BIOLOGÍA DE LA OBESIDAD: INTRODUCCIÓN

En un mundo en el que el suministro de alimentos no es constante, la capacidad de almacenar la energía excedente a la destinada a un uso inmediato resulta esencial para la supervivencia. Los adipocitos, presentes en múltiples depósitos de tejido adiposo, están adaptados para almacenar con eficacia el exceso de energía en forma de triglicéridos y, cuando sea necesario, liberar estos depósitos como ácidos grasos libres que pueden ser utilizados en otros lugares. Este sistema fisiológico, regulado a través de vías endocrinas y nerviosas, permite al ser humano sobrevivir a la inanición incluso durante varios meses. Sin embargo, cuando los nutrientes son abundantes y la forma de vida es sedentaria, y con la importante influencia del trasfondo genético, este sistema incrementa los depósitos de energía del tejido adiposo, con consecuencias adversas para la salud.DEFINICIÓN Y MEDICIÓN

La obesidad es un estado de exceso de masa de tejido adiposo. Aunque considerada como equivalente al aumento de peso corporal, no siempre es necesariamente así, ya que muchas personas sin exceso de grasa pero con una gran cantidad de masa muscular podrían tener sobrepeso según las normas arbitrarias establecidas. El peso corporal sigue una distribución continua en las poblaciones, por lo que la distinción médicamente relevante entre personas delgadas y obesas es algo arbitraria. Por ello, la mejor forma de definir la obesidad es a través de su relación con la morbilidad o la mortalidad.

Aunque no es una medida directa de adiposidad, el método más utilizado para calibrar la obesidad es el índice de masa corporal (body mass index, BMI), que es igual al peso/talla2 (expresado en kg/m2) (fig. 74-1). Otras formas de cuantificar la obesidad son la antropometría (grosor del pliegue cutáneo), la densitometría (peso bajo el agua), la tomografía computadorizada (computed tomography, CT) o la resonancia magnética (magnetic resonance imaging, MRI), y la impedancia eléctrica. Según los datos de las Metropolitan Life Tables, los BMI del punto medio de todas las tallas y estructuras corporales de los varones y mujeres oscilan entre 19 y 26 kg/m 2; para un BMI similar, las mujeres tienen más grasa corporal que los varones. A partir de datos inequívocos de morbilidad importante, el BMI más utilizado como umbral de obesidad para varones y mujeres es igual a 30. Los estudios epidemiológicos a gran escala indican que la morbilidad por todas las causas, de tipo metabólico y de tipo cardiovascular, comienza a aumentar (aunque a ritmo lento) cuando el BMI alcanza la cifra de 25 o más, lo que sugiere que el límite para la obesidad debería rebajarse. La mayoría de los autores utilizan el término sobrepeso (en lugar de obesidad) para referirse a las personas con BMI situados entre 25 y 30. Debe considerarse que los BMI de 25 a 30 son de importancia médica yque merecen una intervención terapéutica, ante todo en presencia de factores de riesgo en los que influya la obesidad, como la hipertensión o la intolerancia a la glucosa.

FIGURA 74-1.

Nomograma para estimar el índice de masa corporal. Para utilizar este recurso debe colocarse una regla u otro instrumento rectilíneo entre el peso corporal (sin ropa), en kilogramos o libras, situado en la parte izquierda, y la talla (sin zapatos), en centímetros o pulgadas, situada al lado derecho. El índice de masa corporal se lee desde el centro de la escala y se expresa en unidades métricas. (Copyright 1979, George A. Bray, M.D., con autorización.)La distribución del tejido adiposo en los distintos depósitos anatómicos también es importante en relación con la morbilidad. En especial, la grasa intraabdominal y subcutánea abdominal tiene mayor valor, a este respecto, que la grasa subcutánea de las nalgas y las extremidades inferiores. La forma más fácil de distinguirlas es determinando el índice cintura:cadera, que resulta anormal con cifras >0.9 en la mujer y >1.0 en el varón. Muchas de las consecuencias más importantes de la obesidad, como la resistencia a la insulina, la diabetes, la hipertensión y la hiperlipidemia, así como el hiperandrogenismo en la mujer, guardan una relación más estrecha con la grasa intraabdominal, con la grasa de la parte superior del cuerpo, o con ambas localizaciones, que con la adiposidad global (cap. 236). No se conoce con exactitud el mecanismo que justifica esta asociación, aunque puede estar relacionado con el hecho de que los adipocitos intraabdominales tienen mayor actividad lipolítica que los de los otros depósitos. La liberación de ácidos grasos libres hacia la circulación porta ejerce acciones metabólicas adversas, ante todo en el hígado. Un terreno que se investiga activamente es el de determinar si las adipocinas y las citocinas secretadas por adipocitos viscerales intervienen en forma adicional en las complicaciones generalizadas de la obesidad.PREVALENCIA

Los datos de sondeos llevados a cabo en Estados Unidos, a saber, las National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), indican que el porcentaje de adultos estadounidenses con obesidad (BMI >30) ha aumentado de 14.5 (entre 1976 y 1980) a 30.5% (entre 1999 y 2000). En esos mismos años se detectó sobrepeso (definido como BMI >25) hasta en 64% de adultos estadounidenses de 20 años o mayores. La obesidad extrema (BMI 40) ha aumentado en frecuencia y ahora afecta a 4.7% de la población. Ha despertado enorme interés y preocupación la prevalencia creciente de obesidad médicamente importante. La obesidad es mucho más frecuente en mujeres y personas pobres; la prevalencia en niños aumenta cada día a un ritmo impresionante.REGULACIÓN FISIOLÓGICADEL BALANCE ENERGÉTICO

Pruebas convincentes indican que la regulación del peso corporal depende tanto de factores endocrinos como nerviosos que, en último término, influyen en los brazos efectores de la ingesta y el consumo de energía. Este complejo sistema regulador resulta necesario porque incluso desequilibrios pequeños entre la ingesta y el consumo de energía terminan por tener importantes efectos en el peso corporal. Por ejemplo, un desequilibrio positivo de 0.3% durante 30 años daría lugar a un aumento de peso de 9 kg. Esta regulación fina del equilibrio energético no puede evaluarse fácilmente por el simple recuento de calorías en relación con la actividad física. Más bien, la regulación o la disregulación del peso corporal dependen de una interrelación compleja de señales hormonales y nerviosas. Las alteraciones del peso estable mediante la sobrealimentación forzada o la privación de alimentos inducen cambios fisiológicos destinados a oponerse a estas perturbaciones: con la pérdida de peso, el apetito aumenta y el gasto de energía disminuye; en la sobrealimentación, el apetito disminuye y el gasto energético aumenta. Sin embargo, este último mecanismo compensador suele fracasar, lo que permite el desarrollo de la obesidad cuando los alimentos son abundantes y la actividad física es limitada. Un regulador importante de estas respuestas adaptativas es la hormona derivada de los adipocitos, la leptina, que actúa a través de circuitos encefálicos (ante todo en el hipotálamo), influyendo en el apetito, el gasto energético y la función neuroendocrina (véase más adelante en el presente capítulo).

El apetito depende de muchos factores que son integrados en el encéfalo, ante todo en el hipotálamo (fig. 74-2). Las señales que alcanzan el centro hipotalámico consisten en impulsos nerviosos aferentes, hormonas y metabolitos. Las aferencias vagales son especialmente importantes, ya que llevan la información procedente de las vísceras, como por ejemplo, la distensión del aparato digestivo. Las señales hormonales incluyen las de leptina, insulina, cortisol y péptidos intestinales; entre estos últimos están la grelina, sintetizada en el estómago, que estimula el comer, y el péptido YY (PYY) y la colecistocinina, elaboradas en el intestino delgado, que envían señales al encéfalo por la acción directa en los centros de control hipotalámicos, a través del nervio neumogástrico o por ambos mecanismos. Los metabolitos, entre ellos la glucosa, pueden influir en el apetito, como lo demuestra el efecto de la hipoglucemia, que provoca sensación de hambre; sin embargo, en condiciones normales, la glucosa no es un factor importante en la regulación del apetito. Esas diversas señales hormonales, metabólicas y nerviosas influyen en la expresión y liberación de distintos péptidos hipotalámicos [p. ej., el neuropéptido Y (NPY), el

péptido relacionado con Agouti (Agouti-related peptide, AgRP), la hormona estimuladora de los melanocitos alfa (alpha melanocyte-stimulating hormone, -MSH) y la hormona concentradora de melanina (melanin-concentrating hormone, MCH)], integrados con las vías de señalización serotoninérgicas, catecolaminérgicas, canabinoides y de los opiáceos (véase más adelante en el presente capítulo). Parece que los factores psicológicos y culturales también participan en la expresión final del apetito. Salvo en síndromes poco frecuentes en que intervienen la leptina, su receptor y el sistema de la melanocortina, los defectos de esta compleja trama de control del apetito de los que dependen las causas más habituales de obesidad siguen siendo poco definidos.

FIGURA 74-2.

Factores que regulan el apetito por medio de efectos en los circuitos nerviosos centrales. Se indican algunos factores que aumentan o reducen el apetito. NPY, neuropéptido Y; MCH, hormona concentradora de melanina; AgRP, péptido relacionado con Agouti; MSH, hormona estimuladora de los melanocitos; CART, transcrito relacionado con la cocaína y la anfetamina (cocaine-and amphetamine-related transcript); GLP-1, péptido 1 relacionado con el glucagon (glucagon-related peptide-1); CCK, colecistocinina (cholecystokinin).El gasto energético consta de los siguientes componentes: 1) índice metabólico basal o de reposo, 2) costo energético de la metabolización y almacenamiento de los alimentos, 3) efecto térmico del ejercicio y 4) termogénesis adaptativa, que varía con el aporte calórico crónico (elevándose cuando aumenta este último). El metabolismo basal representa alrededor de 70% del gasto energético diario, mientras que la actividad física aporta 5 a 10%. Por tanto, un componente importante del consumo diario de energía es fijo.

Los modelos genéticos en ratones indican que las mutaciones de algunos genes (como sería la supresión "selectiva" del receptor de insulina en el tejido adiposo) protegen de la obesidad, al parecer al incrementar el consumo de energía. La termogénesis adaptativa tiene lugar en el tejido adiposo pardo (brown adipose tissue, BAT), que participa de manera importante en el metabolismo energético de muchos mamíferos. Al contrario que el tejido adiposo blanco, donde la energía se almacena en forma de lípidos, el BAT gasta la energía acumulada en forma de calor. Una proteína de desacoplamiento (uncoupling protein, UCP-1) de las mitocondriales del BAT disipa el gradiente de iones de hidrógeno en la cadena de la respiración oxidativa y libera energía en forma de calor. La actividad metabólica del BAT aumenta por una acción central de la leptina, efectuada a través del sistema nervioso simpático, que inerva ricamente este tejido. En los roedores, el déficit de BAT produce obesidad y diabetes; la estimulación del BAT con un agonista adrenérgico específico (agonista 3) protege frente a la diabetes y la obesidad. Aunque el ser humano posee BAT (ante todo los recién nacidos), por el momento no se ha establecido su función fisiológica. Podría haber homólogos de la UCP-1 (UCP-2 y 3) que intervinieran en la respiración mitocondrial desacoplada en otros tejidos.

LOS ADIPOCITOS Y EL TEJIDO ADIPOSO

El tejido adiposo está formado por células adiposas que almacenan lípidos y un componente estromático/vascular en el que residen los preadipocitos. El aumento de la masa adiposa se debe al incremento de tamaño de las células adiposas por depósito de lípidos y también al incremento del número de adipocitos. El tejido adiposo obeso se caracteriza además por mayor número de macrófagos infiltrantes. El proceso por el que estos últimos se forman a partir de los preadipocitos mesenquimatosos supone un conjunto de pasos de diferenciación en los que participa una cascada de factores de transcripción específicos. Uno de estos factores clave es el receptor activado por el proliferador de los peroxisomas gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPAR- ), un receptor nuclear que se une a los fármacos del grupo de las tiazoladinedionas sensibilizantes a la insulina utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (cap. 338).

Aunque, en general, se considera que los adipocitos actúan como depósito para el almacenamiento de la grasa, también son células endocrinas que liberan múltiples moléculas de forma regular (fig. 74-3), entre ellas la hormona reguladora del balance de energía, la leptina, citocinas como el factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF) alfa, e interleucina (IL)-6, factores del complemento como el factor D (llamado también adipsina), productos protrombóticos, como el inhibidor del activador del plasminógeno I, y un componente del sistema regulador de la presión arterial, el angiotensinógeno. La adiponectina, proteína abundante proveniente de tejido adiposo, cuyos niveles disminuyen en la obesidad, intensifican la sensibilidad a la insulina y la oxidación de lípidos y posee propiedades de protección vascular, en tanto que la resistina y la proteína de unión retiniana 4 (retinal binding protein 4, RBP4), cuyos niveles aumentan en la obesidad, pueden inducir resistencia a la insulina. Esos factores y otros no identificados intervienen en la homeostasia de lípidos, la sensibilidad a la insulina, el control de la presión arterial y la coagulación, y posiblemente contribuyen a los fenómenos anormales vinculados con la obesidad.

FIGURA 74-3.

Factores liberados por los adipocitos con posible influencia en los tejidos periféricos. PAI, inhibidor del activador del plasminógeno (plasminogen activator inhibitor); TNF, factor de necrosis tumoral; RBP4, proteína de unión retiniana 4.ETIOLOGÍA DE LA OBESIDAD

Aunque se están empezando a conocer las vías moleculares que regulan el balance de energía, las causas de la obesidad siguen siendo desconocidas. En parte, ello refleja el hecho de que bajo el término obesidad se agrupan diversos trastornos heterogéneos. En cierta medida, la fisiopatología de la obesidad parece sencilla: un exceso crónico de consumo de nutrientes en relación con el gasto de energía. Sin embargo, debido a la complejidad de los sistemas neuroendocrinos y metabólicos que regulan la ingesta, almacenamiento y consumo energéticos, resulta difícil cuantificar todos los parámetros pertinentes (p. ej., la ingestión de alimentos y el gasto de energía) a lo largo del tiempo.

Función de los genes y del ambiente

Es frecuente observar familias enteras obesas, y la heredabilidad del peso corporal es similar a la propia de la estatura. Sin embargo, la herencia no suele ser mendeliana y es difícil establecer dónde acaba la intervención de los genes y dónde comienza la de los factores ambientales. En relación con la obesidad, los hijos adoptivos suelen parecerse más a sus padres biológicos que a los adoptivos, lo que respalda claramente la participación de las influencias genéticas. De igual forma, los BMI de los gemelos idénticos son muy similares, tanto si crecen juntos como si lo hacen separados, y guardan entre ellos una relación mucho más directa que los BMI de los gemelos dicigotos. Parece que los efectos genéticos influyen tanto en la ingesta de energía como en su consumo.

Sea cual sea la participación de los genes, está claro también que el ambiente desempeña una participación esencial en la obesidad, como lo demuestra el hecho de que la hambruna impide la obesidad incluso en las personas con mayor propensión a ella. Además, el reciente aumento de la prevalencia de obesidad en Estados Unidos es demasiado rápido como para deberse a un cambio del conjunto de los genes. Sin duda, los genes influyen en la predisposición a la obesidad, cuando se conjugan con formas de alimentación específicas y la disponibilidad de nutrientes. También son importantes los factores culturales relacionados tanto con la disponibilidad como con la composición de la dieta y con las modificaciones del grado de actividad física. En las sociedades industrializadas, la obesidad es más frecuente en las mujeres pobres, mientras que en los países subdesarrollados lo es en las mujeres más ricas. En los niños existe cierto grado de correlación entre el sobrepeso y el tiempo que destinan a ver la televisión. La intervención de la composición de la dieta en la obesidad sigue generando controversia, pero al parecer, la alimentación con demasiada grasa puede estimular la aparición del problema en particular, cuando se combina con el consumo de abundantes carbohidratos simples (a diferencia de los complejos).

Factores ambientales adicionales pueden contribuir a la mayor prevalencia de obesidad. Correlaciones epidemiológicas y datos de experimentación sugieren que la privación del sueño hace que aumente la frecuencia de obesidad. Entre los humanos, han tenido apoyo menor en ese sentido los posibles cambios en la flora intestinal con capacidad de modificar el equilibrio energético y la posibilidad de que participen infecciones víricas obesígenas.

Síndromes genéticos específicos

Desde hace muchos años se sabe que la obesidad de los roedores se debe a varias mutaciones distintas distribuidas por el genoma. La mayor parte de las mutaciones de un solo gen producen tanto hiperfagia como disminución del gasto energético, lo que indica la existencia de un nexo entre ambos parámetros de la homeostasia de la energía. La identificación de la mutación del gen ob en los ratones genéticamente obesos (ob/ob) fue un importante avance en este campo. El ratón ob/ob acaba padeciendo una obesidad grave con resistencia a la insulina e hiperfagia, así como un metabolismo eficiente (es decir, almacena grasa incluso cuando recibe el mismo número de calorías que sus compañeros de camada delgados). El producto del gen ob es el péptido leptina, nombre derivado de la raíz griega leptos, que significa delgado. Las células adiposas secretan leptina, que actúa a través del hipotálamo. Su nivel de producción constituye un índice de los depósitos energéticos adiposos (fig. 74-4). Cuando sus niveles son altos, la ingestión de alimentos disminuye y el gasto energético aumenta. Otro ratón mutante, db/db, resistente a la leptina, tiene una mutación en el receptor de esta hormona y sufre un síndrome similar. El gen OB existe en el ser humano y se expresa en las células adiposas. Se han descrito varias familias con obesidad mórbida de comienzo precoz debida a mutaciones que inactivan la leptina o su receptor, lo que demuestra la importancia biológica de la leptina en el ser humano. Estos individuos comienzan a presentar obesidad, que es intensa y va acompañada de alteraciones neuroendocrinas, poco después del nacimiento. La anomalía más importante es un hipogonadismo hipogonadotrópico, que cede con el aporte sustitutivo de leptina. En el modelo del ratón se observan también hipotiroidismo central y retraso del crecimiento, pero no está claro que estas alteraciones aparezcan asimismo en el déficit humano de leptina. Por el momento no hay pruebas de que las mutaciones o los polimorfismos de los genes de la leptina o su receptor desempeñen una función importante en las formas habituales de obesidad.

FIGURA 74-4.

Sistema fisiológico regulado por la leptina. La elevación o el descenso de las concentraciones de leptina actúan a través del hipotálamo para regular el apetito, el gasto energético y la función neuroendocrina y a través de localizaciones periféricas para influir en sistemas como el inmunitario.

Existen mutaciones de otros genes que también producen obesidad grave en el ser humano (cuadro 74-1) pero todos estos síndromes son raros. Las mutaciones del gen que codifica la proopiomelanocortina (POMC) provocan una obesidad intensa debida a la falta de síntesis de MSH alfa ( -MSH), un neuropéptido fundamental que inhibe el apetito actuando sobre el hipotálamo. La ausencia de POMC también induce una insuficiencia suprarrenal secundaria a la falta de corticotropina (adrenocorticotropic hormone, ACTH), y una piel pálida con cabellos rojos por ausencia de -MSH. Por otra parte, parece que las mutaciones de la proenzima convertasa 1 (PC-1) causan

obesidad por la imposibilidad de sintetizar -MSH a partir de su precursor, el péptido POMC. La -MSH se une al receptor de la melanocortina de tipo 4 (MC4R), un receptor hipotalámico esencial que inhibe la ingestión de comida. Al parecer, las mutaciones heterocigotas de dicho receptor explicarían hasta 5% de los casos de obesidad intensa. Los cinco defectos genéticos señalados definen una vía por la cual la leptina (al estimular POMC e incrementar -MSH) restringe la ingesta de alimentos y limita el peso (fig. 74-5).

CUADRO 74-1 ALGUNOS GENES DE LA OBESIDAD EN LOS SERES HUMANOS Y LOS RATONES

Gen Producto del gen Mecanismos de la obesidad En el ser humano

En roedores

Lep (ob) 

Leptina, una hormona derivada de la grasa

La mutación impide que la leptina libere señales de saciedad; el encéfalo percibe inanición

Sí Sí

LepR (db) 

Receptor de la leptina Lo mismo que en el apartado anterior Sí Sí

POMC Proopiomelanocortina, un precursor de varias hormonas y neuropéptidos

La mutación impide la síntesis de hormona estimuladora de los melanocitos (MSH), una señal de saciedad

Sí Sí

MC4R  Receptor de tipo 4 de la MSH La mutación impide recibir la señal de saciedad en la MSH

Sí Sí

AgRP Péptido similar a Agouti, un neuropéptido que se expresa en el hipotálamo

La sobreexpresión inhibe la señal a través de MC4R

No Sí

PC-1 Convertasa 1 de prohormona, una enzima procesadora

La mutación impide la síntesis de neuropéptido, probablemente de MSH

Sí No

Fat  Carboxipeptidasa E, una enzima procesadora

Lo mismo que en el apartado anterior No Sí

Tub  Tub, una proteína hipotalámica de función desconocida

Disfunción hipotalámica No Sí

TrkB  TrkB, un receptor de neurotropina Hiperfagia debida a un defecto hipotalámico no caracterizado

Sí Sí

FIGURA 74-5.

Vía central utilizada por la leptina para regular el apetito y el peso corporal. La leptina induce, por medio de

la proopiomelanocortina (POMC), un aumento de producción de hormona estimuladora de los melanocitos alfa (-MSH) por las neuronas del hipotálamo. Esta producción requiere la presencia de la enzima procesadora PC-1 (proenzima convertasa 1). La -MSH actúa como agonista en los receptores de melanocortina 4, en los que inhibe el apetito, mientras que el neuropéptido AgRp (péptido relacionado con el Agouti) actúa como antagonista de dichos receptores. Las flechas color verde oscuro indican las mutaciones causantes de obesidad en el ser humano.

Además de estos genes humanos de la obesidad, los estudios en roedores han sacado a la luz otras posibles moléculas que podrían actuar como mediadores hipotalámicos de la obesidad o de la delgadez en el ser humano. El gen tub codifica un péptido hipotalámico de función desconocida, cuya mutación produce una obesidad de aparición tardía. El gen fat codifica la carboxipeptidasa E, una enzima que interviene en el procesamiento de los péptidos; la mutación de este gen parece producir obesidad por falta de producción de uno o varios neuropéptidos. Las neuronas del núcleo arqueado coexpresan AgRP y NPY. El primero de ellos se opone a la acción de la -MSH en los receptores MC4 y su expresión excesiva produce obesidad. En cambio, el ratón con deficiencia en el péptido MCH (cuya administración originaría el consumo de alimentos) es delgado.

Existen varios síndromes humanos complejos con esquemas hereditarios definidos que se vinculan con obesidad (cuadro 74-2). Aunque por el momento no se han definido los genes específicos, es probable que su identificación sirva para aumentar nuestros conocimientos sobre las formas más comunes de obesidad humana. En el síndrome de Prader-Willi, la obesidad coexiste con talla corta, retraso mental, hipogonadismo hipogonadotrópico, hipotonía, manos y pies pequeños, boca en forma de hocico de pez e hiperfagia. Muchos enfermos tienen supresión en el cromosoma 15 y la menor expresión de la necdina, una proteína señalizante, pudiera ser causa importante de deficiencia en el desarrollo nervioso hipotalámico en dicho trastorno (cap. 63). El síndrome de Bardet-Biedl (Bardet-Biedl syndrome, BBS) es un cuadro heterogéneo genéticamente caracterizado por obesidad, retardo mental, retinitis pigmentada, malformaciones renales y cardiacas, polidactilia e hipogonadismo hipogonadotrópico. Se han identificado como mínimo ocho loci genéticos, y el BBS puede abarcar defectos en la función ciliar.

CUADRO 74-2 COMPARACIÓN ENTRE LOS SÍNDROMES DE OBESIDAD: HIPOGONADISMO Y RETRASO MENTAL

Característica Síndrome

Prader-Willi Laurence-Moon-Biedl

Ahlstrom Cohen Carpenter

Hereditaria Esporádica; dos tercios tienen defecto

Autonómica recesiva

Autonómica recesiva Probablemente autonómica recesiva

Autosómica recesiva

De la estatura Baja Normal; a veces baja

Normal; a veces baja Baja o alta Normal

De la obesidad Generalizada

Moderada o intensa

Comienzo: 1-3 años

Generalizada

Comienzo precoz, 1-2 años

Troncal

Comienzo precoz, 2-5 años

Troncal

Mitad de la infancia, 5 años

Troncal, glútea

Craneofacial Diámetro bifrontal estrecho

Ojos almendrados

Estrabismo

Boca en forma de V

Paladar ojival

Sin características distintivas

Sin características distintivas

Puente nasal alto

Paladar ojival

Boca abierta

Surco nasolabial corto

Acrocefalia

Puente nasal plano

Paladar ojival

Extremidades Manos y pies pequeños

Hipotonía

Polidactilia Sin anomalías Hipotonía

Manos y pies estrechos

Polidactilia

Sindactilia

Rodilla valga (piernas en X)

Función reproductora

Hipogonadismo primario

Hipogonadismo primario

Hipogonadismo en varones pero no en mujeres

Función gonadal normal o hipogonadismo hipogonadotrófico

Hipogonadismo secundario

Otras Hipoplasia del esmalte

Hiperfagia

Tendencia a las rabietas

Habla nasal

    Pabellones auriculares displásicos

Retraso de la pubertad

 

Retraso mental Leve a moderado   Inteligencia normal Leve Ligero

Otros síndromes específicos vinculados a obesidad

SÍNDROME DE CUSHING

Aunque es frecuente que los pacientes obesos tengan obesidad central, hipertensión e intolerancia a la glucosa, no suelen presentar otras características del síndrome de Cushing (cap. 336). Sin embargo, a menudo se contempla en ellos un posible diagnóstico de dicho síndrome. En la obesidad simple puede aumentar la producción de cortisol y sus metabolitos urinarios (esteroides 17OH) pero, a diferencia de lo que ocurre en el síndrome de Cushing, las concentraciones sanguíneas y urinarias de la hormona son normales, tanto en situación basal como en respuesta a la hormona liberadora de corticotropina (corticotropin-releasing hormone, CRH) o a la ACTH; la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona durante la noche es normal en 90% de los obesos, y en el resto lo es la prueba convencional de supresión con dexametasona en dosis bajas de dos días de duración. La obesidad puede vincularse con la reactivación local de cortisol en la grasa por acción de la deshidrogenasa 1 de 11 -hidroxiesteroide, enzima que transforma la cortisona en cortisol.

HIPOTIROIDISMO

Cuando se valora una obesidad debe considerarse la posibilidad de un hipotiroidismo, aunque es una causa poco frecuente; esta enfermedad es fácil de descartar cuantificando la hormona tirotropina (thyroid-stimulating hormone, TSH). Gran parte del aumento de peso del hipotiroidismo se debe al mixedema (cap. 335).

INSULINOMA

Los pacientes con insulinoma suelen engordar a consecuencia de la sobrealimentación que realizan para evitar los síntomas de la hipoglucemia (cap. 339). El aumento de sustrato, junto con los altos niveles de insulina, estimula el almacenamiento de energía en forma de grasa. Aunque este fenómeno puede ser importante en algunos casos, en la mayor parte tiene una importancia sólo relativa.

CRANEOFARINGIOMA Y OTROS TRASTORNOS QUE AFECTAN AL HIPOTÁLAMO

Ya se deban a tumores, a traumatismos o a inflamaciones, las alteraciones funcionales de los sistemas hipotalámicos que controlan las sensaciones de saciedad y de hambre y el gasto de energía pueden ocasionar distintos grados de obesidad (cap. 333). No es frecuente, sin embargo, identificar una base anatómica concreta que justifique estos trastornos. Es probable que las alteraciones sutiles del hipotálamo sean una causa más frecuente de obesidad de lo que permiten confirmar las técnicas con que hoy se cuenta. La hormona del crecimiento (growth hormone, GH), que posee actividad lipolítica, disminuye en la obesidad y aumenta con el adelgazamiento. A pesar de los bajos niveles de hormona de crecimiento, la producción de factor de crecimiento tipo insulina ( insulin-like growth factor, IGF) I (somatomedina) es normal, lo que indica que la supresión de la GH es una respuesta compensadora al aumento del aporte nutritivo.

Patogenia de la obesidad habitual

La obesidad puede deberse al aumento del aporte de energía, a la disminución de su consumo, o a una combinación de ambos factores. Por tanto, el estudio de la obesidad debe incluir mediciones de ambos parámetros. Sin embargo, resulta casi imposible llevar a cabo mediciones directas y exactas del aporte energético en personas que hacen una vida normal. En concreto, parece que los obesos tienden a minusvalorar sus ingestas. Desde hace poco tiempo es posible realizar mediciones del gasto energético crónico, para lo que se usa agua doblemente marcada o cámaras metabólicas. En las personas con peso y composición corporal estables, la ingesta de energía es igual a su consumo. Por tanto, estas técnicas permiten determinar la ingesta de energía en personas que hacen una vida normal. En la obesidad crónica, el nivel del gasto energético es distinto durante la obesidad establecida, en los periodos de aumento o pérdida de peso, y en los estados preobesidad y posobesidad. Los estudios que no tienen en

cuenta este fenómeno son difíciles de interpretar.

Existe un interés creciente por el concepto de "punto de ajuste" del peso corporal. Esta idea se basa en los mecanismos fisiológicos centrados en torno a un sistema de sensores del tejido adiposo, que reflejan el estado de los depósitos de grasa, y un receptor o "adipostato", situado en los centros hipotalámicos. Cuando los depósitos de grasa se vacían, la señal emitida por el adipostato es baja y el hipotálamo responde estimulando el hambre y disminuyendo el gasto energético para conservar la energía. Al contrario, cuando los depósitos de grasa son abundantes, la señal aumenta y el hipotálamo responde disminuyendo el hambre e incrementando el gasto energético. El reciente descubrimiento del gen ob y de su producto, la leptina, y el gen db, cuyo producto es el receptor de leptina, proporcionan una base molecular a este concepto fisiológico (véase antes en el presente capítulo).

¿Cuál es el consumo de alimentos en la obesidad (comen los obesos más que los delgados)?

Esta cuestión es origen de muchos debates, originados en parte por las dificultades metodológicas de la medición de la ingesta alimenticia. Muchas personas obesas creen que comen pequeñas cantidades de alimentos, afirmación a menudo corroborada por los resultados de los cuestionarios sobre consumo de alimentos. Sin embargo, hoy se sabe que el gasto energético medio aumenta a medida que lo hace la obesidad, ante todo porque la masa de tejido magro metabólicamente activo también se incrementa con la obesidad. Teniendo en cuenta las leyes de la termodinámica, las personas obesas deben comer más que la media de las personas delgadas para mantener su mayor peso. Sin embargo, puede suceder que un grupo de individuos predispuestos a la obesidad lleguen a ser obesos sin que al principio aumenten su consumo calórico absoluto.

¿Cuál es el estado del gasto energético en la obesidad?

Cuando se mide en personas con un peso estable, el gasto energético diario total medio es mayor en los obesos que en los delgados. Sin embargo, este gasto disminuye a medida que lo hace el peso, en parte debido a la pérdida de masa corporal magra y la disminución de la actividad nerviosa simpática. Cuando alcanzan un peso casi normal y lo mantienen durante cierto tiempo, el gasto energético de (algunos) obesos es menor que el de (algunos) individuos delgados. Los pacientes que presentan obesidad durante la lactancia o la infancia tienen, en general, un índice de gasto energético en reposo menor que el de los niños que permanecen delgados.

La base fisiológica de los distintos índices del gasto energético (para un peso corporal y un nivel de ingesta energética determinados) sigue siendo prácticamente desconocida. En algunas poblaciones (aunque no en todas), una mutación del receptor adrenérgico 3 humano podría asociarse a un mayor riesgo de obesidad o de resistencia a la insulina. Tanto en los roedores como en el ser humano se han identificado homólogos de la proteína de desacoplamiento del BAT, denominados UCP-2 y UCP-3. La expresión del primero es muy amplia, mientras que el segundo se expresa ante todo en el músculo estriado. Estas proteínas podrían influir en la alteración del equilibrio energético.

Un componente recién descrito de la termogénesis, denominado termogénesis de la actividad sin ejercicio (nonexercise activity thermogenesis, NEAT), guarda relación con la obesidad. Se trata de la termogénesis que acompaña a las actividades físicas distintas del ejercicio voluntario, como las de la vida diaria, la agitación nerviosa, las contracciones musculares espontáneas y la conservación de la postura. La NEAT es la causa de dos terceras partes del aumento de gasto energético diario inducido por la sobrealimentación. La amplia variación del depósito de grasa observada en las personas sobrealimentadas depende del grado de NEAT inducida. Se desconocen la base molecular y la regulación de la termogénesis de la actividad sin ejercicio.

La leptina en la obesidad típica

La inmensa mayoría de las personas obesas tiene niveles altos de leptina, pero no mutaciones de ella ni de su receptor. Por tanto, parece que lo que les sucede es una forma de "resistencia funcional a la leptina". Los datos según los cuales algunas personas producen menos leptina por unidad de masa grasa que otras o que tienen una forma de déficit relativo de leptina que predispone a la obesidad son, por el momento, contradictorios. No se ha establecido el mecanismo de resistencia a la leptina ni si es posible superar dicha resistencia elevando las concentraciones de la sustancia. Algunos datos indican que quizá la leptina no atraviese con facilidad la barrera hematoencefálica cuando sus niveles aumentan. Estudios en animales han generado datos de que los inhibidores de

las señales de leptina, como SOCS3 y PTP1b, intervienen en el estado de resistencia a ella.CONSECUENCIAS PATOLÓGICAS DE LA OBESIDAD

(Véase también cap. 75.) La obesidad tiene graves efectos adversos en la salud. Se acompaña de un incremento en la cifra de mortalidad, y hay un aumento de 50 a 100% en el riesgo de muerte de todos los orígenes, en comparación con los sujetos de peso normal, más bien por causas cardiovasculares. La obesidad y el sobrepeso en conjunto constituyen la segunda causa de muerte evitable en Estados Unidos, y cada año cobran la vida de más de 300 000 personas. Los índices de mortalidad aumentan conforme lo hace la obesidad, si en particular se acompaña de un aumento de la grasa intraabdominal (véase antes en este capítulo). La esperanza de vida de una persona moderadamente obesa puede acortarse dos a cinco años, y un varón de 20 a 30 años con BIM >45 puede perder 13 años de vida. También se puede observar que el grado en que la obesidad afecta sistemas orgánicos en particular es influida por genes de susceptibilidad que varían en la población.

Resistencia a la insulina y diabetes mellitus de tipo 2

La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina son características omnipresentes de la obesidad, aumentan con el incremento de peso y disminuyen con el adelgazamiento (cap. 236). La resistencia a la insulina está más ligada a la grasa intraabdominal que a los depósitos en otros lugares. Durante años se buscó el vínculo molecular entre la obesidad y la resistencia a la insulina, y los principales factores investigados fueron: 1) la propia insulina, que induciría la regulación a la baja de su receptor, 2) los ácidos grasos libres, que se encuentran en mayores concentraciones y son capaces de alterar la acción de la insulina, 3) acumulación de lípidos en el interior de la célula y 4) péptidos circulantes de diversos tipos producidos por los adipocitos, que incluyen las citocinas TNF- y la interleucina 6, RBP4 y las "adiposinas" adiponectina y resistina, producidas por los adipocitos, muestran expresión alterada en los adipocitos de obesidad, y pueden modificar la acción de la insulina. Pese a la resistencia casi universal a la insulina, la mayoría de los obesos no padece diabetes, lo que indica que para que ésta aparezca se requiere una interacción entre la resistencia a la insulina provocada por la diabetes y otros factores que predisponen a la enfermedad, como la alteración de la secreción de la hormona (cap. 338). Sin embargo, la obesidad es un factor de riesgo importante para la diabetes y hasta 80% de los pacientes con diabetes tipo 2 son obesos. La pérdida de peso, incluso en cantidad moderada, aumenta la sensibilidad a la insulina y, a menudo, mejora el control de la diabetes.

Trastornos de la reproducción

Los trastornos que afectan al eje reproductor se vinculan con obesidad tanto en los varones como en las mujeres. El hipogonadismo masculino se vincula con un aumento del tejido adiposo, que muchas veces se distribuye según un modelo más típicamente femenino. En los varones con >160% del peso ideal, las concentraciones de testosterona plasmática y globulina ligadora de hormonas sexuales (sex hormone-binding globulin, SHBG) suelen ser bajas, mientras que los niveles de estrógenos (procedentes de la conversión de los andrógenos suprarrenales en el tejido adiposo) aumentan (cap. 340); en estos casos puede observarse ginecomastia. No obstante, lamayoría de los pacientes conserva la masculinización, la libido, la potencia y la espermatogénesis. En los varones con obesidad mórbida, con un peso superior a 200% sobre el ideal, puede disminuir la testosterona libre.

Desde hace mucho tiempo la obesidad se vincula con alteraciones menstruales en las mujeres, ante todo en aquéllas que presentan depósitos de grasa predominantes en la mitad superior del cuerpo (cap. 341). Los datos más habituales consisten en aumento de la producción de andrógenos, disminución de la SHBG e incremento de la conversión periférica de andrógenos en estrógenos. La mayoría de las mujeres obesas con oligomenorrea padecen un síndrome de ovario poliquístico (polycystic ovarian syndrome, PCOS), con anovulación e hiperandrogenismo ovárico; 40% de las mujeres con PCOS son obesas. La mayoría de las mujeres no obesas con PCOS muestran resistencia a la insulina, lo que indica que dicha resistencia, la hiperinsulinemia, o la combinación de ambas, son la causa o contribuyen a la fisiopatología ovárica del PCOS, tanto en obesas como en delgadas. En las obesas con PCOS, el adelgazamiento o el tratamiento con fármacos que sensibilizan a la insulina suele restablecer la menstruación normal. El aumento de la conversión de androstenediona en estrógenos, que es más importante en las mujeres con obesidad de la mitad inferior del cuerpo, podría contribuir a la mayor incidencia de cáncer uterino de posmenopáusicas obesas.

Enfermedad cardiovascular

El estudio de Framingham reveló que la obesidad era un factor de riesgo independiente para la incidencia de enfermedad cardiovascular [cardiopatía isquémica, accidente apoplético e insuficiencia cardiaca congestiva (congestive heart failure, CHF)] durante 26 años, tanto en varones como en mujeres. El índice cintura:cadera podría ser el mejor factor de predicción de este riesgo. Cuando se relacionan con la obesidad los efectos adicionales de la hipertensión y de la intolerancia a la glucosa, el efecto adverso de aquélla se hace aún más evidente. El efecto de la obesidad en la mortalidad cardiovascular femenina puede verse ya con valores de BMI de tan sólo 25. La obesidad, en particular el depósito de grasa en el abdomen, se acompaña de un perfil de lípidos aterógeno; también hay un mayor nivel del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (low-density lipoprotein, LDL), de lipoproteínas de muy baja densidad y de triglicéridos; y disminución en los niveles de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad y menores niveles de la adiponectina, adipocina con propiedad protectora de vasos (cap. 350). La obesidad se asocia también a hipertensión. Para medir la presión arterial en los obesos hay que utilizar manguitos de gran tamaño, con el fin de evitar lecturas falsamente altas. La hipertensión inducida por la obesidad se asocia con un aumento de la resistencia periférica y del gasto cardiaco, con un incremento del tono del sistema nervioso central, con una mayor sensibilidad a la sal y con la retención de ésta mediada por la insulina; a menudo responde a un moderado adelgazamiento.

Neumopatía

La obesidad se puede acompañar de diversas anormalidades pulmonares; incluyen disminución de la distensibilidad de la pared torácica, mayor trabajo de respiración, incremento de la ventilación por minuto por aumento del metabolismo y disminución de la capacidad residual funcional y del volumen de reserva espiratorio (cap. 246). La obesidad profunda puede acompañarse de apnea hípnica obstructiva y del síndrome de "hipoventilación por obesidad" en que hay disminución de las respuestas de la respiración hipóxica e hipercápnica (cap. 258). La apnea hípnica puede ser obstructiva (la más común), central o mixta y acompaña a la hipertensión. El adelgazamiento (10 a 20 kg) suele producir una mejoría considerable, como sucede con las pérdidas de peso importantes que siguen a la derivación gástrica o a la cirugía restrictiva. También se ha utilizado, con cierto éxito, la presión positiva continua en las vías de la respiración.

Cálculos biliares

La obesidad se vincula con aumento de la secreción biliar de colesterol, supersaturación de la bilis y con mayor incidencia de cálculos biliares, ante todo de colesterol (cap. 305). La incidencia de cálculos biliares sintomáticos es seis veces mayor en las personas con pesos superiores a 50% del ideal. Paradójicamente, el ayuno aumenta la supersaturación de la bilis, por reducir el componente fosfolipídico. La colecistitis inducida por el ayuno es una complicación de las dietas extremas.

Cáncer

La obesidad en varones conlleva una cifra mayor de mortalidad por cáncer, incluido el de esófago, colon, recto, páncreas, hígado y próstata; la obesidad en mujeres se asocia con una cifra mayor de mortalidad por cáncer de vesícula biliar, conductos biliares, mamas, endometrio, cuello uterino y ovarios. Algunas de estas últimas neoplasias quizá dependan de las cifras mayores de conversión de la androstenediona en estrona en tejido adiposo de obesos. En fecha reciente se calculó que la obesidad es la causa de 14% de los fallecimientos por cáncer en varones y de 20% de mujeres en Estados Unidos.

Enfermedades óseas, articulares y cutáneas

La obesidad se relaciona con un mayor riesgo de artrosis, lo que sin duda se debe, en parte, al traumatismo que suponen el sobrepeso añadido y la incorrecta alineación articular. La prevalencia de gota podría ser también mayor (cap. 327). Entre los problemas cutáneos vinculados a la obesidad se encuentran la acantosis nigricans, manifestada por oscurecimiento y engrosamiento de los pliegues cutáneos del cuello, codos y espacios interfalángicos dorsales. La acantosis refleja la gravedad de la resistencia a la insulina subyacente y disminuye con el adelgazamiento. La fragilidad de la piel puede aumentar, ante todo en los pliegues, con el consiguiente mayor riesgo de infecciones por hongos o levaduras. Por último, en los obesos es mayor la estasis venosa.