Biología del envejecimiento (2)

Biología del envejecimiento

Margarita Santa MaríaGeriatría

Universidad Nacional de Colombia

Luisa QuinteroMedicina Familiar

Universidad del Bosque

Biología del Envejecimiento

• Proceso paulatino y gradual de deterioro de la capacidad funcional del organismo, posterior a la madurez, y que a la larga conduce a la muerte del mismo.

Biología del envejecimiento Viviana Pérez, Felipe Sierra, Barshop Institute for Longevity and Aging Studies, The University of Texas Health Science Center at San Antonio.

Envejecimiento

Enfermedades cardiovasculares, Demencia y Cáncer no hacen parte del proceso, son mas una consecuencia del envejecimiento.

La sarcopenia, osteoporosis, artritis y enfermedades autoinmunes deterioran la calidad de vida del anciano.

La calidad de vida se ve afectada por factores como la inmunosupresión y perdida de la capacidad regenerativa, y la perdida de la RESILIENCIA.


Envejecimiento

Perdida progresiva de la resiliencia homeostática

(capacidad de recuperación fisiológica)

¿Por que Estudiar el Envejecimiento?

Posibles mecanismos comunes (Genéticos,

celulares etc)

Envejecimiento acelerado asociado a aspectos fisiológicos, económicos y sociales

Manejo de enfermedades

crónicas y factores de riesgo aumentan vida

½ 3-5 años

Una restricción calórica del 30-40%

aumenta la longevidad por que enlentece el

envejecimiento

No se conocen los mecanismos pero se

busca que un medicamento imite

este proceso.


En ratas alimentadas con una dieta rica en grasa, se ha encontrado que el RASVERATOL activa las Sirtuinas dependientes de NADH Deshidrogenasa mejorando el proceso fisiológico y su longevidad.

Se han realizado experimentos en moscas y levaduras las cuales tiene un periodo de vida corta y se ha encontrado que al manipular sus genes se prolonga su vida.

Otros genes involucrados son: Eat, Indy, Sun, los cuales afectan la capacidad de ingestión.


Envejecimiento

• Sirtuinas: – Proteínas que deacetilan las histonas– Activan Mono ribosil transferasa– Afectan al metabolismo celular regulando la

expresión de ciertos genes – Envejecimiento / regulación en la transcripción /

Apoptosis / resistencia al estrés / eficiencia energética cuando hay bajas calorías

Posibles Mecanismos para Explicar el Envejecimiento

Teoría de Radicales Libres: 1956• El envejecimiento

ocurre como consecuencia del daño acumulativo producido por los radicales libres que se liberan como resultado de la respiración.

Fenómeno de Hayflick Ó Senescencia celular, telómeros, Años 60’:• Ocurre como resultado

del acortamiento gradual de los telómeros, que ocurre cada vez que una célula se divide.

Células Madre y células Troncales:El envejecimiento y el descenso en la capacidad de regeneración y respuesta a estrés,podrían ser debidos a un agotamiento en lascélulas troncales.

Biología del envejecimiento Viviana Pérez, Felipe Sierra, Barshop Institute for Longevity and Aging Studies, The University of

Texas Health Science Center at San Antonio.

Mecanismos Del Envejecimiento


Conclusiones

• El tratamiento de enfermedades asociadas a la vejez (cardiovasculares, cáncer) está empezando a tener un impacto en la población.

• El organismo joven tiene mecanismos de defensa y reparación que lo protegen contra el daño.

• Cuando hay desequilibrio entre la producción de daño y su reparación, conlleva a la persistencia del daño.

Introducción

• Fenómeno multifactorial.

• Multiescala:- Molecular:

Proteínas y genes.- Celular.- Tisular.

Sistema Biológico

Peysselon F Ricard-Blum S. Maturitas 69 (2011) 126–130.

Fedarko NS. Clin Geriatr Med 27 (2011) 27–37

Introducción

• Apoptosis: Demolición controlada. Proceso dependiente de ATP.

• Senescencia celular: Respuesta de las células normales a los eventos que potencialmente pueden producir cáncer. Acortamiento de los telómeros.

• Reparación

Fedarko NS. Clin Geriatr Med 27 (2011) 27–37

Introducción

• Redes de interacción.- Modelos de organismos.

- Levaduras- Moscas - Gusanos

- Procesos fisiopatológicos- Metabólicos.- Genes regulatorios.- Señalización.- Redes Hospedero- patógeno.


Introducción

• Microambiente celular:- Concentración de factores de

crecimiento.- Metaloproteinasas de la matriz y

presión de oxigeno.- Envejecimiento y la respuesta

hipóxica factor de transcripción HIF-1 conectado en Caenorhabditis elegans.


Introducción

• Microambiente extracelular de las células.• Membranas basales:- Heparan Sulfato.- Glicosaminoglicanos.• Cambios relacionados con la edad, como una red.


Bases de datos relacionados con el envejecimiento

• JenAge: Bases de datos relacionados con el envejecimiento. Datos demográficos, enfermedades, y datos biológicos.

• Recursos del envejecimiento genómico humano:- GenAge: Genes asociados con el envejecimiento y la

longevidad en organismos..- AnAge: Longevidad y envejecimiento animal.- NetAge. Contiene genes y proteínas reguladas por

Micro RNA.• http://genomics.senescence.info/


http://genomics/

http://genomics/

http://genomics/

Bases de datos relacionados con el envejecimiento

• Gerontome: Genes relacionados con el envejecimiento. http://gerontome.kobic.re.kr/

• SAGEWEB: Biogerontología.http://www.sageweb.org/Aging DB: Biomoleculas envejecimiento durante la restricción calórica.http://aging.pharm.pusan.ac.kr/AgingDB/• D-SARM : NIA Interacciones mitocondriales.• CR –aging. Restricción calórica y aspectos nutricionales del

envejecimiento.http://www.telemakus.net/CR-aging


http://gerontome.kobic.re.kr/



http://www.sageweb.org/



http://aging.pharm.pusan.ac.kr/AgingDB/



http://www.telemakus.net/CR-aging



Proteínas y vías relacionadas con el envejecimiento

• Transcriptómica: Cuantifica la transcripción de genes.

• Redes de co- expresión de genes, con micromatrices de ADN, declinamiento modular en la coexpresión con el envejecimiento y ratones.

• Envejecimiento esta dado por la acumulación de daños, en biomoléculas, células, y tejidos.


Proteínas y vías relacionadas con el envejecimiento• Cambios postranscripcionales

de las proteínas: que alteran sus interacciones.

- Baja afinidad- Interacciones transitorias.- Uniones débiles.- Blanco primario del

envejecimiento.



• Redes de interacción proteína – proteína y el perfil de integración de genes integradores, son los que se han establecido para el envejecimiento del cerebro y de la mosca de la fruta.

• Envejecimiento centrado en los nodos regulatorios?

• Subredes que contienen interacciones entre genes. Positiva o negativamente correlacionados durante el envejecimiento.



• Nodos de señalización:- 261 genes.- Proteinquinasa activadora de mitógenos/

Quinasa reguladora de la señal extracelular.- Fosfoinositol 3 quinasa/proteína quinasa B- JAK/STAT (Janus quinasa/transductor de señal

y activador de transcripción).- Chaperonas: Conectan módulos funcionales.



• Levadura de cerveza: Replicación a lo largo de la vida y el estado quiescente.

Carbohidratos orgánicos

Metabolismo de los ácidos

nucleicos.Ubiquitina

Metabolismo del ADN



• Aproximación metabolómica:- Respuesta metabólica a la hipoxia.- Acidosis: tolerancia reducida a la hipoxia.• Redes de gene.• La restricción calórica ha mostrado reversar

algunos interacciones vistas en el envejecimiento en la levadura y en ratones.


Drogas y envejecimiento

• Olshansky et al, 2007 dividendos de la longevidad.


Terapias basadas en revertir los cambios relacionados con la edad

• Envejecimiento visto desde el punto de vista negativo… DAÑO!!!

• Objetivo: Prevenir los cambios biológicos del envejecimiento.

Le Couteur DG et al,. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011 mayo. 1 - 7

Estrés oxidativo

Denham Harman 1956

Lipoperóxidasas

Proteinas carbonatadas.

ADN oxidado.

No aumentan la expectativa

de vida.Incrementan el

riesgo de muerte

prematura


• Hormona del crecimiento…. Deficiencia se corrige.

• Concentraciones de testosterona.

• Everitt 1965: Depleción hormonal incrementa la duración de la vida en ratas.

• Efecto abuela!!!: Extender la vida postreproductiva.

Hormonas ….Le Couteur DG et al,. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011 mayo. 1 - 7

• Reducción en la ingesta de comida en 20 – 60% aumentan la longevidad desde las levaduras a los primates.

• Drogas: Miméticos de la restricción calórica.• 1989: Respuesta de la evolución biológica a las

hambrunas.- Insulina /IGF 1- Sirtruinas- TOR/mTOR- 5’AMP quinasa

Restricción calóricaLe Couteur DG et al,. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011 mayo. 1 - 7

• Insulina, glucosa IGF-1• Hiperglicemia, hipoglicemia comunes en la vejez.• Manipulación genética de la insulina y el IGF-1, han

aumentado la longevidad.• 2-deoxiglucosa: mimético de la restricción calórica.• Sensibilizadores a la insulina: Incrementa la vida

media pero aumentan la acidosis láctica.


• Sirtruinas: • Gen SIR2: silent mating-type information

regulation 2.• Regula la transcripción, apoptosis y la respuesta al

stress.- Quercitin: Fitoconstituyente.- Piceatannol.- Resveratrol.


• Rapamicina. TOR y mTOR.• Sensor de nutrientes y regulador del

crecimiento.• En presencia de nutrientes y energía activa el

crecimiento celular.• Desactiva la autofagia y la respuesta al stress.• Regulación negativa del TOR.• Regulación negativa del TOR en levaduras , C.

elegans y Drosófila aumenta la expectativa de vida.

• Antagonista es la rapamicins.Le Couteur DG et al,. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011 mayo. 1 - 7

• Benéficos a bajas dosis, tóxicos a altas dosis.• Restricción calórica. Benéfica- caquexia y

muerte.• Choque de calor.• Estrés oxidativo.• Irradiación.• Alcohol• Fitoquímicos.

Hormesis


Gracias!!!

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