energticos en la reduccin de1 NADi

Si comparamos en la figura anterior el NAD' con el NADH podremos percatarnos de las diferencias estructurales, las cuales nos explican las diferencias de energa entre ellos.

Varan los enlaces del anillo y el grado de hidrogenacin -quese nianifiesta en su enlace con el hidrgeno-, se producen cambios de resonancia en el anillo y en la solvatacin, ya que dc ion positivo que era se convierte en una molcula neutra, y al liberarse un protn hay camhios en el nniero de las partculas. Como cada enlace tiene una cantidad de energa asociada,esto determina una diferencia neta de energa entre las 2 fornias de este cofactor.

En 1894, I l t n ~ a n denominb bioblastos a cstos organelos. Ms adelante,en 1897, Benda us su nombre actual, por primera vez. En 1913, Otfo Warbirrgencuentra que

las enzimas respiratorias estn asociadas a estas partculas, pero no fue hasta 1934,en que Bensley y Hoerr llegaron a aislarla, que se pudo avanzar realmente en el conocimiento bioquinico de este organelo (Fig. 37.6).

Hornogeneizacin en medio isot6iiico (rotura de cklulas)

Precipitado Sobrenadante (ncleos y Ir-apnientos

Resuspeiisi~iii y cciitrit'ugaciii en gradiente de dciisidad

Por ltiino, en 1948 G. H. Hogehoom y colaboradores demuestran su papel en la respiracin celular.

La mitocondria es un organelo vesicular que no pertenece al sistema de las endomembranas. Consta de 2 membranas: la externa, que la recubre por comple- to; y la interna, que se repliega en su interior en forma de crestas. Entre anibas memhranas se encuentra el llamado espacio intermeinhranoso, y al material que queda dentro de la membrana interna se le denomina matriz (Fig. 37.7).

El tamao, forma, volumen, distribucin y orientacin celular de las mitocondrias vara continuamente, en dependencia del tejido y de su actividad funcional. Su tamao promedio es de 2 pm de largo por 0,s de anclio.

Por medio de iina ruptura suave con detergentes y centrifugaciones alternas, se han logrado separar las 2 nieniln-anas y el contenido de los diferentes espacios niitocondriales en diferentes fracciones (Fig. 37.8).

Una vez separadas, puede analizarse la coniposicin de cada una de esas fracciones y la presencia de enziinas que pertenecen a procesos especficos. En cuanto a su composicin protenica se Iia visto que la porcin mitocondrial nis rica en protenas es la membrana interna (tabla 37.2).

Fip. 37.6. Csqiirma de nislaniicnto raiia para iiieslrar la doble menihrana, la doble capa lipidica de cada una, el espacio interni~nibi.;mar y el grwor de estas porriunrs.

Fig. 37.8. Esquema dc separacin de las mcnihranas miterondrialea. Se ernplra la tcnica de la centrifu- gaii6ti diferencial. Una vcr separadas, puede analirarce s u ronte- nido.

Mitocondrias aisladas Tratamiento con deterpites

(ruptura de Iii iiiembraiiii externa) Centrifueacicii

1 Memhriinas (enziinas del espacio l externas interiiiembraiias) Tratamiento con detergentes

ruDtura de las rnemhranx internasi

Membranas internas (compoiientes de estas membranas)

Tabla 373. Coniposicin lipdica y proteira de las rriembraria.s rnitocondriales"

Membranaexterna Menibrma interna

Protena Lpidm Oh-m

La niembrana interna es muy rica en un fosfolpido, el difosfatidil glicerol o cardiolipina (captulo 13), que representa el 10% de todos los fosfolpidos que aqulla contiene. La cardiolipina, a tales concentraciones, hace inipernieable la membrana interna, impidiendo el paso decasi todos los iones y de la mayora de las molculas sin carga. No ocurre as en la menibrand externa, que es permeable al paso de iones y mol6culas menores de 10 000 dalton. En el cuadro 37.1 puede verse la localizacin de diferentes procesos metablicos.

Cuadm 37.1. Localizacin de algunas protenas mitocondriales

Localizacin Protenas mitocondriales

Monoaniino oxidas, protena^ de los canales, enzimas del metabolismo de lpidm, acil COA sintetasa

Adenatoquinasa, nucl&id

Estos procesos se detectan al hallarse localizadas las enzimas especficas de cada uno en la fraccin mitocondrial analizada. En el cuadro 37.1 se puede ver la localizacin de algunas de estas protenas mitocondriales, cada una de las cuales tiene una funcin especfica. Estas funciones se examinarn cuando se estudien los diferentes pruccsos metablicos. No obstante, algunas de estas protenas, los sistemas transportadores, requieren un estudio previo, ya que es necesario conocerlas antes de presentar, en los prximos captulos, el proceso bioenergtico celular.

Sistemas transportadores de la mitocondria Entre los transportadoresde intem generai seencuentran las laniaderai de hidrge-

nos,el transportador de ATP-ADPy el del fosfato (Pi). Hay otms tamhin iniportantes, como los del cido glutmico, el asprtico, los cidos tncarhoxilicos, el cido piruico, el cido P-enol p i ~ v i c o y el Ca".

Transporte de hidrgeno

Las molculas que transportan el potencial reductor, entre diferentes sistenias enzimticos, son los cofactores de oxidacin-redoccin. estudiados en el captulo 19. En alguna reaccin del cataholismo, el cofactor se reduce, y los hidrgenos que porta son cedidos en otra reaccin posterior. La mayora de los cofactores de oxidacin-reduccin que participan en el cataholismo son sustratos de los transportadores de electrones de la cadeiia respiratoria, la cual est localizada en la niembrana interna de la mitocondria. Debido a su peso niolecular, los cofactores no pueden atravesarla, pero existen mecanismos que permiten el paso de los hidrgenos que aqullos portan. y una vez atravesada la membrana iuterna,son incorporados de nuevo a cofactores redox que se encuentran dentro del organelo. Estos mecanismos son los siguientes:

l. Lanzadera del glicerol fosfato. Un transporte mitocondrial (le Iiidrgeno es la lanzadera del glicerol fosfato encontrado en los msculos de vuelo de los insectos. Los hidrgenos son transferidos del NADH a la diliidroxiacetoiia-fosfato, coiivir- tindose sta en glicerol-fosfato,el coa1 es incorporado a la niatriz por una protena transportadora especfica. Una vez en la matriz ocurre la reaccin inversa, pero los hidrgenos quedan incorporados al FADH.. El sistema enzimtico que intervie- ne en la reaccin citoplasmtica y mitocondrial, toma el mismo nonihre, la glicero-fosfato deshidrogenasa, pero son diferentes protenas. La ventaja hiolgica de que el sistema intramitocondrial tenga corno aceptor de hidrgenos al FAD en vez de al NAD', hace posible que aun con altos gradientes de NADH en la niatriz mitocondrial, los hidrgenos puedan ser internalirados. Este sistema de lanzadera es unidireccional (Fig. 37.9).

CH,OH 1

H-C-OH - .. + H-7-OH 1

CH20P CH,OP Glicerol- @ Glicerol - @

Lado citoplasmtico Lado mitocondrial

Fiz. 37.9. L a n ~ a d c r a de hidrgenos del glicerol-forfatii. La glicen>l-fosfate d~shidrogenasa ritoplasrnitirn tic- ne contu cofacto'r al NhU*, niien- tras que el de la niitocondria utili- ra FAD. 1.8 entrada de hidrgcnos sc favorece al aumentar la relacin [VAI>H/NAI>* en el citoplastria.

638 R~crq~itrnica Mdica

2. Lanzadera del cido miico-asprtico. Otro transportador de Iiidrbgenos, en mami- feros, es el sistema de la lanzadera de los cidos mlico-aspirtico, que corista de 2 transportadores de membrana y 4 enzinias (Fig. 37.10). Este sisteiiia, a diferencia del anterior, es bidireccional. A mayor concentracin de cofactores reducidos en el citosol, se desplazan al interior de la mitocondria ms Iiidrbgenos, por intermedio de los compuestos que intervienen en esta lanzadera de hidrgenos, y viceversasi la concentracin de cofactores reducidos es mayor dentro de la ntocondria. Como se observa en la figura, en el lado citoplasmtico de la membrana, los Iiidrbgenos pasan del NADH al cido oxalactico, formndose el cido mlico. Este es transportado a travs de la membrana; una vez dentro de la mitocondria sucede lo contrario, y los hidrgenos quedan de nuevo en el NADII. El cido oxalactico no puede atravesar la membrana, ya que no existe transportador para este compuesto, sin eml~argo, el cido asprtico s lo tiene, por lo que el cido oxalactico se transforma en cido asprtico, y vicecersa si es necesario, por niedio de una timwninasa.

cido U-ceto cido cido cido a-cetc L glutrico aspi~ico -as@]-tico elutrico v-

cido glutmico

cido oxala~t3ico NADH + H'\S

S- cido glutmico cido oxalactico

NADH + H'

Lado citoplasmtico Lado miiocondrial

Tkmporie de ADP-ATP

La niayora de los procesos endergnicos que utiliza al ATPse encuentran situados fuera de lamitocondria, y yase habasealado que la mayor partedel ATPse sintetiza en este organelo. El ATPy el ADPson 2 de loscompuestos que no atraviesan la membrana interna. Existe un transportador especfico para ellos: el iiitercambiador ATP-ADP. Esta proteina es un diinerode subunidades idnticas de 29 D, y comprende el 6% de toda la proteina de la nieinbrana interna initocondrial. El intercambio es electrognico, pues entra A D P y saca A W . lbte traupwest regido porelgradiente de ATPy el de protones (H'). El iiitercamhiador A'1.P-ADPes inhibido por el atractilsido y el cido boiigcrquico.

Para quelasintesis intrmitocondrial de KWse lleve a caho se requiere la presencia de ADP,pero tanihin de Pi. No se conoce niucho acerca de este transportador. Segn algunos investigadores, el Pi se intercambia cuando el transportador de los cidos dicarbosiicos transporta uno de estos cidos: cido mlico, cido succnico cido fimiiico. Otros invtstigadores sefialan queel Pi es intercambiado por OH-. Pero la teora que gana nis adeptos S la que dice que es transportadocon un simpnrte. As vcnios como el gradientede protones creado por el transporte deelectrones (captulo39) es el respon- sable de la entrada tanto del ADP comodel Pi utilizados en la fosforilacibn midatisa. El1 la figura 37.1 1 pueden verse esquemas de ntos ltimos transportadora que deicribimos.

Membrana externa

Mernhrana externa

ADP-' ATP~' H' cido H. pirvico

pi - ?

Fig. 37.11. Sistmias de transporte mitorondrial. a) El iiitcrcaiiiliio i\TP-r\Dl'. bl III transporte del 6rirlo pirviw. cl El transporte de Pi.

Como veremos en el captulo 38, el Ca" es un regulador importante del ciclo de Krebs y tambin lo es de la contraccin muscular (capitnlo66). Al igual que el retculo endoplismico, la mitocondria mantiene las concentraciones de este ion en el citoplasma; ambos sirven de tampn de Ca'+c,.

En la mitocondria, este ion tiene 2 transportadores, uno para su entrada y otro para su salida de este organelo. El de salida es un antiporte con Nab. Funciona siempre e independientemente de las coiicentracioiies de Ca"ci,. Se ha observado la existencia de este transportador fuiidaiiientalmcnte en el msculo, corazn y cerebro.

El transportador de entrada est replado por su Km para el Ca" y por el potencial electroqumico de lamembrana (delta psi). Como la Km del transportador para el Caz+ es mayor que las concentraciones de este ion en el citoplasma, su entrada depende del aumento de las concentraciones en el citoplasma. En lafigura37.12 podenios ohsewarlar cambios netos deentrada y salida dedicho ion en dependencia desus concentraciones.

1 1 1

Entrada de caz' 1 Ilg. 37.12. Grifica del pasa dc Cd' por sus 1 4 2 transportadores mitucondi-iales. 1 1 La acti\idad del transportatkir de 1 1 ! A 1 1 salida es iiiilepriidieiite de las ron- 1 reiitrarieiies de C.'' ritoplasni- I + Salida de caz+ tiras. Sr indica, en las iirdcnatliis, 1 la actiddad de este traiispertadw. 1 1 El de entrada s i depende iIc las 1 ronccntrxiunc) eitoplasoiiiticac de 1 este ion. Si se r e t a la actividad de 1 aiiil>os transportadores para tina 1 1 [CiPld, determinada re puede oh- 1 tener la salida neta para crte ion

1.10 [ ~ a ? ] ~ ~ ~ ( M ) ldrlta I I o su entratla (delta ,l neta.

Biognesis de la mitocondria

La mitocondria se forma con el aporte de 2 sistenias de informacin que son: el genoma mitocondrial, que slo aporta la informacin de un reducido nmero de protenas, y el del ncleo celular, que contiene a1 resto. Existen complejos enzimticos mitocondriales en los que algunas de sus subunidades provienen de protenas sinteti- zadas en el citoplasma, y otras son de origen mitocondrial.

El ADN mitocondrial es de doble banda y circular. Existeun solo tipo de ADN por especie, pero pueden haber varias copias de l en una mitocondria, dispersas por la matriz y asociadas con la membrana interna. El ADN mitocondrial no est asociado con historias. En los mamferos, su peso uiolecular esde aproximadamente 11 000 000 de dalton.

La secuencia del genoma mitocondrial del ser huniano seconoce en su totalidad; posee 16 569 pares de hases, y se ha estudiado la informacin contenida en l: 2 genes aportan la informacin para 2 tipos de ARN ribosomales, 22 genes codifican los 22 ARN, mitocondriales y 13 genes codifican protenas. A diferencia del genoma mitocondrial de levadura, el del ser humano no posee secciones no codificantes. En el ser huniano, la niayora de los segmentos codificantes de protenasse localizan en una de las bandas del ADN: los genes para los ARNt, en amhas bandas por igual. Las 2 bandas se transcriben completas a partir de promotores nicos en cada hebra, y se forma un ARN nico de cada hebra,luego 3 enzimas los procesan. En la figura 37.13 pueden verse cules son los genes que codifican rara protenas.

cit h ARN, 15s ARN, 2IS 1 1 I

CoQ reducissa . >h. 11. >h. ii sh. u sh. u 3 sb. u 6 7 b . F 1 sb. u 2 ' . . . . . . . . . . . . sb. ii 8 '. . . . . . . . . . . . . . .

'. ~it&oino oxidas . .

ARN Ci~cronii> oxidas ~ T P asa

Fiz. 27.13. Gene5 de las proiciiar rodilcadus por cl gcnoma niitucondrinl huniano. lnlcrraladns cnlre las srruencias que coditirnn para las protenas y para los RNA+ se eniiicntran las srriienrias que codifican les RNA,. lados los genes, menos una subunidad de la CoQ reilurlmi 1 X KM,, ar transcribrn a favor dr las nianecillas del reloj.

Con los 22 ARN, de la mitocondria, a diferencia de lo que ocurre en el citoplasma, que posee 31 ARN,, e lleva a cabo la traduccin, pues muchos de los ARN, reconocen en la tercera posicin a los 1 nucletidos. Adems, el cdigo gentico mitocondrial difiere, en algunos tripletes, del celular (cuadro 37.2). La codificacin de las enzimas requeridas para la replicacin, transcripcin y traduccin la aporta el ADN nuclear. Las caractersticas de la traduccin recuerdan ms a las de los procariotes que a las de

640 Rinqirmira Mdica

los eucariotes. Dado que en los mamferos el espermatozoide no aporta componentes citoplasmticos, los genes mitocondriales se heredan de la madre.

Cuadro 37.2. Coniparaciri del significado de triplefes del cdigo gentico univer~al y niitocondria

Triplete Lectura en el Lectura en el cdigo universal cdigo mitocondrial

UGA linal AUA ile AGA y AGG orC

hi met de iniciacin final

La mayor parte de los Ipidos son importados. Se sintetizan en el retculo 1 . endoplsmico de la clula, y las protenas de transferencia de fosfolpidos los transpor- .

tan a la membrana externa mitocondrial. Las protenas de transferencia de los , * - . . . . fosfolpidos son hidrosolubles. Cada protena reconoce slo un tipo de fosfolpido. Se . . ! : .. . cree que de allse transfieran a la membrana interna por los puntos de adhesin exis-

',, . . tentes entre las 2 membranas. Estas adherencias entre la memhrana extenia y la interna \ ,. . , . ' . son visihles al microscopio electrnico, y se cree que en estos sitios se lleva a cabo el < .. , 1 L.

, -

transporte tanto de protenas, como de Ipidos con destino a la membrana interna y a la matriz. El fosfatidil diglicerol, cardiolipina, sse sintetiza en la mitocondria.

La mitocondria se divide, por lo regular, una vezen cada ciclo celular. La membrana 1 Surco externa comienza a inuaginase de forma circular, el surco se hace cada vez ms pmnun- ciado hasta producise la separacin en 2 partes aproximadamente iguales (Fig. 37.14). iiig. 37.11. I>ivisien de la rnitocundria. Se Esta divisin presupone una previa duplicacin del ADN mitocondrial, quese ha visto elisirra el surco circular producto ocurre a lo largo del ciclo celular, y no en la fase S del ciclo celular (captulo 24). de la invaginari6n de la iiienibra-

na externa.

IIiinsporte de protenas a la mitocondria

Las protenas cuyo destino es mitocondrial (Pr-Mit), tienen en su extremo amino terminal secuencias, de 15 a 70 residuos, ricas en aminocidos I>sicos e hidroxilados. Estas secuencias nointeractan con el receptor de seal de protenas que se encuentra en el retculo endoplasmtico rugoso, sin emhargo, s interactan con protenas chaperonas, en este caso la Hsp 70 Heatshockproteinde70 D. Al unirse la Pr-Mit a la Hsp 70, sta mantiene desenrrollada a aqulla y ai es reconocida por un receptor de la membrana mitocondrial.

En la mitocondria, la protena unida a la chaperona es reconocida por un receptor que est acoplado a un canal situado en puntos deunin entrela membrana interna y externa mitocondriales. La .secuencia N terminal de la Pr-Mit entra por el canal y varias protenas la entran y la alan a la matriz con gasto de energa. Una vez dentro de la matriz, la Pr-Mit se vuelve a unir a una Hsp 70 y a continuacin es traspasada a otra chaperona, la Hsp 60. Todos estos pasos se realizan con gasto energtico, pero adems la protena se ha mantenido desenrollada.

La Hsp 60 es una protena compuesta por 14 subunidades organizadas en 2 anillos que dejan una cavidad central en la que pueden penetrar protenas hasta de 90 D. Dentro deesta chaperona, la Pr-Mit adquiere, por ltimo, su conformacin final y sale con gasto energtico (Fig. 37.15).

Si el destino de la Pr-Mit no es la matriz, sino la membrana interna o el espacio intermembrauas, estas protenas siguen este mismo proceso anterior, dirigidas por secuencias amino terminales; a veces poseen 2 seales, una a continuacin de la otra en el mismo extremo. Una peptidasa mitocondrial hidroliza estos segmentos. Luego de entrara la matriz,se integrara a la membrana interna o la traspasara paracaer del lado del espacio intermembranas.

Fig. 37.15. Transporte d e protenas Hsp 10 mitiicondrialw del citoplasma a In 14 ADP Hsp 70 niitocondria. al La protenase sin- tctiza y sc une a la l lsp 70 sil) Hsp 60 adquirir sin conformacin tridi- ( 14 ADP) mensionsl. h ) La protena mito- + 1 4 P i ATP ,-... . cmdrial es reconocida por el re- ' ,,:. Hsp 10 ATP ecptor nlitocundrial, ) sc interna

. . I por cl caiial. e) La protena cs aln- da al interior, con gasto de cncr-

ATP ATP m ATP

ga, mediando varias prt,teiias d e la matriz. d) Se U ~ C a una

.. .. ,

Hsp 70 niitoiondrinl. e ) Se in- ATP- lruducr en cl espacio de la Hsp 61) y aqu adquicrc finulinente sir ron- AT{ 1 . \ATP formacin. fl Al salir de In HSP 60 ATP se dirige a su Iocsliraeibii defi- nitiva. Hsp 60

Ii.ausporte del citoemmo c

El citocromo c constituye una protena soluble en soluciones acuosas, y su localizacin mitocondrid es el lado externo de la membrana interna. El citocromo cse s intelb en cl citoplasma celular como apocitocromo c, y sigue la misma ruta descrita antes. Esta protena no tiene una seal que posteriormente a su localizacin se hidroliza, sino que es parte de su propia estructura. No es hasta quese encuentra en la cara citoplasmtica de la rneml>rana interna que le es incorporado el grupo hemo por la cit c hemo liara.

Esquema global de obtencin de energa por la cluia

Los nutrientes pueden tener un origen exgenoo endgeno. Los primeros ingresan al organismo con la dieta, son hidroliaados en el tubo digestivo por las enzimas y dan como productarsw monmeros constituyentes. stos se absorben por la mucaia intestina1,son transportados por lasangre y asllegan a las diferentes clulas del organismo. Los segun- dos, son eudgenos, resultan hidrolii~dos por las enzima lirosumales y los otros sistemas hidrolticos celulares y siis precursores; se prnducen intracelularmente.

Formacin de los metabolitos comunes

Los precursores de las macroniolciilas de origen alinientario. o los provenientes de la propia clula, y las otras pequeas molculas forman el poolde bioniolculas

642 I\ iqfwk~i MMWR

-aminocidos, monosacridos y cidos grasos, fundanientalmente- que irn transfor- mndose cada vez ms en compuestos comunes: el acetil-COA y ciertos intermediarios del ciclo de los cidos tricarboxfiicos o ciclo de Krebs. Estos procesos ocurren, fundainentalmente, en el citosol y, en parte, en la mitocondria. Los glcidos y los triacilgliceroles se transforman en acetil-COA, y tambin algunos de los aminocidos de las protenas; los otros aminocidos se convierten en cido pirvico o intermediarios del ciclode Krebs (Fig. 37.16).

En estas transformaciones -de los precursores a los metabolitos comnnes- se forma, aproximadamente,una tercera partedel total de los cofactores reducidos y de los ATP que se producen en todo el proceso catablico de estos compuestos hasta CO, . y H,O. .

Va degradativa nal comn: respiracin celular

Esta ocurre en la niitocondria, parte en la membrana interna y parte en la matriz niitocondrial. La respiracin celular comprende 3 procesos: el ciclo de Krebs, la cadena transportadora de electrones y la fosforilaciii oxidativa. Al conjunto de los 2 ltimos procesos se le denomina cadena respiratoria. El sistema de la fosforilaciii oxidativa (eodergnico) es el proceso enzimtico formador de los ATP y est acoplado energticamente al transporte electrnico (exergnico) (Fig. 37.16).

Se considera que la localizacin del ciclo de los cidos tricarboxfiicos es la inatrii mitocondrial, ya que la mayor parte de las eiizimas de este proceso se hallan en este compartiniento. La cadena respiratoria se locilliza en la niembraiia interna. Como piidi- mos ver en la figura 37.16, los prodiiclos finales del ciclo de Krebs son CO,, una molcula de GTP-que equivale a un ATP- y cofactores reducidos.

A su vez, los cofactores reducidos son los siistratos iniciales de la cadena transportadora deelectrones. El aceptorfinal de los electrones es el O,, que transportado por la Iienioglobina difiinde a la clula y a la niitocondria a travrde todas las nieml>ranas

Fig. 37.16. Esquema global de ohteiiriii de enri-gi;i por la clula. Se representa cs

debido a su tamao. La reduccin del O, favorece su nnin a los protones y se forma agua. Perode nmcha mayor importancia es la formacin de las molculas de ATP. Al existir sistemas enzimticos acopladores, se aprovecha la energia que se lihera en el transporteelectrnico, y se llevan a cabo las reacciones endergnicas de sntesis de las molculas ricas en energa. De esta formase comerva, cn las niolculas de ATP, parte de la energa que ingres en el organismo mediante los alimentos. Este proceso desntesis de ATP, que se realiza acoplado al transporte electrnico, se denomina fosforilacin oxidativa.

Fosforilaciones a nivel de sustratos y las fosforiiaciones oxidativas

Para establecer una distincin entre el proceso desintesis de los ATP, formados en reacciones acopladas a la cadena respiratoria, que requiere O, como aceptor final de este proceso y que se denomina fosforilacin oxidativa, se conoce como fosforilacin a nivel de sustratos a los ATPque se forman sin la intervencin de la cadena respiratoria. Las fosforilaciones a nivel de sustratos ocurren en reacciones catablicas del proceso degradativo de protenas, glcidos o lipidos. El CI'P mencionado con10 producto del ciclo de Krebs se forma por una fosforilacin a nivelde sustrato.

Resumen

Mltiples procesos que ocurren en los organismos vivos requieren un aporte energtico: la contraccin muscular, el transporte de sustancias a travs de las membranas, la trasmisin del impulso nervioso y los procesos de biosntesk. Las necesidades energticas vm'an de un individuo a otro, en dependencia de factores como la edad, el sexo y el ejercicio sico.

Como donantes de energa en estas pmcesos endergnicos est el ATP, cuya energa de hidrlisis puede llegar a 12 kcal.mo1-l in vivo. Esta molcula, a su vez, se forma a parr de la energa que se libera en la oxidacin de Upidos, glcidos y protenas. La mxima cantidad de energa se obtiene cuando estos compuestos se degradan totalmente a CO, y H,O. El acoplamiento entre reacciones exergbnicas y endergnicas es posible debido a la existencia de enzimas que reconocen y W o r - man, en su centm activo, los componentes involucrados en ambos procesos. Al comienzo de su degradacin, las m t a ~ son espeecas para cada compuesto; cada vez ms aqullas contluyen y, nalmente, se conforma una mta nica, comn para los catabolitasnaies de los 3 tipos de compuestos. En esta tercera porcin de la va es donde se conserva la mayor parte de la energa; esto ocurre en la mitocondria, en el proceso de la respiracin celular, y comprende el ciclo de los cidos tricarbodieos y la cadena respiratoria, formada esta ltima por la cadena transportadora de electrones y la fosforilacin oxidativa.

La mitocondria es un organelo vesicular formado por una doble membrana, en la que se encuentran protenas de superficie e integrales. Esta estmctura est mpartimentada deforma que en cada una delas membranas y espacios podemos loeazar enzimas propias de diferentes procesos. En la matriz, que es el espacio interior, se localiza el ciclo de Krebs, y en la membrana interna, la cadena respiratoria La membrana interna es impermeable a iones y a essi todos los compuestos sin carga, pero existen sistemas transportadores que obvian esta situacin.

La mitocondrh se forma, fundamentalmente, con la informacin gentica nuclear, pues el genoma del organelo aporta la informacin de muy pocas protenas y cidos nucleicos. Las protenas que se forman en el citoplasma celular se incorpo- ran a las diversas localizaciones mitocondriaies por medio de transportadores de protenas.

En la matriz mitocondrial ocurre la ltima etapa de la oxidacin de los nutricutes, aqulia comn a gieidos, pidos y protenas. En el ciclo de Krebs conluyen los metabolitos comunes y es donde, a parr de ellos, se forman los CO, y los cofadores reducidos. stos, a su vez, son los sustratos de la cadena respiratoria, sistema energtico acoplado, formado por la cadena transportadora de electrones -componente exergnico- y la fosforilacin oxidativa -componente endergnico. E1 0, es el aceptor nal de electrones de la cadena respiratoria. Al paso de los electmnes por sus complejos parte de la energa se conserva en molculas de ATP.

Ejercicios 1. Represente la estructura de la sacarosa y la del cido graso formado por 12 carbo-

nos. :Cul de los 2 tiene un grado de oxidacin mayor? Halle el cociente respiratorio que se obtendra si a un animal se le alimentara solamente con sacarosa o con dicho cido graso.

2. Diga si es posible y explique: a) Puedeser utilizada la energa de hidrlisis de la glucosa--fosfato en la sntesis

de ATP? b) puede utilizarse la energa de Iiidrlisis del ATP en la sntesis del glice-

rol-3-fosfato? c) :Y la energa de la creatina-fosfato puede utilizarse en la sntesis del ATP? d) ;Puede usarse la energa del pirofosfato (Pi-Pi) en la sntesis de la gluco-

sa-6-fosfato? 3. Con los datos de la tabla 37.1 represente un acoplamiento eiiergttico y describa

cmo intervienen cada uno de sus componentes. 4. Se observa a continuacin la reaccin de un acoplamiento redox. Basndonos en

los conocimientos adquiridos, cul es la funcin de cada componente?

5. ;Cmo intervienen las mitocondrias en el proceso de ol>tenciu de energa por la clula?

6. .Influye el tipo de alimento que se ingiera, en la cantidad de energa que pueda obtenerse de l en el proceso catablico del organismo? Explique.

7. Cul es la diferencia entre la fosforilacin oxidativa y la fosforilacin al nivel de sustrato? Busque algn ejemplo no niencionado en este captulo.

8. Cmo se sintetizan las enzimas que participan en los procesos mitocondriales'! Explique.

9. Busque la estructura de la cardiolipina. Por qutcree usted que su abundancia en la membrana interna de la mitocondria sea la que le confiera propiedades diferentes en cuantoasu permeabilidad con respectoa la membrana externa?

10. Tiene importancia el hecho de que la fosforilacin oxidativa y el transporte electrnico se encuentren en la menihrana interna de la initocondria?

11. ;Qu papel desempea el transporte de hidrgenos niitocondriales en la obtencin de energa en la clula?

12. Qu papel desempea el traslocador ATP-ADPen la obtencin de energa?

Conocemos, por el contenido de los captulos anteriores, qne los orpanisnios oxidan los nutrientes y obtienen de stos la energa necesaria para la realizacin de los procesos endergnicos. Algunos de estos organisnios, denoniinados anaerobios, realizan la funcin de oxidacin sin la participacin del oxgeno. Otros, los aerobios, utilizan el oxgeno como aceptor final de los electrones.

Los organismos aerobios, a diferencia de los aiiaerobios, extraen mayor cantidad de energa de los nutrientes, y es porque los prinieros los oxidan completaiiieiite transformndolos en CO, y H,O; mientras que en las ctlulas anaerohias, en dependencia del tipo de organisii;o, e~-~roriniiento bioqumico, el carcter cclico del proceso de biosntesis de la urea.

En 1933 se ve precisado a exiliarse en Inglaterra. donde realiza actividades como profesor e investigador, primero de la Universidad de Cambridge y luego de la de Sheffield. En este pcrodo es cuando plantea sn segnndo gran descubrimiento: el carcter cclico de la ltima etapa de las oxidaciones de los glcidos, pero adems dio a conocer el papel que desenipea el cido ctrico en este proceso. En honor a su descubridor, el ciclo lleva su nombre.

Se necesitaron 5 aos de investigaciones, adems de los hallazgos de otros cient- ficos conteniporneos, para llegar al descubrimiento conipleto del ciclo de los cidos

tricarhoxiicos. Primero Krebs hall que los cidos ctrico, succuico, fumrico y ac- tico eran rpidamente oxidados por algunos tejidos. Luego, Albert Szent-Gyoryides- cubri que los anteriores cidos dicarboxlicos aumentaban la utilizacin del oxigeno en forma cataltica, es decir el te,jido consuma mucho ms oxgeno que el este

n O (a) H,- -S-COA

HS-COA

H- - S OOH H ~ - C O O H

;OOH COOH H-+OOH - 0 H (b) H

1 (c) H1 OOH

(1) H- - OOH

(c) H-C-COOH HO-4-COOH (g) (" COOH H

(11) O n C= ?->-COA H-+-H

H-y -H H- -H H -H 1 FA D I

OOH 6 OOH NADH + H' +

NADH + H ' +AD- CO, CO. HS-COA

a: aceiil-COA: h: dcido oxsliictico; c: icido ctrico: d: dciilo cis-itconiiico: c: cido isoctrico: T: &do s cctu-gliit2rico: 0: siiccinil-CoA: 11: k i d o \riccinicu; i: &ido Sonirico: j: ci

Orgenes y destinas del acei-COA

El acetil-COA deriva de la degradacin de algunos aminocidos y de la oxidacin de los cidos grasos, pero proviene, principalmente, de los glcidos, entre otras cosas por ser stos, por lo general, el tipo de compuesto ms abundante en la dieta. Es un metabolito de encrucijada, porque adems de provenir de diferentes vas, sus destinos son varios. A partir de l se sintetizan cidos grasos, cuerpos cetnicos, colesterol, o puede oxidarse en el ciclo de Krebs.

Glcidos Aminocidos cidos grasos

/ 1 \

Coleslerol Cuerpos cetiiicos Ciclo de

Krehs

i CO' + H,O

Origen del acei-COA de los glcidos

El acetil-COA es el alin~entador del ciclo de Krehs. Aunque el acetil-COA puede provenir de lipidos, ainiiiocidos y glcidos, esta ltinia es su fuente principal en la mayora de los tejidos. El cido pirvico, producto de la degradacin de los glcidos, se convierte en acetil-COA en la reaccin catalizada por un coniplejo enzinrtico,elde la pirvico deshidrogenasa (captulo 55).

cido pinvico + COA + NAD+--* NADH + acctil-COA + CO: + H'

Esta reaccin es semejante a la descai'hoxilacin oxidativa del cido alfa-ceto-glutrico, que constituye una de las reacciones del ciclo de Krehs. El tioster del acetil-COA es un enlace ricoen energa. locual resulta de importancia en la priniera reaccin del ciclo de Krebs. Pero adems, este metaholito garantiza la actividad del cid0 de los cidos tricarhoxilicos. porque mantiene los niveles de los rnetabolitns del ciclo a concentraciones adecuadas. En la reaccin se liheran -8 kcalmol-'.

Su regulacin ser discutida ms adelante,en relacin con la regulacindcl ciclo.

Reacciones del ciclo de Krebs

La transformacin del grupo acetilo en 2 CO, y 8 Iiidrgenos se llevaa caho por cambios graduales, como se vers continuacin.

Primera reaccin: enzima cido ctrico sintasa

Esta enzima se localiza en la membrana interna de la mitocondria. Cataliza la condensacin entre el acetil-COA y el cido osaloactico. En el curso de la reaccin se forma un compuesto intermedio, el citril COA, que se hidroli~a rpidamente, fornin- dose cido ctrico y HS-COA. La energa para la condensacin la aporta la hidrlisis del enlace rico en energa del acetil-COA, componente exergnico de la reaccin, mientras que la formacin del cido ctrico sera el componente endergnico. La energa que se libera se utiliza en la forinacin del enlace y,adenis, se liberan 8 kcalmol-'. Esta reaccin es irreversible.

O H 4 1

H 2 0 + CH,-C -S-COA HS-COA M-y-COOH FH \ / ,HO-7-COOH C= o

I H-C-COOH CH, Citrato sintasa I i - H COOH

cido oxalactico cido ctrico

La cido ctrico sintasa est conipiiesta por 2 siibunidades idnticas, y entre ambas forman los 2 centros activos que la enzima posee (Fig. 38.5). sta manifiesta cambios de conformacin ligados a su niecaiiisnio de reaccin -relacin estrnctura-funcin.

La unin del cido oxalactico al centro activo hace que aumente la afinidad entre la enzima y la acetil-COA -disminuye la Km para estesustrato-; la unin del cido oxalactico a la enzima provoca un cambio de conformacin relacionado con la condensacin de ambos sustratos en el compuesto intermedio, el citril CoA,su formacin provoca el segundo cambio dc conformacin, lo cual favorece la Iiidrlisis del citril COA. Este canibio determina la tercera conforniacin, la de la liberacin de los prodnc- tos (Fig. 38.4).

sta es una de las reacciones ms importantes en la regulacin de esta va. La regulacin de esa enzima an no est bien aclarada, aiinque mencionaremos algunos de los aspectos conocidos al tratar acerca de la regulacin del ciclo de Krebs.

Segunda reaccin: enzima aconitasa

La aconitasa cataliza la isomcrizacin del cido ctrico en cido isoctrico, pues como veremos a continnacin el grupo hidrosilo cambia de posicin. Se forma en el curso de la reaccin, un compuesto intermedio, el cido cis-aconitico. La enzima contiene un comple,jo [4Fe-4Sl; uno de estos Fe se requiere para que se lleve acabo su accin.

H H 2 0 H H?O H M--+-COOH , ii-e-COOH , t l-- t-COOH

HO-C-COOH C-COOH ' H-C-COOH I Aconitasa 1 1 Acmitasa I

H-C-C001-I C-COOH HO-C-COOH 1 I 1

H H H

cido ctrico cido cis-acontico cido isocitrico

Oxalaciico - Oxalactico f-

cido ctrico cido ctrico C 9

Coendina A Coiiirima A

Es uwa reaccin reversible en la que los 3 coniponentes tricarboxlicos, el cido ctrico,el cis-acontico y el isoctrico, se encuentran en las proporciones de 90,4y 6 %, respectivamente. Conio se observa, predomina el equilibrio hacia el sustrato,el cido ctrico. La propia marcha de las reacciones provoca el consumo del producto,el cido isoctrico, lo que desplaza el equilibrio de la reaccin en el sentido contrario, hacia la foriiiaciii del producto. EsPa conversin del alcoliol tcrckario en secnndxio posibilita la prxima rcacciii de deshidrogenacin.

La enzima reconoce conio diferentes IGS 2 centros a~imthicos del sustrato. los c a r h - nos 2 y 4, aunque la molcula del cido ctrico es simtrica, de all que el hidroxilo se introduzca en el lado de la niolcula opuesto a la que se uni el acetilo. Ver la energa asociada con esta reaccin en la tabla que aparecer m& adelante en este captulo.

Tereera reaecih. enzima isocirieo deshidmgeuasa

En esta reaccin, el cido isoctrico se descarboxila. La enzima es dependiente del NAD', a diferencia de otra isoctrico deshidrogenasa citoplasnitica, la cual es dependiente del NADP'. Los productos son el CO,, el cido alfa-ceto-glutrico y el NADH, coino se observa a continuacin. staes unade laienzimas reguhdoras importantes del ciclode Krehs.

H I YOOH

H-Y -COOH NAD- NADH + H' C = O l

H-C-COOH f H-C-H +COZ l 1

HO-C-COOH Isociirico H-C-H 1 1

H deshidrogenasa COOH

cido isocirrico cido a ccto-glutarico

En el curso de la reaccin se forma un compuesto intermediario que no se separa de la enzima, el cido oxalosuccinico. La energa que se libera en esta reaccin es de -5 kcalmol-'.

Cuarta reaccin: enzima alfa-&o-glut8nco deshidmgenasa

La reaccin catalizada por este complejo multienzimtico es la de una descarboxilacin oxidativa de alfa-ceto-cidos. El alta-ceto-glutrico se descarboxila y oxida, y se conserva parte de la energa que se libera al transformarse en la reaccin, en el enlace rico en energia del succinil-COA, y en la coenzima NADH. La reaccin es irreversible, pues se liberan -8,O kcalmol-'.

H-E-H 1 I H-C-H

H-C-H 1 I COOH

COOH a -ceto-gliitrico- dc\hidn>gzna\d

cido u-ceto- glutarico

En la reaccin intervienen 3 enzimas y 5 cofactores, 3 de ellos unidos como gmpos prosttticos. Primero se produce la descarhoxilacin del cido alfa-ceto-glutrico, catalirada por la enaima deshidrogenasa unida al pirofosfato de tiamina (PPT). Luego la enaima transnccinilasa, unida al cido lipoico oxidado, cataliza la oxidacin y transferencia del resto snccinilo a la COA, y se formael succinil-COA. La tercera enzima, una tlavoproteina, reoxida al lipoico y reduce al NAD' (Fig. 38.5). Este complejo multienzinitico, a diferencia del de la pirvico deshidrogenasa, no tiene regulacin cavalente. La regulacin de la actividad de este complejo desempea un papel se- cundario en la regulacin del ciclo de Krehs.

C02 cido a celo. glutrico \-'

Succiiiil -PPTE, PPT-E,

NAD' 4 NADH + H+

E,:a-

Bioquímica Médica Tomo 3 - Cardellá, Hernández

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