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INMUNOLÓGICAEdición 1

RITUXIMAB

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INMUNOLÓGICA

CONTENIDO PARA ESTE NÚMERO

Mensaje de los editores 3 Profesor Invitado 5 Club de revistas 9 Links 24 Eventos 24

EditoresRenato Guzmán, MD

Reumatólogo, Bogotá

María Constanza Latorre, MDReumatólogo, Bogotá

José Fernando Molina, MDReumatólogo, Medellín

Profesor InvitadoJavier Molina, MD

Reumatólogo, Medellín

Correspondenciainmunologica@hotmail.com

Concepto, diseño y diagramaciónMedilegis

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BIENVENIDAEntre los grandes avances en Medicina, una inmensa mayoría obedece a los gigan-

tescos progresos que se viven en el campo de la inmunología, biología molecular, in-munogenética y ciencias básicas. El conocimiento generado en estas áreas es aplicable a las cuatros esquinas de la práctica médica y llena todos los espacios de las diferen-tes especialidades. No nos cabe la menor duda que la profundización en tales investi-gaciones genera un gran impacto en la mayoría de las enfermedades, pero especial-mente nos permite avanzar en el entendimiento de las patologías autoinmunes.

Por lo anterior, en buena hora un grupo de investigadores nacionales decidió elabo-rar un boletín para, de manera sencilla, pero profunda, divulgar los avances de la cien-cia en el fascinante campo de la inmunología, con la característica de ser de lectura fácil y de contar con enorme aplicabilidad clínica, en donde los grandes beneficiarios y norte indiscutible sigan siendo nuestros sufridos pacientes.

Es así como iniciamos con este número la primera edición de INMUNOLÓGICA, boletín que tendrá una frecuencia de tres números por año, y el cual, de una manera amena y concisa desea proporcionar al médico interesado en enfermedades autoinmu-nes, información sobre aspectos relevantes acerca de estas patologías.

Sus secciones son: Profesor Invitado, Club de Revistas y Casos Clínicos. Para la primera, se contará con un experto nacional o internacional quien en forma breve pre-sentará una revisión actualizada de un tema relacionado con autoinmunidad. El Club de Revistas consta de una breve descripción de uno o más artículos o trabajos pre-sentados en eventos nacionales o internacionales. Igualmente, se describirá un Caso Clínico complementado por una discusión del comité editorial o del médico remitente.

Nuestro objetivo es establecer contacto directo con todos los médicos interesados en el tema de las enfermedades autoinmunes; por lo tanto, les agradecemos sus comen-tarios y sugerencias, así como también la propuesta de temas y remisión de casos clínicos para su publicación.

Para este primer número de INMUNOLÓGICA, en la sección de Profesor Invitado, te-nemos el honor de contar con la colaboración del doctor Javier Molina López, quien de una manera escueta y práctica, discute algunos temas sobre autoanticuerpos en lupus eritematoso sistémico; para el Club de Revistas hemos seleccionado y resumido los trabajos más importantes presentados durante la última reunión internacional sobre lupus eritematoso sistémico que se realizó en la ciudad de Nueva York durante los días 9 al 13 de mayo del presente año.

Agradecemos sinceramente a Productos ROCHE por permirtinos cristalizar un sueño de largos años que convierte una bella ilusión en una vibrante realidad.

Mensaje de los editores

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INMUNOLÓGICA

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ANTICUERPOS ANTINUCLEARES EN EL LUPUS ERITEMATOSOS SISTÉMICO

Javier Molina L.

Profesor Honorario

de Reumatología,

Facultad de Medicina,

Universidad de Antioquia,

Medellín.

La historia del lupus eritematoso sis-témico (LES) es dividida por dos aconte-cimientos trascendentales: el descubri-miento de las células LE por Hargraves en 1948 y la aplicación clínica de los autoan-ticuerpos en 1957 por Friou. Las células LE fueron de gran ayuda en el diagnóstico del LES y motivaron la investigación de los anticuerpos dirigidos contra antígenos nucleares y citoplasmáticos que se en-cuentran no sólo en el LES sino también en varias enfermedades autoinmunes y otras entidades no inmunológicas.

Si bien los anticuerpos antinucleares (AAN) son positivos en el 98% a 100% de los casos con LES, su positividad, en ausencia de manifestaciones clínicas, es de pobre especificidad diagnóstica pero adquiere gran valor en presencia de criterios clínicos. Un paciente con AAN negativos y sospecha clínica de la enfer-medad requiere la determinación de los anticuerpos específicos, principalmente el anti-SSA(Ro). Aunque el LES es el pro-totipo de enfermedad caracterizada por abundante producción de autoanticuer-pos, la mayoría de los individuos con AAN positivos no tienen LES, pero casi todos los pacientes con LES, son AAN positivos.

Si bien existen varios métodos para detectarlos, la inmunofluorescencia indi-recta (IFI) es la prueba de oro y la más utilizada en los laboratorios clínicos.

La titulación y el tipo de patrón son de gran utilidad; títulos hasta de 1:320 se pueden encontrar en algunos sujetos

normales. Un título mayor de 1:640 es muy sospechoso de LES pero en presencia de manifestaciones clínicas.

Los patrones suministran la clave de la especificidad del anticuerpo, pero no determinan con certeza su tipo. En el LES los patrones más comunes son el homogéneo y el moteado fino pero también se pueden encontrar el anticentrómero, el nucleolar y el cito-plasmático. En general los AAN están dirigidos contra el ADN, las histonas y otras proteínas básicas nucleares o proteínas no histona y esto determina los diferentes patrones que se en-cuentran a la IFI.

Características de los AAN en LES

Algunos se correlacionan con la actividad de la enfermedad (anti-ADN nativo, anti-histonas); otros determinan ciertos subgrupos clínicos (anti-U1RNP, anti-SSA(Ro)) y algunos pueden causar injuria tisular, prin-cipalmente a nivel de la membrana basal glomerular (anti-ADN nativo).

Para el diagnóstico y óptima clasi-ficación de los pacientes con LES, se utiliza el panel de autoanticuerpos que se observa en la tabla 1.

Si bien un título alto de AAN (mayor de 1:640), principalmente de pa-trón homogéneo o moteado, es muy sugestivo de LES, los más específicos

Profesor invitado

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INMUNOLÓGICA

son el anti-ADN nativo, el anti-Sm, el anti-P ribosomal y el anti-PCNA (anti-cuerpo contra antígeno nuclear de células en proliferación).

En el LES los AAN son la característica inmune de la enfermedad; la mayoría de los autoantígenos, blancos de los au-toanticuerpos, son de origen nuclear y se pueden categorizar en antígenos asocia-dos a cromatina o ribonucleoproteínas.

PRINCIPALES ANTICUERPOS ANTINUCLEARES EN LES

Anti-ADN nativo (anticuerpo contra el ácido desoxirribonucleico)

Es un anticuerpo dirigido contra epíto-pes de la molécula del ADN. Existen dos tipos: el de cadena doble o nativo, muy específico de LES, y el de cadena sencilla o desnaturalizado, se encuentra en el LES y en otras entidades, es de poca utilidad clínica.

Para detectar el anti-ADN nativo se requieren técnicas especiales (Crithidia lucillae por IFI, ELISA o radioinmu-noanálisis). Se encuentra en el 60% a 70% de los pacientes con LES activo, principalmente cuando existe compro-miso renal, usualmente asociado con hipocomplementemia, lo cual se debe a su poder nefritogénico (alta afinidad, carga catiónica, IgG y capacidad de fijar complemento). Fluctúa con la actividad de la enfermedad y, por lo general, des-aparece con la terapia; ocasionalmente

se encuentra en pacientes en remisión o inactivos. Este autoanticuerpo se sospecha cuando el patrón a la IFI, con células HEp-2, es homogéneo (figura 1) y se confirma utilizando una de las téc-nicas para detectar el anti-ADN nativo, con gran frecuencia la Crithidia lucillae que muestra la coloración típica del quinetoplasto (figura 2).

Anti-Sm y anti-RNP Constituyen una familia de autoanti-

cuerpos que reaccionan contra proteínas nucleares no histona. El antígeno Smith (Sm) se encuentra asociado al ARN celular y abarca una serie de proteínas (B, B’, D, E, F y G) que forman comple-jos con los fragmentos de ARN (U1, U2, U4-6, U5); reciben el nombre de snRNP (small nuclear ribonucleoproteins) y son necesarios para la fragmentación del precursor del ARN mensajero. El anti-cuerpo contra el antígeno Sm (primeras letras del nombre del paciente en quien se detectó en 1966), es específico de LES, pero solamente se encuentra en el 10% a 30% de los casos y tiene gran significado diagnóstico principalmente

Autoanticuerpo Técnica

ANN IFI

Anticromatina ELISA

Anti-ADN nativo Crithidia, radioinmunoanálisis, ELISA

ENA ELISA

TABLA 1. Panel de autoanticuerpos en LES.

FIGURA 1. Patrón homogéneo o difuso (células HEp-2).

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cuando el anti-ADN nativo es negativo. En general no se correlaciona con la ac-tividad de la enfermedad ni con manifes-taciones específicas.

El anticuerpo anti-RNP sólo se une a proteínas que contienen ARN U1; en título alto es sugestivo de la enfermedad mixta del tejido conectivo generalmente asociado con el fenómeno de Raynaud. También se encuentra en el 30% a 60% de los casos de LES pero no se correla-ciona con la actividad de la enfermedad y al parecer es protector de nefropatía.

Estos dos anticuerpos se sospechan cuando a la IFI el patrón es moteado (figu-ra 3), sin embargo, se requieren exámenes confirmatorios generalmente por ELISA.

Anti-SSA(Ro) y anti-SSB(La) Estos autoanticuerpos reaccionan

contra complejos ribonucleoproteicos de pequeño tamaño localizados en el núcleo y citoplasma de la célula. El antígeno Ro está compuesto por dos componentes proteínicos de 60 y 52 kD y fragmentos de ARN (hY1, hY3, hY4 y hY5).

El anti-Ro se encuentra en títulos altos aproximadamente en 60% a 75% de los pacientes con el síndrome de Sjögren primario y también en el 25% a 40% de los casos con LES, principalmente cutá-neo subagudo, lupus neonatal y el lupus asociado con deficiencia congénita de algunos componentes del complemento. Aproximadamente la mitad de los pacien-tes con LES que tienen anti-Ro, también tienen anti-La, pero es raro encontrar anti-La sin anti-Ro.

El anti-La se encuentra en la mitad de los pacientes con síndrome de Sjögren y en 10% a 20% de los sujetos con LES.

Ambos autoanticuerpos se sospechan cuando a la IFI se encuentra un patrón moteado, por lo general, más fino que el de los anti-Sm y anti-RNP; sin embar-go, para categorizarlos, igualmente se requieren pruebas confirmatorias.

FIGURA 2. Fluorescencia en el quinetoplasto de la Crithidia por presencia de anti-ADN nativo.

FIGURA 3. Patrón moteado fino (células HEp-2).

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

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INMUNOLÓGICA

La determinación de estos dos autoanti-cuerpos está indicada principalmente en las situaciones que se enumeran en la tabla 2.

Anti-histonasSe encuentran en 50% a 70% de los

pacientes con LES, por lo general, re-lacionados con la actividad de la enfer-medad; también son positivos en 95% a 100% de los casos de lupus inducido por drogas, principalmente procainamida, hi-dralazina, clorpromazina o quinidina.

Antirribosoma (anti-P ribosomal) Es un anticuerpo dirigido contra la pro-

teína P (fosfoproteínas) de la subunidad 60 ribosomal; es específico de LES y se encuentra en 10% a 20% de los casos, principalmente relacionado con psicosis y ocasionalmente con nefritis, compromiso hepático y actividad de la enfermedad.

AnticromatinaEs un anticuerpo dirigido contra la

cromatina nativa; junto con el anti-ADN nativo y los anti-histonas, es frecuente en pacientes con manifestaciones clínicas clásicas de LES. Se encuentra en 70% a 80% de los pacientes con esta enferme-dad y en 95% a 100% de los que tienen lupus inducido por medicamentos. Es bastante específico de LES y rara vez se

encuentra en otras entidades. Es positivo en la tercera parte de los casos con LES anti-ADN negativos.

Anti-PCNA A la IFI se encuentra una coloración

atípica moteada ciclo dependiente. En específico de LES y se encuentra en 5% a 10% de los pacientes.

Anti KuSe encuentra en 15% a 20% de los

pacientes con LES y en síndromes de sobreposición escleroderma/miositis (po-blación japonesa).

No obstante el número de los AAN en el LES y la especificidad de algunos, ningún examen serológico aislado es totalmen-te diagnóstico y aplicable para todos los pacientes; son indispensables los criterios clínicos y la presencia de algunos de los diferentes autoanticuerpos para hacer el diagnóstico correcto de la enfermedad.

Mujeres lúpicas embarazadas.Mujeres lúpicas que deseen embarazarse.Pacientes con historia de fotosensibilidad inexplicable.Sospecha de LES con AAN negativos.Mujeres con historia de hijos con bloqueo cardíaco congénito.Individuos con sospecha de síndrome de Sjögren.

TABLA 2. Indicaciones de anti-Ro y anti-La.

LECTURAS RECOMENDADAS1. Bedoya AM, Molina J. Exámenes de laboratorio en enfermedades reumáticas. En: Molina J, Alarcón-Segovia D, eds. Fundamentos de Medicina-Reumatología, 6ª ed. Medellín: CIB; 2005 (en prensa).2. Egner W. The use of Laboratory tests in the diagnosis of SLE. J Clin Pathol 2000; 53: 424-432.3. Hahn BH. Antiboides to DNA. N Engl J Med 1998; 338: 1359-1368.4. Kavanaugh A, Tomás R, Reveille J, et al. Guidelines for clinical use of the antinuclear antibody test for specific antoantibodies to nuclear antigens. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 71-81.5. Keren D. Antinuclear antibody testing. Clin Lab Med 2002; 22: 447-474.

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Para este primer número de INMUNO-LÓGICA hemos seleccionado y resumido los trabajos más importantes presenta-dos en el 7º Congreso Mundial sobre LES y entidades relacionadas, recientemente realizado en Nueva York. Los trabajos fueron clasificados en tres secciones (etiopatogenia, manifestaciones clínicas y tratamiento), adaptadas por cada uno de los editores.

ETIOPATOGÉNESISSe presentaron 123 resúmenes relacio-

nados con la etiopatogénesis del Lupus, entre los cuales, se seleccionaron algunos de especial interés.

Como prototipo de las enfermedades autoinmunes, los mecanismos etiológicos del Lupus Eritematoso Sistémico (LES), involucran diferentes factores como la predisposición genética, las infecciones, tabaquismo, hormonas, dislipidemia, etc., así como factores inmunológicos en los cuales participan diferentes células y moléculas del sistema inmune, que en un momento dado, debido a la interacción entre ellos, determinan la severidad de la enfermedad y los órganos blanco com-prometidos en cada paciente.

Es así como, en la actualidad, mu-chos investigadores intentan integrar el papel de los factores genéticos y los ambientales en la génesis del LES. Bahram Namjou y colaboradores (Oklahoma Medical Research Founda-

Club de revistas

tion), estudiaron familias en las que al menos, dos miembros tuvieran LES e historia de tabaquismo, con el propó-sito de evaluar si se podía identificar un locus de susceptibilidad. El total de pacientes analizados estaba conforma-do por población europea, americana, afro americana, hispanos y nativos americanos. De los 105 pacientes con LES, 93 tenían en promedio, 17 años de duración de la enfermedad, con his-toria de ser fumadores de algo más de 10 paquetes/año, y mayor incidencia de hipertensión.

El grupo étnico predominante en los fumadores fue el europeo americano con 24 de 39 familias. En este grupo en especial se confirmó en forma indepen-diente la asociación establecida para LES con el locus 3p21.

En conclusión, el estudio plantea que el gen responsable del acoplamiento ob-servado en el locus 3p21 podría propor-cionar la base molecular que explica por qué el LES ocurre con más frecuencia en fumadores de cigarrillo, pero se necesitan estudios con poblaciones más amplias para poderse definir con exactitud.

Hormonas como los estrógenos, están entre los factores involucrados en la presentación y severidad del LES. Elena Peeva y colaboradores (Albert Einstein College of Medicine, New York), en inves-tigaciones con modelos animales, utiliza-ron 10 ratonas BALB/c ooforectomizadas, R4A-γ2b transgénicas, y les implantaron

7º CONGRESO MUNDIAL SOBRE LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO Y ENTIDADES RELACIONADAS

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INMUNOLÓGICA

dispositivos de estrógenos que suminis-traban 75pg/ml de estradiol (equivalente a la concentración pico del ciclo estrogé-nico), y las compararon con placebo.

Al cabo de 5 semanas se retiraron los dispositivos, y se irradiaron 5 ratonas de cada grupo, con evaluación posterior de las células B con citometría de flujo.

Los investigadores encontraron que en los modelos tratados con estrógenos y que no fueron irradiados, se evidenció una persistente expansión de la población de células B transgénicas expresadas, a diferencia de los animales irradiados.

El estudio concluye que el tratamiento con estrógenos induce efectos a largo plazo, incluso cuando los niveles de es-trógenos son inferiores a lo normal, como resultado de la activación y supervivencia de los linfocitos B de la zona marginal (de larga vida) mediada por los estrógenos.

Como factores que desencadenan las enfermedades autoinmunes, se han implicado las infecciones y en especial las de caracter viral. Entre los probables agentes causales, el más estudiado es el virus de Epstein-Barr (VEB).

Latisha D Enhilen y colaboradores (Oklahoma Medical Research Founda-tion), realizaron una investigación en 130 pacientes diagnosticados con LES y en 130 controles sanos, en quienes se recolectaron muestras antes del diagnós-tico de la enfermedad, para identificación serológica por medio de anticuerpos IgG contra antígenos de la cápside viral del VEB (VEB-ACV), citomegalovirus, Herpes tipo 1 y 2, y antígeno nuclear 1 de VEB (EBNA-1). A todos se les midieron los ni-veles de autoanticuerpos propios del LES con la técnica de ELISA.

Los anticuerpos contra EBNA-1, estu-vieron presentes con mayor frecuencia en pacientes con LES (98%), que en los controles (88% (p>0,05)) y los pacien-tes con lupus produjeron niveles más altos de anticuerpos anti-EBNA-1 (pro-

medio 0,887 del OD) que los controles (0,667 p<0,01).

En algunos pacientes, los anticuerpos anti EBNA-1 preceden o aparecen de manera simultánea con los anti-Sm y anti-Ro. En el 27% de los pacientes se encontró que los anti EBNA-1 aparecían previos al desarrollo de una enfermedad autoinmune. Estas observaciones su-gieren que el VEB tiene un papel en la patogénesis del LES.

Otro aspecto que es motivo de inves-tigación, es el porqué los pacientes con LES tienen mayor susceptibilidad a las infecciones; ante lo cual se ha planteado que puedan existir alteraciones a nivel de la Proteína C Reactiva (PCR) y los recep-tores Fc de las inmunoglobulinas (RFc).

Barri Fessler y colaboradores (Universi-ty of Alabama, Birmingham), buscan de-terminar, si el polimorfismo en PCR o RfC se asocia con incremento en la incidencia de infecciones en pacientes con LES.

Para determinar la frecuencia y la severidad de las infecciones, los auto-res estudiaron 106 pacientes con LES, seguidos durante 18 meses, registrando los medicamentos recibidos y si éstos tenían o no importancia en el incremen-to de las infecciones.

La genotipificación para polimorfismo se realizó en el promotor de PCR para la posición -390, al igual que en FCGR2A (H131/R131), FCGR3A (176F/176V) y FCGR3B (NA1/NA2). El grupo de pa-cientes estaba distribuido en caucásicos (50%), afro-americanos (48%) y otros (2%), con edad promedio de 41 años, y el 93% eran mujeres. Las infecciones encontradas comprometían el tracto res-piratorio alto en el 38%, las vías urinarias en el 35%, y las vías respiratorias inferio-res en el 16%.

En la población afro-americana se encontró mayor incidencia de infección en presencia del promotor de polimorfis-mo de PCR en -390, mientras que en los

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caucásicos de observó más relación con polimorfismo FCGR3B. Esto sugiere que el polimorfismo en PCR o FCGR3B puede determinar influencias étnicas específi-cas en la frecuencia de las infecciones en pacientes con LES.

Otro hallazgo en estos pacientes con LES, es que el polimorfismo genético produce niveles bajos de lectina ligada a manosa (MBL) circulante, la cual es una proteína que se encuentra involucrada en la respuesta inmune innata. Además, se encontraron variantes alélicas en MBL que incrementaban el riesgo de infección.

Las dietas ricas en grasas se han involucrado en la presentación de los fenómenos autoinmunes, por su relación con la generación de hiperlipidemia, lo que produciría una alteración de la fun-ción de los macrófagos de llevar a cabo la remoción de las células apoptóticas, mecanismo que contribuye a la presen-tación del LES.

En el estudio de Ou Jin y colaboradores (University of Hong Kong, Queen Mary Hospital), se evaluaron 7 voluntarios sanos que recibieron una dieta rica en grasa (110 g grasa, 46 g de proteínas y 70 g de carbohidratos), y en quienes se midió la ingestión por los macrófagos de los neutrófilos apoptóticos, por medio del índice de fagocitosis (IF), y de esta manera se buscó establecer qué efecto tenía la hiperlipidemia a las 0, 4, 8, 12 y 24 horas.

Observaron que los niveles de triglicé-ridos se elevaban a las 4 horas en forma significativa, de 0,91±0,35 mmol/l a 2,56±2,13 mmol/l (p<0,05), sin cambios en el colesterol total, HDL, ni LDL. El IF disminuyó en forma progresiva des-de 42,91±16,06 hasta 33,13±18,50% (p=0,029), alcanzando el mayor descen-so a las 8 horas. Se presentó una correla-ción negativa con los triglicéridos, lo cual hace que se plantee la hipótesis que la hiperlipidemia, y en especial la hipertri-

gliceridemia, pueden influir al disminuir la capacidad de los macrófagos de remover las células apoptóticas.

Los medicamentos son otro factor im-portante que puede producir lo que se ha denominado “lupus inducido por medica-mentos”. La lista de posibles involucrados es larga, e incluye: difenilhidantoina, hidralazina, procainamida, isoniacida y quinidina. Para la quinidina en especial se han propuesto diferentes mecanismos de inducción de la enfermedad.

Jacob N Ablin y colaboradores (Ha-dassah-Hebrew University, Jerusalem, Israel), proponen que la quinidina, además de funcionar como hapteno e inhibir la metilación del ADN, disminui-ría la captación de timocitos apoptóticos por macrófagos peritoneales en mode-los murinos e influiría en la sobrevida de los macrófagos.

Para comprobar esta teoría, los timoci-tos fueron marcados con 1,1’-dioctade-cyl-3, 3,3’,3’-tetrametil-indocarbocianine-perclorato y sometidos a apoptosis. Los macrófagos peritoneales se trataron por una hora con concentraciones de quinidi-na de 2 y 16 μg/ml, encontrando que las concentraciones fisiológicas disminuyen en modo específico la depuración de las células apoptóticas por los macrófagos peritoneales, lo cual, en el humano po-dría contribuir a la presentación del lupus inducido por medicamentos.

Interesantes son también los hallaz-gos de Diane L. Kamen y colaboradores (University of South Carolina), quienes encontraron que la deficiencia de vita-mina D podría aumentar el riesgo de presentar LES.

En este estudio se determinaron los niveles de 25-hidroxi vitamina D en 123 pacientes con LES y en 240 controles sanos. Otras variables analizadas fueron las características demográficas, si eran fumadores y la estación del año en la que se encontraban.

7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS

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INMUNOLÓGICA

Por medio de modelos de regresión lineal, los resultados demostraron que la deficiencia de vitamina D se asociaba con la edad avanzada, número de paquetes de cigarrillo que se consumían al día y enfermedad renal. En los pacientes con LES se encontraron en 22 de ellos, niveles críticamente bajos de vitamina D asociados en primer lugar a enferme-dad renal (RR 21,8 IC95% 2,4 -194,2; p<0,01), fotosensibilidad, y presencia de lupus discoide. Los niveles fueron muy inferiores en los pacientes con LES com-parados con los controles.

Los resultados sugieren que la deficien-cia de vitamina D podría ser un factor de riesgo para el desarrollo de LES, y plan-tea la posibilidad de desarrollar futuros estudios para aclarar el papel potencial de la vitamina D en la prevención o en el tratamiento del LES.

Por otra parte, se han identifica-do múltiples elementos del sistema inmune que presentan alteraciones morfológicas o funcionales, los cuales participan en el proceso responsable de generar una amplificación en la res-puesta autoinmune fisiológica y en la pérdida de la capacidad de regulación que finalmente determinará la presen-tación de la enfermedad. Tales elemen-tos incluyen las moléculas del antígeno leucocitario de histocompatibilidad (HLA), inmunoglobulinas, receptores, linfocitos T y B, macrófagos, células dendríticas, citocinas, etc.

Lucienir M Silva y colaboradores (Uni-versity of São Paulo, Brazil), estudiaron 68 pacientes caucásicos con diagnóstico de LES, 31 de ellos con manifestaciones neuropsiquiátricas y 37 sin este tipo de manifestaciones. Analizaron los alelos que presentaban para HLA DRB1 y DQB1 y los compararon con controles sanos. Se estudió además, si este tipo de alelos se asociaba con alteraciones en la apoptosis de los linfocitos.

Los investigadores encontraron que los alelos HLA-DRB1*03 eran más frecuentes en los pacientes con ma-nifestaciones neuropsiquiátricas. En quienes no había este tipo de manifes-taciones, el incremento en la apopto-sis se asoció con mayor frecuencia a los alelos HLA-DRB1*15. También se encontró, que los alelos HLA-DRB1*03 estaban asociados a incremento en la apoptosis, sin relación con los síntomas presentados por el paciente, en tanto que los alelos HLA-DQB1*02 estaban involucrados en el incremento en la apoptosis, sólo en los pacientes con manifestaciones neuropsiquiátricas.

Estos hallazgos apoyan la teoría que plantea que ciertos alelos del HLA incre-mentan la apoptosis, lo cual se corre-laciona con los órganos blanco compro-metidos en cada uno de los pacientes.

Uno de los elementos básicos en la generación de la autoinmunidad es la presencia de anticuerpos con capacidad de reconocer los antígenos propios.

Nancy Lambrianides y colaborado-res (University College London, United Kingdom) determinaron que una muta-ción, que produce el cambio de un solo aminoácido como la arginina por serina en la posición 53 en B3VH, le confiere a la inmunoglobulina la imposibilidad de unión al ADN de doble cadena y a las moléculas de cardiolipina. En tanto que, una mutación similar en VLCDR1 supri-miría la unión a la cardiolipina pero no al ADN de doble cadena. Este tipo de variaciones mínimas, son muy importan-tes, porque podrían explicar en parte la variabilidad en las presentaciones clínicas de la enfermedad.

De los mecanismos de acción de los an-ticuerpos, Stina Salomonsson y colabo-radores (Karolinska, Estocolmo, Suecia), investigaron el mecanismo patogénico de los anticuerpos anti Ro 52, en el bloqueo cardiaco congénito.

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Utilizaron dos clones: S3A8 y M4H1, positivos para p200, así como Ro 52, expresados como fragmentos de anti-cuerpos ScFv. Se expusieron a cultivos de cardiomiocitos primarios de ratas recién nacidas, encontrando que el clon S3A8 se fijaba a la superficie de las células y se producían fluctuaciones de calcio espon-táneas, con rápido acúmulo intracelular y por último muerte celular, lo cual no fue observado con el clon M4H1.

Esto dio pie a postular que los an-ticuerpos anti Ro52 podrían unirse quizás por reactividad cruzada, produ-ciendo ciertas reacciones específicas en la homeostasis del calcio, lo que explicaría la disfunción del sistema de conducción cardiaca y el subsecuente bloqueo cardiaco observado en algunos casos de hijos de madres con anticuer-pos anti Ro positivos.

En las últimas décadas, las citocinas, al igual que la interleuquina 6, 10, 18, el factor de necrosis tumoral (FNT), interferones, etc., han cobrado gran importancia en la patogénesis y en el tratamiento de las enfermedades autoin-munes, como el LES.

Guo-Zhong Fei del Karolinska Universi-ty Hospital, Estocolmo, Suecia, estudió el papel de las citocinas en relación con la enfermedad cardiovascular en LES.

En el estudio participaron 26 pacientes con LES, con historia de enfermedad car-diovascular y como controles, 26 pacien-tes con LES sin compromiso cardiovas-cular. Se midió en cada uno de ellos los niveles circulantes de FNT, FNT-receptor 1 soluble (FNTR1s; p55 receptor), FNTR2s (p75 receptor), IL-10 e IL-6 por ELISA.

El FNT α, FNTR1s, FNTR2s e IL 10 estaban aumentados en los paciente con LES y compromiso cardiovascular comparado con los controles (p<0,01). La elevación de FNT α estuvo asociada con la hipertrigliceridemia. El FNTR1s y el FNTR2s presentaron una fuerte rela-

ción con la enfermedad cardiovascular en pacientes con LES, pero no es claro qué importancia tienen en el desarrollo de la enfermedad.

Se encontró que el alelo A-1087, disminuye la capacidad de producción de IL10, con lo que se podría promo-ver la ateroesclerosis en pacientes con LES. Estas investigaciones amplían las posibilidades de comprender las compli-caciones de la enfermedad y plantean futuras terapéuticas.

Violeta Rus y colaboradores (University of Maryland, Baltimore), estudiaron el ligando inductor de apoptosis relaciona-do con el factor de necrosis tumoral (o TRAIL). Este ligando, es un miembro de la superfamilia del FNT, con funciones apoptóticas, proinflamatorias e inmuno regulatorias, el cual, en modelos anima-les suprime la producción de anticuerpos. En los humanos el TRAIL media la apop-tosis por medio de linfocitos T mientras que el TRAIL soluble está implicado en el daño en los tejidos.

Se incluyeron 33 muestras de pacien-tes con LES, 12 enfermedades controles (artritis reumatoide, psoriasis, síndrome de Sjögren) y 26 voluntarios sanos, a quienes se les cuantificaron los niveles de TRAIL en suero y tinciones especiales en 10 biopsias renales.

Los niveles de TRAIL soluble estuvie-ron elevados en los pacientes con LES, reflejando un mecanismo alterado en la regulación funcional del TRAIL en la superficie celular. El detectarlos en áreas glomerular y tubular de las biopsias, su-giere que podrían mediar el daño tisular en los pacientes con LES.

Estudios como el de Brad H. Rovin y colaboradores (Ohio State University), buscan la forma para emplear la medi-ción de quemoquinas en orina, junto con el de Douglas Lienesch y colaboradores (University of Cincinnati), con el factor transformador de crecimiento b urinario,

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INMUNOLÓGICA

como técnicas no invasivas para utilizar-las como marcadores de actividad de la enfermedad y posiblemente para esta-blecer el pronóstico renal, pero aún los estudios no son concluyentes.

Otro elemento esencial en el estudio de la patogénesis del LES, son los linfocitos, ya que tanto las células B como las T tienen una amplia participación en éste proceso. Un hallazgo importante es la sobre-expresión de los linfocitos B CD19, que se asocian a un aumento en la pro-ducción de autoanticuerpos en pacientes con LES.

En el estudio de Fréderique d´Arbonneau, (Brest University, Fran-cia), al analizar el fenotipo de linfocitos B CD5 negativos, en 13 pacientes con LES y en 19 controles, utilizando una combinación de anticuerpos (CD19, CD5, CD45RA y CD 21) y el número cal-culado de moléculas CD19, se encontró que existe un aumento en los CD19, lo que contribuye a la hiperactividad de estos linfocitos.

Con respecto a los linfocitos T, son llamativos los hallazgos de Jorge Alcocer-Varela y colaboradores (Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, México), quienes describen que durante los episodios de linfopenia, aso-ciada a actividad autoinmune en pacien-tes con LES, existe un defecto cuantita-tivo de los linfocitos T reguladores. En la linfopenia secundaria al uso de inmuno-supresores no se presenta reducción de los T reguladores, pero sí a expensas de CD4, lo cual podría ser un factor impor-tante en la explicación del comporta-miento de la enfermedad en los periodos de exacerbación y de remisión.

En resumen, vemos que la patogénesis del lupus eritematoso sistémico es muy compleja. El comportamiento biológico no se puede atribuir a un solo factor sino a la suma de múltiples factores tanto gené-ticos como ambientales que determinan

la diversidad en la presentación clínica de éste tipo de patologías.

María Constanza Latorre, MD

MANIFESTACIONES CLÍNICASSe presentaron más de 140 trabajos

relacionados a manifestaciones clínicas del LES y síndrome antifosfolípido. A continuación reseñamos algunos de los más importantes.

Manifestaciones cutáneas: se describe una dermopatía fibrosante nefrogénica en pacientes con LES, de apariencia similar a esclerodermia en dos pacientes con compromiso renal (Gerlinder O., et al). El comentario hace referencia a que esta complicación puede ser vista en enferme-dades autoinmunes.

Compromiso de las serosas: Man et al, describen la incidencia de serositis en pa-cientes con LES y la relacionan con enfer-medad más severa y compromiso renal. Informan que la evolución es benigna y rara vez ocasiona complicaciones. De manera ocasional puede ser la primera manifestación de la enfermedad, como se describió en un grupo colombiano hace algunos años. (Guzmán RA., et al. Acta Med Colomb 1992; 17(249):338).

Manifestaciones ginecológicas y obsté-tricas: la falla ovárica en pacientes con LES es independiente del uso de ciclo-fosfamida. (Sabina S., et al). La activi-dad moderada o severa del lupus lleva a complicaciones obstétricas graves en cualquier trimestre del embarazo (parto prematuro y aumento de la mortalidad materno-fetal); una cuarta parte de estos embarazos resulta en pérdidas fetales (Clowse MEB., et al). Si el embarazo se planea durante la fase inactiva de la enfermedad, las posibilidades de éxito son muy grandes (Fischer-Betz R., et al). Se describe aumento en la incidencia de

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displasia cervical en pacientes lúpicas, en especial en aquellas que han recibido ciclofosfamida. (Mok MY., et al). El uso de contraceptivos en pacientes con LES no es muy constante, tampoco es muy adecuado. El número de embarazos no deseados en pacientes lúpicas es muy alto y conlleva a un riesgo de complica-ciones (Jolly M., et al).

Síndrome antifosfolipido: se demostró en una cohorte japonesa de 83 pacien-tes, el aumento en la prevalencia de infartos cerebrales y anticoagulante lúpico circulante (Sakai Y., et al). La asociación de anticuerpos antifosfolípi-dos y anticoagulante lúpico con compro-miso de médula espinal es frecuente en cuadros clínicos sugestivos de esclerosis múltiple (Allievi A., et al). El livedo re-ticularis es un marcador importante de complicacion trombótica en pacientes con el síndrome antifosfolípido (Niang S., et al). Se describe la presencia de coagulación intravascular diseminada en un grupo de pacientes con síndrome antifosfolipido catastrófico (Asherson RA., et al). La presencia de anticuerpos anticromatina en pacientes con síndro-me antifosfolípido identifican un grupo de pacientes con riesgo de desarrollar o cursar con un LES (Bertolaccini ML., et al). Estos autoanticuerpos al parecer, pueden predecir el riesgo de desarrollar nefritis (Simon JA., et al).

Mortalidad y epidemiología: un es-tudio en Corea demuestra aumento en la tasa de mortalidad en pacientes con LES, sin incremento en la incidencia de cáncer (Bae S., et al). Boddaert J., et al, en una serie de 47 pacientes con LES de aparición tardía, reportaron una menor severidad de la enfermedad, corroborada por nosotros en Colombia, en un grupo menor de pacientes, (Guzmán RA. Acta Med Colomb 2000; 25:247:805).

Calvo-Alen J., del grupo de la Dra. Alar-cón G, revela que el bajo estado sociode-

mográfico de los pacientes es predictor de mal pronóstico, al igual que la pre-sencia de la enfermedad en pacientes de sexo masculino.

A pesar del avance en el diagnóstico y en el tratamiento de la enfermedad, la tasa de hospitalización y muerte sigue elevada en pacientes con LES (Singh G., et al).

En este tipo de pacientes, la incapa-cidad laboral es alta (48%) y esto se relaciona más con la edad, bajo nivel de educación, comorbilidad e historia de convulsiones. (Yelin E., et al).

El compromiso cutáneo y renal, al igual que las alteraciones neurocognitivas, ocasionan gran limitación laboral (Utset TO., et al).

Aparato cardiovascular: Lim KH., et al, informan sobre el aumento de factores de riesgo cardiovascular en pacientes con LES (en especial hipertensión arte-rial e hipercolesterolemia).

En pacientes con LES es más frecuen-te encontrar dislipidemia, que requiere manejo agresivo con el uso temprano de estatinas, con el propósito de disminuir el riesgo cardiovascular (Signorelli FV., et al. Rahman A., et al. Yuksell FME., et al. Tatyana PV., et al).

En este trabajo, se informa de la probabilidad de una mayor toxicidad en pacientes con lupus que usan estatinas que en la población normal, efectos que pueden observarse tarde (hasta seis meses después de iniciado el tratamien-to), por lo que se aconseja seguimiento estricto (Kiani AN., et al. del grupo de la Dra. Petri).

El estudio de grandes cohortes de pacientes permite aclarar cuáles son los factores definitivos que expliquen la ate-rogénesis temprana en pacientes lúpicos (Urowitz MB., et al).

La hipertrigliceridemia y el aumento de las VLDL están relacionados con el desa-rrollo de placa carotídea como expresión

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INMUNOLÓGICA

de ateroesclerosis en pacientes lúpicas (Ahmad YA., et al).

Hiperlipidemia y anticardiolipinas circu-lantes, junto con calcificaciones del anillo mitral y de la válvula aórtica se relacio-nan con enfermedad de larga duración y más severa (Molad Y., et al).

Es alta la prevalencia de calcificación de las arterias coronarias detectada por tomografía electrónica en pacientes con LES (Danchenko N., et al. del grupo de la Dra. S.Manzi).

La función endotelial arterial y perifé-rica se encuentra alterada en pacientes con LES y ésto podría explicar el mayor riesgo vasculopático de la enfermedad. (Hirata K., et al).

Al medir la dilatación de la arteria bra-quial se demostró disfunción endotelial en pacientes con LES (19% de los pacientes), convirtiéndose en un marcador de enfer-medad coronaria (Nikpour M., et al).

La hiperhomocisteinemia es otro factor aislado independiente, que como la dislipidemia y los niveles altos del TNF alfa, aumenta el riesgo de complicaciones coronarias en pacientes lúpicos (Sve-nungson EK., et al).

Si no se reconoce temprano la exis-tencia de miocardiopatía lúpica, el curso puede ser fatal. El LES puede estar aso-ciado con manifestaciones neuropsiquiá-tricas como resultado de un mecanismo fisiopatológico común que incluye micro-vasculopatía, fenómenos trombóticos y antifosfolípidos (Neuwelt CM., et al).

Los niveles altos de PCR, se asocian con mayor mortalidad a pesar de no en-contrarse aumento en las complicaciones cardiovasculares por la enfermedad (Mo-lad Y., et al). Este hallazgo fue hace poco corroborado por otro grupo de investiga-dores que cuestionaba el poder predictivo de la PCR en desarrollo de enfermedad coronaria (Danesh J., et al. N Engl J Med 2004;350:1387-97. Tall RA. N Engl J Med 2004; 350:1450-51).

El estudio de cohorte “LUMINA” infor-ma que las complicaciones vasculares en el LES son bastante frecuentes y la asociación con tabaquismo es muy im-portante. Además, resaltan la asociación con anticuerpos antifosfolípidos e infla-mación con mediciones de la PCR, para el desarrollo de aterogénesis temprana (Toloza MA., et al).

Kiani A., et al., del grupo de la Dra. Petri, y Roman MJ. et al, plantearon que la ateroesclerosis prematura ocurre en pacientes con LES y es independiente de los factores de riesgo convencionales (N Engl J Med 2003; 349:2399-406), como si existiera un “factor lúpico” ais-lado, constituido como factor de ries-go propio para enfermedad coronaria. También describen calcificaciones de la arteria coronaria de manera prevalen-te en estos pacientes y a edades más tempranas de aparición.

La asociación entre LES y ateroescle-rosis acelerada es en definitiva, muy clara. Lo que se cuestiona, es la relación entre glucocorticoides y el desarrollo de enfermedad coronaria. Al parecer en esta relación, es la condición inflamatoria la que conlleva a eventos clínicos y es pro-bable que el manejo antiinflamatorio más agresivo, junto al inmunosupresor eviten el desarrollo de complicaciones cardio-vasculares, como lo plantea la Dra. Hahn B. (N Engl J Med 2003; 349:2379-80).

Aspectos nutricionales: los pacientes lúpicos pueden tener valores bajos de 25 hidroxi vitamina D, en especial aquellos con compromiso renal. Se plantea que la hipovitaminosis D pueda de alguna manera contribuir a los fenómenos de autoinmunidad, amén, de los conocidos efectos que tiene en el metabolismo es-quelético (Kamen DL., et al).

Importante es prevenir la pérdida de masa ósea en pacientes con LES , en especial, si se reconoce la marcada asociación de osteopenia con la actividad

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de la enfermedad. El uso de prasterone, 200 mg diarios, estabilizó la actividad de la enfermedad sin deterioro en la masa ósea (Petri MA., et al).

La densidad mineral ósea baja en pacientes con LES se correlaciona con la actividad de la enfermedad, el uso de glucocorticoides y el estado de hipoestro-genismo (Bustamante D).

Las pacientes con altos índices de daño cursan con más compromiso óseo, pro-bable reflejo de mayor daño acumulado (Lee C., et al). El uso de antimaláricos parece ser benéfico en esta complicación (Mak A., et al).

Manifestaciones neurológicas: es muy frecuente la presencia de neuropatía periférica en paciente con LES y con relativa frecuencia, ésta es asintomática (Bustamante D., et al). Al considerar las manifestaciones neurológicas y LES, se describen al menos 19 síndromes clíni-cos diferentes. Los más frecuentes son alteraciones cognitivas, cefalea, trastor-nos de la conducta, enfermedad cerebro-vascular y neuropatías. Es probable que en la inmunopatogenia estén incluidas: la vasculopatía, la formación de autoan-ticuerpos y la producción intratecal de citocinas (Hanly JG).

Manifestaciones articulares: la fibro-mialgia secundaria es muy frecuente en LES, y es prevalente la presencia de cuadros de depresión y ansiedad asocia-da (Sarzzi-Puttini P., et al).

La presencia de autoanticuerpos a títulos bajos no predice el desarrollo de LES en pacientes con fibromialgia primaria(Sarzi-Puttini P., et al).

Se destaca un estudio que revela im-portante retardo en el diagnóstico de LES (21 meses), en pacientes cuya primera manifestación era compromiso articular (Ozbek Z., et al).

Manifestaciones renales: la histolo-gía renal es un predictor adecuado de pronóstico en nefritis lúpica. Se encon-

tró una mayor frecuencia de hematuria, hipertensión y azoados altos en pacientes con LES tipo III y IV de la clasificación de la OMS. En esta serie de pacientes, la proteinuria no fue más frecuente en el tipo V de compromiso renal. Es probable que estos hallazgos revelen que hoy en día hay mejores respuestas al tratamien-to en las formas proliferativas con inmu-nosupresores (Alba P., et al del grupo del Dr. Hughes).

La evolución postrasplante en un grupo de pacientes con LES, no fue tan buena como en pacientes con otras patologías (Bihl GR., et al).

La práctica de la biopsia renal repetida es útil en el seguimiento de pacientes con nefropatía, ya que detecta cambios que conllevan implicaciones terapéuticas (Ka-rim Y., et al. del grupo del Dr. Hughes).

Manifestaciones inmunológicas: los anticuerpos anti-Sm tienen una alta positividad para el diagnóstico de LES y los anti-RNP para el diagnóstico de enfermedad mixta del tejido conectivo y ninguno los dos predice la nefritis lúpica. Se intentan desarrollar unas guías que estén acordes con la medicina basada en la evidencia (Benito-García E., et al. del grupo del Dr. Lahita).

Se menciona por algunos autores la correlación de anti-beta2 glicoproteína 1 con la actividad de la enfermedad (García de la Torre I., et al).

Los anticuerpos anti-alfa actinina pare-cen ser patogénicos y pueden contribuir a las lesiones renales en la nefritis lúpica (Zhao Z., et al).

La correlación entre los títulos de au-toanticuerpos de anti-DNA y de anti-Sm no se asocia con daño en lupus a media-no o a largo plazo (Prasad R., et al. del grupo del Dr. Urowitz).

El año anterior, Arbuckle MR., et al (N Engl J Med 2003; 349:1526-32) documentaron la presencia de autoanti-cuerpos antes del desarrollo del LES, la

7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS

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INMUNOLÓGICA

cual sigue un curso predecible con una acumulación progresiva de algunos anti-cuerpos específicos antes de la presen-tación clínica de la enfermedad.

Los ANAs, el anti-Ro, el anti-La y los antifosfolípidos aparecen muchos años antes del diagnóstico a diferencia del anti-Sm y anti-RNP que lo hacen tan sólo algunos meses antes.

La presencia de ANAs a dilución mayor de 1/120, de anti-Ro, anti-La o antifos-folípido aumenta el riesgo de desarrollo de la enfermedad en 40 veces. Con-cluye, que en el lupus hay tres fases: una normal en la cual se encuentran los pacientes asintomáticos y sin manifes-taciones serológicas; la siguiente fase es la de autoinmunidad benigna, en la que hay anormalidades de laboratorio sin expresión clínica, y la tercera es la de autoinmunidad patogénica, en la cual se presentan anticuerpos ominosos y se desarrolla la enfermedad.

La interpretación de estos resultados permitirá en un futuro tomar medi-das que hasta ahora no existen para la prevención de la instauración del LES. (Shmerling RH. N Engl J Med 2003; 349:1499-500).

Misceláneas: curiosa la asociación inversa entre H. pylori y el desarrollo de la enfermedad. (Sawalha AH., et al). En este trabajo se describen las características clínicas del síndrome lúpico neonatal. Por la importancia del diagnóstico temprano, se deben reali-zar ecocardiogramas seriados y ultra-sonidos obstétricos cada dos semanas a partir de la semana 16 de gestación (Brocato A., et al).

El lupus juvenil es más agresivo y oca-siona más índice de daño que el LES en pacientes adultos. El uso de ciclofosfami-da repercute en daño ovárico (Bishnoi A., et al). Las recaídas son más frecuentes que en los adultos (Brunner HI., et al). La definición de síndrome antifosfolípido

en esta población etaria, es un poco más compleja y menos entendida que en la población adulta (Martíni A).

Existen estudios que miden el impacto de las estatinas como inmunomodulado-res en la población juvenil, para prevenir la progresión de la aterogénesis en pa-cientes lúpicos (Shanberg LE., et al).

En unidades de cuidado intensivo, la presencia de LES es quizás la enfer-medad autoinmune reportada con más frecuencia (Tobon GJ., et al.).

La complicación más temida en LES, es el síndrome pulmón-riñón. Esta compli-cación se presentó en una gran serie de pacientes atendidos en la clínica Salu-dCoop de Bogotá, los cuales tuvieron seguimiento de varios años (Guzmán RA., Clínica SaludCoop 104 Bogotá, comunica-ción personal).

En el Perú, en la serie presentada, la principal causa de admisión a la UCI en pacientes lúpicos, fue debida a infección (Mora CS., et al). Coincide con una serie de 14 pacientes en Portugal, en los que la sepsis fue bastante frecuente y asociada a gran mortalidad (Águila J., et al).

La púrpura trombocitopénica trombó-tica puede encontrarse asociada a LES y es causa de gran mortalidad. El recono-cimiento temprano y el manejo agresivo, mejoran el pronóstico en estos pacientes (Majithia V., et al).

Renato Guzmán, MD

TRATAMIENTODe un total cercano a 60 trabajos sobre

modalidades terapéuticas, se seleccio-naron los más relevantes. Es importan-te mencionar que la mayoría de estos trabajos están relacionados con terapias nuevas y futuras, de manera especial LJP-394, rituximab y micofenolato mofetil.

Se presentaron un número importante de ensayos relacionados con inmunosupre-sores de uso actual, como: ciclofosfamida

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(CFM), azatioprina y ciclosporina. No obs-tante, se presentaron muy pocos estudios con glucocorticoides y antimaláricos.

Inmunosupresores (ciclofosfamida, azatioprina)

Recientes estudios prospectivos con biopsia renal protocolaria luego de te-rapia de inducción para nefritis lúpica, demuestran que hasta en un 20% de los casos se encuentran lesiones proliferati-vas residuales. Tumlin JA y cols. (Emory, Atlanta), realizaron una segunda biopsia renal a diez pacientes con proteinuria, hematuria e hipocomplementemia (C3) persistente (a pesar de ser tratados con de terapia de inducción con ciclofosfami-da (CFM) y pulsos de metil - prednisolona (M-PDN) por seis meses).

En ellos se encontró proliferación endo-capilar residual en el 64% de los glomé-rulos y lesiones crecénticas en el 34%. Con estos hallazgos, decidieron realizar una tercera biopsia renal, luego de haber completado 12 meses de terapia de in-ducción. Se observó una reducción de la proliferación endocapilar a sólo un 6% y las lesiones crecénticas a un 15%. Tam-bién se encontró una mejoría significativa en los niveles de creatinina, antiDNA y C3, no así en la proteinuria.

Los autores concluyen que mediante la biopsia renal protocolaria a pacientes de alto riesgo, se logra identificar aquellos con lesiones proliferativas residuales en quienes la reinducción con CFM y pulsos de M-PDN inducen remisión sostenida.

El grupo de Petri M y colaboradores (Johns Hopkins, Baltimore), presentan la experiencia lograda con el uso de CFM durante el embarazo, siendo ésta, la pri-mera serie descrita en la literatura.

Se identificaron seis mujeres expues-tas a CFM durante el embarazo, de las cuales, en tres casos fue de forma inadvertida durante el primer trimestre. A una de ellas se le practicó terminación

electiva a la semana 9; otra tuvo pérdida espontánea a la semana 13, y la tercera tuvo embarazo gemelar a la semana 36 al rechazar la recomendación médica de una terminación electiva.

A las otras tres pacientes se les admi-nistró CFM durante el segundo o tercer trimestre, por reactivación lúpica seve-ra (2 por trombocitopenia con nefritis activa) y previo fracaso al manejo con azatioprina y pulsos de M-PDN.

Una paciente recibió CFM a una dosis de 250 mg/m2 (dosis total: 500 mg) y presentó al siguiente día, daño fetal intrauterino. La otra paciente recibió CFM oral, 100 mg/día (1,25 mg/kg/día), presentando también dato fetal siete días después. La tercera paciente requirió CFM por una nefritis lúpica activa severa, que no causó daño fetal. Esta experiencia confirma, el daño fetal inducido por CFM.

El mismo grupo, Petri M y colaborado-res, presentaron los resultados del estudio comparativo de dos esquemas diferentes de CFM. De un total de 49 pacientes, la mitad fueron tratados con el esquema convencional de CFM (750 mg/m2 men-sual) y el resto con CFM a dosis alta de 200 mg/kg (dosis inmunoablativas).

Al año de seguimiento se encontró que no hubo diferencia en la respuesta clínica pero sí un mayor beneficio en la calidad de vida y menor riesgo de falla gonadal con la dosis alta.

El grupo Europeo de nefritis lúpica (Houssiau y colaboradores), confirman que la respuesta temprana a inmuno-supresores predice un buen pronóstico renal a largo plazo. Se confirma también, que la combinación de CFM con gluco-corticoides, es superior a la monoterapia con glucocorticoides, como resultado de un estudio realizado en 59 pacientes (37 CFM).

Moc CC, y colaboradores (Hong Kong), presentan el seguimiento y pronóstico de 38 pacientes con nefritis lúpica membra-

7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS

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INMUNOLÓGICA

nosa tratada con glucocorticoides y aza-tioprina. Se encontró que al cabo de 12 meses de seguimiento, el 67% de los pacientes lograron remisión completa, un 22% remisión parcial y 11% de ellos fueron refractarios al tratamiento.

Luego de un seguimiento promedio de 90,4 meses, el 19% tuvo recaída renal con un riesgo acumulado de 12% a 36 meses, y de 16% a los 60 meses. No se encontraron variables clínicas predictoras de remisión o recaída renal.

La conclusión fue que la combinación de glucocorticoides con azatioprina es una medida terapéutica razonable para el tratamiento inicial de la nefritis lúpica membranosa pura.

AntimaláricosMcCarty G, y colaboradores (George-

town University, Washington DC), evalua-ron el efecto de la hidroxicloroquina (HCLQ) en la reducción de los niveles de anticuerpos antifosfolípidos (AAF) en 250 pacientes con síndrome antifosfolípido primario seguidos por 24 meses.

Los niveles de AAF se redujeron a los 3,4 meses (2-8) y fueron negativos a los seis meses. Se documentó mejoría en las manifestaciones clínicas como la fre-cuencia de isquemia cerebral transitoria, pérdida de memoria y migraña.

Los autores concluyen que la HCLQ mejora los síntomas y disminuye los niveles de los AAF en una gran cohorte de pacientes y en una franja de tiempo consistente con la acción terapéutica.

CiclosporinaEn un estudio multicéntrico, aleatorio

y controlado, Griffiths B y colaboradres (UK), evaluaron el efecto ahorrador de glucocorticoides entre la terapia con ciclosporina A (3 mg/kg/día) y con azatioprina (2,5 mg/kg/día) durante 12 meses.

No existió diferencia significativa en relación con la dosis acumulada de pred-nisolona (PDN) en ambos grupos duran-te los 12 meses del estudio, ni con los eventos adversos.

Se concluyó que tanto la ciclospori-na como la azatioprina tienen perfil de seguridad y efecto ahorrador de gluco-corticoides similar. Esto sugiere que la ciclosporina puede ser una alternativa útil en el manejo del LES.

Mediante un estudio multicéntrico, un grupo italiano, comparó la seguridad y eficacia de la ciclosporina con la azatio-prina, como terapia de mantenimiento en la nefritis lúpica proliferativa difusa (Doria A y colaboradores).

Se estudiaron 69 pacientes (36 con ciclosporina y 33 con azatioprina), con nefritis lúpica clase histológica IV, Vc o Vd, proteinuria (> 1g/día), creatinina (< 4 mg/dl) y sedimento urinario activo.

Se trataron al inicio con pulsos de M-PDN, seguidos de PDN y CFM oral (1-2 mg/kg/día) por 2 a 3 meses. Luego se aleatorizaron para recibir ciclosporina (2,5-4 mg/kg/día) o azatioprina (2 mg/kg/día) por 24 meses.

La proteinuria descendió de 2,8 g a 0,38 g (p<0,0001) en el grupo de ciclosporina y de 2,23 g a 0,53 g en los de azatioprina (p=0,0004). Al final del estudio, 42% de los pacientes del grupo de ciclosporina y 15% de los de azatiopri-na (p=0,045) no tenían niveles elevados de proteinuria.

Los niveles séricos de creatinina y la presión arterial no tuvieron modifica-ción significativa en ningún grupo. Las infecciones y la leucopenia fueron más frecuentes en el grupo de azatioprina, mientras que los síntomas gastrointesti-nales fueron más frecuentes en el grupo de ciclosporina.

Se concluye que luego de la terapia de inducción, tanto la azatioprina como la ciclosporina, son efectivas en el control

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de la nefritis lúpica proliferativa difusa con pocos eventos adversos.

Micofenolato mofetil (MMF)El grupo de St. Thomas de Londres

(Cuadrado MJ y colaboradores), presentó la experiencia obtenida como resultado del estudio retrospectivo sobre la eficacia y tolerabilidad del MMF en 86 pacientes con LES resistente a otros inmunosupre-sores. Las indicaciones para el MMF fueron en la mayoría de los casos nefritis (n=59) y enfermedad no controlada (n=14).

En general, se encontró una reducción significativa en la dosis de glucocorticoides, en el ECLAM y en los títulos de antiDNA.

Los pacientes con nefritis tuvieron una reducción significativa en la proteinuria, aunque los parámetros de función renal no presentaron cambios significativos. Los eventos adversos presentados en 37 pacientes (43%), fueron con mayor frecuencia: molestias gastrointestinales (29%) e infecciones (23%). El medi-camento se suspendió en 14 pacientes (16%) por eventos adversos y por falta de eficacia en 12 de ellos.

Los autores concluyen que el MMF es una buena alternativa terapéutica para pacientes con LES y compromiso renal, y en los que además, la actividad de la en-fermedad es refractaria a otras terapias.

Aunque los eventos adversos fueron frecuentes, en general fueron leves, no siendo necesario suspender el medica-mento en la mayoría de los casos.

Díaz y colaboradores (Málaga, España), mediante un estudio observacional de la práctica clínica diaria, presentaron la experiencia en 11 pacientes con nefritis lúpica tratarlos con MMF, siendo buenos los resultados en pacientes con formas proliferativas pero poco efectivo en la forma membranosa.

Contrario a esta experiencia, Spetie y colaboradores, en un estudio prospectivo, presentaron una buena experiencia con el

mismo medicamento en 13 pacientes con nefritis lúpica membranosa.

El grupo de St. Thomas, Pisoni C y cola-boradores, describe la experiencia con el MMF en 15 pacientes con diferentes mani-festaciones de lupus cutáneo refractario al tratamiento convencional y uso previo de 5 medicamentos en promedio (con variación entre 2 a 10). Se encontró falla terapéutica al MMF en 8 pacientes, respuesta parcial en 3 y respuesta inicial pero temporal en 4.

Se concluye que el MMF parece no tener efectividad terapéutica en pacientes con lupus cutáneo refractario.

AndrógenosEntre los objetivos de la terapia en el

LES está la mejoría o estabilización de la actividad lúpica, y a la vez, la preser-vación de la pérdida de masa ósea en pacientes tratados con glucocorticoides.

Petri M y cols. (Johns Hopkins, Baltimo-re), realizaron un estudio multicéntrico, doble ciego que comparó la prastero-na (DHEA) con placebo. Se estudiaron durante un año, mujeres con actividad lúpica leve a moderada, tratadas con 200 mg/día de prasterona junto con la terapia estándar, debiendo permanecer cons-tante la terapia conjunta durante todo el estudio.

Entre las 381 mujeres reclutadas para el estudio, se observó un efecto terapéu-tico significativo tanto en la mejoría o es-tabilización de la actividad del LES como en la preservación de la pérdida ósea.

De manera similar, el grupo de Califor-nia (Gordon C y Wallace D), evaluó en un estudio aleatorio, controlado con placebo, la eficacia de administrar testosterona trasdérmica durante un año a 68 mu-jeres con LES y SLEDAI mayor de 2. A diferencia del estudio anterior, no hubo diferencia significativa en ambos grupos en relación al SLEDAI.

Los autores concluyen que la testoste-rona trasdérmica no afecta la actividad

7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS

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INMUNOLÓGICA

de la enfermedad en mujeres con activi-dad lúpica de leve a moderada.

RituximabEl rituximab (RTX) es un anticuerpo

monoclonal contra el marcador CD20 de las células B con efectividad prometedora en diversas enfermedades autoinmunes.

Gunnarsson I y colaboradores (Karo-linska, Suecia) presentaron la experien-cia obtenida y con resultados bastante promisorios, del uso del RTX asociado a CFM en 11 pacientes con LES severo y refractario a la terapia inmunosupresora (incluyendo CFM).

Siete pacientes tenían nefritis; tres, manifestaciones cutáneas severas y un paciente, poliartritis refractaria y pleuri-tis. Se les administró RTX a una dosis de 375 mg/m2 semanal por 4 dosis, acom-pañado de dos dosis de CFM en dosis de 500 mg/m2, con un aumento transitorio en la dosis de PDN.

El seguimiento promedio fue de 12 meses, tiempo durante el cual se observó un efecto terapéutico significativo en el SLEDAI, SLAM y en la dosis promedio de PDN. Todas las manifestaciones clínicas refractarias mejoraron de modo dramá-tico y se observó además recuperación histológica en 4 biopsias renales.

Los autores concluyen que el RTX fue bien tolerado y que a los 6 meses, todos los pacientes tuvieron una respuesta clí-nica y/o histológica favorable. Por lo tan-to, la combinación CFM con RTX es muy efectiva en pacientes con LES severo y falla terapéutica a los inmunosupresores.

Otros grupos presentaron la experien-cia alcanzada con este nuevo medica-mento, con muy buenos resultados tanto en adultos (Guzmán R, Bogotá; Ferracioli G, Roma; Díaz C, Málaga; Armstrong D, UK) como en niños (Thatayatikom y cola-boradores, St. Louis, USA).

Por último, el grupo de San Francisco (Neuwelt M y colaboradores), presentó la

experiencia en el manejo del lupus neu-ropsiquiátrico con CFM, plasmaféresis y RTX. El mismo grupo ya había publicado la experiencia del uso de CFM acompaña-do de plasmaféresis en 26 pacientes con lupus neuropsiquiátrico severo con bue-nos resultados. Se plantea, que el RTX pudiera mantener y prolongar la remisión clínica inducida con plasmaféresis y CFM sin necesidad de plasmaféresis repetidas (estudio en curso).

LJP 394Es un nuevo agente inmunomodulador

diseñado con especificidad para reducir los niveles de antiDNA de doble cadena y por ende, disminuir el riesgo de nefritis y de recaídas del LES.

Linnik M y cols. (La Jolla Pharmaceuti-cal, San Diego), analizaron la relación en-tre los cambios en los niveles de antiDNA y la recaída de la nefritis. Usaron la base de datos de dos estudios controlados y aleatorios del LJP-394 (fase II y III) en los que los niveles de antiDNA fueron reducidos de manera selectiva por el me-dicamento (p<0,0001) en comparación con el grupo placebo.

Se analizaron 496 pacientes con nefritis y antiDNA positivo. La mayoría de las recaídas renales se observaron en los pacientes que no tuvieron una reducción significativa en los niveles de anticuerpos.

El estudio demostró que las reduc-ciones en los niveles de antiDNA se asocian a una reducción en el riesgo de recaída renal.

Tumlin JA y cols. (Emory, Atlanta) de-muestran que el LJP-394 tiene un efecto significativo en la disminución de la pro-teinuria en comparación con placebo.

Por último, Cardiel M y colaboradores (México), presentaron los datos sobre la seguridad de este medicamento en 547 pacientes. Se documentó al menos un evento adverso en 88% de los pacientes del grupo de LJP-394 y serios en el 15%.

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Los eventos adversos se presentaron en el 89% del grupo placebo, siendo serios en el 16%. El porcentaje de retiros por eventos adversos fue similar en ambos grupos (4,8% y 4,7%).

Se concluye que el uso del LJP-394 por periodos de hasta de 22 meses es bien tolerado y se cree que el buen perfil de seguridad está relacionado con el alto grado de especificidad del producto con-tra el antiDNA.

Terapias concomitantes (antihiperten-sivos, estatinas, etc.)

Albuquerque D (Cincinnati, Estados Unidos) evaluó los efectos inmunomodu-ladores del captopril en ratones con nefri-tis lúpica en comparación con el verapa-milo. Se hizo seguimiento y monitoreo en los ratones para nefritis y se analizó el suero y los tejidos para medición y expresión de citocinas.

Se encontró que el captopril, a diferen-cia del verapamilo, retarda el inicio de la proteinuria cuando se administró a los ratones antes de desarrollar la nefritis. De igual forma, retardó la progresión de la enfermedad cuando se administró a los ratones que ya tenían enfermedad temprana y más aún, revirtió la proteinu-ria severa en los ratones con enfermedad avanzada. Si bien redujo las lesiones renales crónicas, no se encontró efecto en la producción de autoanticuerpos.

El análisis histológico renal mostró que los ratones tratados con captopril tuvieron una reducción significativa en el índice de cronicidad de las lesiones túbulo intersti-ciales y en la expresión del fibrinógeno, aunque el índice de actividad glomerular no presentó diferencia con el grupo control.

La mejoría en la enfermedad renal se correlacionó con la reducción en la expre-sión del TGFb a nivel glomerular. De otra parte, el captopril redujo los niveles de citocinas TH2 como IL-4 e IL-10, en forma

dosis dependiente, sugiriendo un posible papel inmunomodulador del captopril.

El autor concluye que, ya que las citoci-nas TH2 promueven la esclerosis glomeru-lar en el LES, la disminución en la produc-ción de la IL-4 e IL-10 puede explicar los efectos renoprotectores del captopril.

Schanberg LE y cols (Duke University, Estados Unidos) presentaron el diseño del estudio APPLE (Atherosclerosis Preven-tion in Pediatric Lupus Erythematosus). El propósito de este estudio multicéntrico fue determinar si la atorvastatina era efectiva y segura en disminuir la progre-sión de la ateromatosis en niños con LES.

Se sabe que la inflamación vascular amplifica el desarrollo de la ateroma-tosis asociada a los factores de riesgo aterogénicos, que son frecuentes en la población lúpica (dislipidemia, hiperten-sión arterial, glucocorticoides, anticuer-pos antifosfolípidos, etc.).

Se propuso que las estatinas además de las propiedades hipolipemiantes po-seen efecto inmunomodulador y antiinfla-matorio a nivel endotelial, y pueden tener un beneficio especial en la prevención del daño vascular que ocurre en el LES.

Dado que el proceso aterogénico co-mienza en la población sana antes de la vida adulta, la intervención terapéutica en niños con LES puede prevenir la ate-romatosis prematura.

El estudio APPLE es un ensayo aleato-rio, controlado con placebo, doble ciego, en el cual se administrará atorvastatina (20 mg/día, dosis máxima) a pacientes entre 10 a 19 años de edad. Se incluirán 280 pacientes provenientes de 20 centros de Norteamérica. El objetivo primario es la disminución en la progresión del grosor de la íntima de la arteria carótida deter-minado por ultrasonido, con seguimiento a tres años. Como terapia basal se inter-vendrá de igual forma, con dieta, control de factores de riesgo y uso de HCLQ, ASA y ácido fólico.

7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS

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INMUNOLÓGICA

Otras terapiasSanna y colaboradores (St. Thomas,

Londres), mediante un estudio doble ciego, controlado y aleatorio, evaluaron la eficacia de la dalteparina (heparina de bajo peso molecular) en el tratamiento de la cefalea crónica en 30 pacientes con AAF. No hubo diferencia significativa en las variables de respuesta clínica ni en los parámetros de calidad de vida.

Smolen J y colaboradores (Vie-na, Austria), presentaron un estudio abierto sobre el uso de infliximab en 6 pacientes con LES tratados con 4 infusiones de 300 mg cada una. Se encontró que el infliximab induce remi-sión transitoria de la poliartritis lúpica y tiene un efecto sostenido sobre la nefritis. Los niveles de antiDNA aumen-taron en la mayoría de los pacientes,

pero disminuyeron de nuevo al suspen-der el medicamento, sin asociación a recaídas. Estos resultados deben ser confirmados en estudios controlados.

Tam LS y colaboradores (Hong Kong) presentaron los resultados de un estudio doble ciego, aleatorio y controlado con leflunomida en 12 pacientes con LES de actividad leve a moderada (SLEDAI ma-yor de 6) y tratados en forma previa con PDN a una dosis inferior a 0,5 mg/kg/día.

Se encontró una reducción signi-ficativa en el SLEDAI a los 24 me-ses de terapia en comparación con placebo (p=0,036). De igual manera, se requieren de estudios de mayor tamaño y seguimiento para confirmar estos resultados.

José Fernando Molina, MD

LINKS sobre Lupus Eritematoso Sistémicowww.lupuscanada.orgwww.lupusnow.orgwww.lupus.ab.cawww.uklupus.co.ukwww.lupus.orgwww.lupusny.org

Eventos· Octubre 17-21, 2004: 68th Annual Scientific Meeting of

the American College of Rheumatology. San Antonio, USA· Octubre 27-31, 2004: XI International conference on

Behcet’s disease. Antalya, Turquía· Noviembre 3-7, 2004: 4th International congress on

autoimmunity. Budapest, Hungría· Noviembre 11-17, 2004: The Annual Meeting of the

American College of Allergy, Asthma & Immunology. Boston, USA.

· Diciembre 8-11, 2004: The 3rd. International Congress on Immunosuppression, San Diego, USA

AgradecimientosEsta publicación ha sido posible gracias

a un subsidio educativo de productos ROCHE y es provista como un servicio profesional para los médicos. Las opinio-nes en ella reflejan la experiencia o la opinión de los autores.

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