BEVACIZUMAB (FFT)butlleti.iconcologia.net/public/media/upload/noticies_newsletter/files... · la...

INFORME PER A LA COMISSIÓ DE FARMÀCIA I TERAPÈUTICA ICO

BEVACIZUMAB (FFT)

En càncer de cèrvix metastàtic, recurrent o persistent. (Informe per a la Comissió de Farmàcia i Terapèutica de l’Institut Català d’Oncologia)

Data 3/7/2014 Informe complementari d’un fàrmac aprovat per CFT-ICO en altres indicacions. 1- Identificació del fàrmac i autors del informe Fàrmac: Bevacizumab Declaració Conflicte d’Interessos dels autors: No es declaren conflictes d’interessos 2- Indicació clínica avaluada Tractament del càncer de cèrvix metastàtic, recurrent o persistent no tractats prèviament amb quimioteràpia (*excepte si Quimioradioteràpia concomitant). (annex) El grup de treball de tumors ginecològics sol·licita la revisió d’aquest protocol assistencial per al tractament del càncer de cèrvix metastàtic (FFT) per la publicació de nova evidència relativa a l’ús de Bevacizumab en associació a quimioteràpia amb cisplatí i paclitaxel. Protocol del grup de treball: Cisplatí 50mg/m2-paclitaxel 175mg/m2-bevacizumab 15mg/Kg trisetmanal fins a resposta completa, progressió o toxicitat inacceptable. PACIENTS CANDIDATES Criteris inclusió:

‐ Carcinoma escamós, adenoescamós o adenocarcinoma de cèrvix estadi IVB al diagnòstic i resta d’estadis al diagnòstic que presentin una recurrència o persistència de la malaltia després de tractament radical no rescatable amb tractament de radioteràpia o cirurgia.

‐ Malaltia mesurable segons criteris RECIST. ‐ Pacient no candidat a assaig clínic disponible ‐ ECOG PS 0-1 ‐ Valors de funció hematològica, renal, hepàtica i coagulació normal (N ≥1500/mcl,

plaquetes 100.000/mcl, creatinina sèrica ≤ LSN o FG ≥ 60ml/min; Bilirrubina ≤ 1.5 LSN, GOT I FFAA ≤ 2.5 LSN; INR ≤1.5, o 2-3 si la pacient està rebent una dosi estable d’anticoagulant per al maneig de trombosi venosa profunda o tromboembolisme pulmonar.; TTP>1.2 LSN; Proteinúria negativa.

‐ Pacients recuperades dels efectes de cirurgia, radioteràpia o quimioradioteràpia, esperant com a mínim 6 setmanes des de la darrera administració de quimioteràpia o procediment quirúrgic i 3 de radioteràpia.

‐ Absència d’infecció activa que requereixi tractament antibiòtic. Criteris Exclusió:

‐ Hidronefrosi bilateral que no es pugui solucionar amb nefrostomia ‐ Tractament previ amb quimioteràpia excepte si s’ha administrat durant la

quimioradioteràpia concomitant. ‐ Pacients que hagin rebut paclitaxel concomitant amb radioteràpia. ‐ Altres neoplàsies invasives en els 5anys previs (exc pell no melanoma). ‐ Ferides no curades, úlceres o fractures òssies, incloent fístules abdominals,

perforacions gastrointestinals o abscessos intrabdominals en els 3-6 mesos previs a inici


de tractament. La pacient ha d’haver rebut tractament per solucionar o presentar resolució espontània de la fístula/perforació i de la seva causa subjacent. Es permet cicatrització per segona intenció sense dehiscència o infecció, però amb control estricte.

‐ Pacients amb obstrucció intestinal. ‐ Pacients amb sagnat actiu o patologia que condicioni alt risc de sagnat (coagulopatia o

afectació tumoral de grans vasos). ‐ Malaltia SNC ja siguin M1 o patologia NRL no controlada o AIT, AVC o hemorràgia

subaracnoidal en els 6 mesos previs al inici del tractament. ‐ Pacients amb malaltia cardiovascular important:

o Hipertensió no controlada o Infart de miocardi o angina inestable en els 6mesos previs al inici del

tractament. o Arítmia cardíaca no controlada (si es poden tractar pacients amb fibril·lació

auricular crònica amb Fracció d’ejecció normal) o Malaltia vascular perifèrica

3- Àrea descriptiva del medicament Nom genèric: Bevacizumab Nom comercial: Avastin ® Laboratori: Roche Grup terapèutic. Denominació: Agents antineoplàstics. Anticòs monoclonal Codi ATC: L01XC07 Via d’administració: Perfusió intravenosa Tipus de dispensació: H Via de registre: Centralitzat Autoritzat per EMA i AGEMED. Presentacions i preu

Forma farmacèutica i dosis Unitats per envàs Codi nacional PVL+IVA Preu finançat SNS

AVASTIN ® vial 100mg/4mL 1 unitat 650602.8 355,38 € 289,29 €

AVASTIN ® vial 400mg/16mL 1 unitat 650603.5 1323,8€ 1064,11 €

4- Àrea d’acció farmacològica 4.1- Mecanisme d’acció Bevacizumab (BV) s’uneix al factor de creixement endotelial vascular (VEGF), inhibint així la unió d’aquest als seus receptors F1t-1 (VEGFR-1) i KDR (VEFGR-2), situats a la superfície de les cèl·lules endotelials. Al neutralitzar l’activitat biològica del VEGF es redueix la vascularització dels tumors i per tant s’inhibeix el seu creixement. 4.2- Indicacions clíniques formalment aprovades i data d’aprovació. EMA/AEMPyS: Bevacizumab està indicat en:

• En combinació amb carboplatí i paclitaxel per al tractament en primera línia del càncer avançat (estadis FIGO IIIB, IIIC i IV) d'ovari epitelial, trompa de Fal·lopi, o peritoneal primari. (Setembre 2011)

• En combinació amb carboplatí i gemcitabina en pacients platí sensibles, que no hagin estat tractades prèviament amb bevacizumab ni amb altres fàrmacs anti-VEGF com a tractament de la primera recaiguda. (Setembre 2012).


• En combinació amb quimioteràpia basada en fluoropirimidines per al tractament de

pacients amb carcinoma metastàtic de còlon o recte. Gener 2005, modificat gener 2008).

• En combinació amb paclitaxel per al tractament en primera línia de pacients amb càncer de mama metastàtic. (Març 2007. Revisat 2011))

• En combinació amb capecitabina, per al tractament en primera línia de pacients amb càncer de mama metastàtic en què no es consideri apropiat el tractament amb altres opcions de quimioteràpia que incloguin taxans o antraciclines. Els pacients que han rebut règims de tractament que contenen taxans i antraciclines en l'entorn adjuvant en els últims 12 mesos han de ser exclosos del tractament amb bevacizumab en combinació amb capecitabina.

• Associat a quimioteràpia basada en platí, per al tractament en primera línia de pacients amb càncer de pulmó no microcític avançat no resecable, metastàtic o recidivant, llevat dels que tinguin un tipus histològic amb predomini de cèl·lules escamoses.

• En combinació amb interferó alfa-2a per al tractament en primera línia de pacients amb càncer de cèl·lules renals avançat i / o metastàtic. (Desembre 2007).

FDA:

• En Càncer d’ovari ni de cèrvix no té la indicació aprovada • En combinació amb carboplatí i paclitaxel, en primera línia de pacients amb càncer de

pulmó no microcítc no escamós, irressecable, localment avançat, recurrent o metastàtic. (Octubre 2006)

• En combinació en QT basada en 5-FU en primera o segona línia de pacients en carcinoma metastàtic de colon o recte. (Febrer 2004)

• Càncer de mama, amb paclitaxel pel tractament de pacients que no han rebut QT en càncer de mama metastàtic HER-2 negatiu. (Febrer 2008)

• Carcinoma de cèl·lula renal metastàtic amb interferó-α. (Juliol 2009) • Glioblastoma, amb monoteràpia en pacients amb progressió de la malaltia desprès de

teràpia. L’eficàcia està basada amb la millora de la taxa de resposta objectiva. No hi ha dades avaluables que demostrin millora dels símptomes relacionats amb la malaltia o la supervivència amb bevacizumab. (Maig 2009)

4.3-Posologia, forma de preparació i forma d’administració en la indicació clínica avaluada Forma d’administració: Bevacizumab s'administra en combinació amb cisplatí i paclitaxel fins a progressió, toxicitat inacceptable o resposta completa. La dosi recomanada de Bevacizumab és de 15 mg/kg de pes corporal administrats un cop cada 3 setmanes com perfusió intravenosa. La dosi inicial s'ha d'administrar durant 90 minuts. Si es tolera bé la primera perfusió, la segona pot administrar durant 60 minuts. Si es tolera bé la perfusió de 60 minuts, totes les perfusions següents es poden administrar durant 30 minuts. No s’ha d’administrar com a bolus intravenós. Preparació: S'ha d’extreure la quantitat necessària de bevacizumab i diluir amb solució injectable de 9 mg/ml de clorur sòdic (0,9%) fins al volum requerit per a l'administració. La concentració de la solució final de bevacizumab s'ha de mantenir dins del interval de 1,4-16,5 mg / ml. Ús en poblacions especials: Pacients d’edat avançada: no es requereix ajustament de dosi.


Insuficiència renal i insuficiència hepàtica: no s’ha estudiat l’ús del fàrmac en pacients amb insuficiència renal o hepàtica. Embaràs i lactància: no hi ha dades d’eficàcia i seguretat en dones embarassades. Està contraindicat el seu ús en l’embaràs. Tanmateix, es recomana suspendre la lactància durant el tractament i fins a 6 mesos després de finalitzar-lo. Pediatria: no s'ha establert la seguretat i eficàcia de bevacizumab en nens i adolescents. Bevacizumab no s'ha d'utilitzar en la població pediàtrica per les indicacions aprovades. 4.5- Característiques comparades amb altres medicaments amb la mateixa indicació, disponibles al mercat Les taxes de càncer de coll uterí en els països desenvolupats s'han reduït dràsticament a causa de cribratge citològic i les proves d'ADN del virus del papil·loma humà d'alt risc (VPH) tipus. Encara que les primeres etapes els càncers localment avançats es poden curar amb cirurgia radical, quimioradioteràpia, o tots dos, els pacients amb càncer metastàtic i aquells amb malaltia persistent o recurrent després de la quimioradioteràpia basada en platí han limitat les opcions. S’han avaluat combinacions de quimioteràpia combinada sense platí com una estratègia per evitar la resistència de platí. Són freqüents les respostes de curta durada a la quimioteràpia en pacients amb càncer avançat de coll uterí, fet que indica que la malaltia és relativament resistent a la quimioteràpia La neovascularització tumoral està associada amb un curs agressiu en el càncer cervical. El VEGF està implicat en la mitogènesis, angiogènesis, la supervivència de les cèl·lules endotelials, i en la inducció de l’hematopoesi. El fenotip invasiu només està present en pacients amb sobreestimulació del VEGF. Addicionalment, les pacients amb displàsia cervical d'alt grau i carcinoma invasiu tenen també una major expressió del Factor induïble per l’hipòxia 1α (HIF-1α). A més, la sobre-expressió dels subtipus oncogènics del VPH promou l'acumulació de la proteïna HIF-1α i l'expressió del VEGF. La recerca de nous agents actius en càncer de cèrvix segueix activa. S’està investigant per exemple l’activitat de pazopanib, lapatinib o sorafenib en el càncer avançat de coll uterí. Característiques comparatives amb altres medicaments amb la mateixa indicació

CBDCA – Paclitaxel - Bevacizumab

Cisplatí + paclitaxel

Carboplatí+ paclitaxel Cisplatí

+topotecà Carboplatí Cisplatí

Paclitaxel

Posologia

BEVACIZUMAB 15 MG/KG- CISPLATÍ 50 MG/M2-PACLITAXEL 175 MG/M2

CISPLATÍ 50 MG/M2 DIA 2- PACLITAXEL 135 MG/M2 DIA 1

CARBOPLATÍ 5 AUC - PACLITAXEL 175 MG/M2

CISPLATÍ 50 MG/M2 DIA 1- TOPOTECA 0.75 MG/M2 DIES 1 A 3

CARBOPLATÍ 2 AUC SETMANAL o 5AUC

CISPLATÍ 40 MG/M2

PACLITAXEL 80 MG/M2

Perio-dicitat

C/21 DIES C/21 DIES C/21 DIES C/21 DIES C/21 DIES

SETMANAL

SETMANAL

Efectes adversos principals

Hipertensió, fatiga, diarrea,

dolor abdominal, perforacions GI, nàusees, vòmits,

nefrotoxicitat, hemorràgies,

hipersensibiltat, neuropatia,

mielosupressió,

Hipersensibilitat, neuropatia,

artràlgia, ototoxicitat,

nefrotoxicitat, Toxicitat

hematològica i digestiva.

Hipersensibilitat, neuropatia, mielosupres-sió, artràlgia,

nàusees, vòmits,

nefrotoxicitat, toxicitat

dermatològica.

Toxicitat hematològi-

ca, digestiva. Alopècia.

Ototoxicitat.

Toxicitat hematològica

i digestiva

Ototoxicitat, nefrotoxici-tat, toxicitat hematològi-

ca i digestiva

Neuropatia, mielosupres-

sió, alteracions

gastrointesti-nals, toxicitat dermatològi-

ca


5- Avaluació de l’eficàcia 5.1- Assaigs clínics disponibles per la indicació sol·licitada Amb data 14/05/2014 s’ha dut a terme una cerca de Medline (PubMed Clinical Queries) utilitzant com a descriptor [ bevacizumab, cervical cancer]; es van obtenir en l'opció de clinical queries (narrow) 11 resultats, trobant només dues referències a la indicació estudiada en aquest informe corresponents a un sol assaig clínic fase III i a un estudi de fase II. S'ha estudiat la seguretat i l'eficàcia de bevacizumab en el tractament del càncer de cèrvix metastàtic, recurrent o persistent en l’estudi de Tewari et al, on s’avalua l'efecte de Bevacizumab (BV) en combinació amb cisplatí i paclitaxel en comparació amb un règim de quimioteràpia sola.

• GOG-240: Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer. Tewari et al NEJM 2014;370:734-43

• Phase II trial of bevacizumab in the treatment of persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. Monk et al. J Clin Oncol 2009;27:1069-74

Addicionalment es disposa d’un estudi de fase III que avalua l’eficàcia de quatre combinacions de quimoteràpia en pacients amb càncer de cèrvix en estadi IV

• Moore DH, Blessing JA, McQuellon RP, et al. Phase III study of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004;22:3113-9.

• Long HJ III, Bundy BN, Grendys EC Jr, et al. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2005; 23:4626-33.

• Moore DH, Blessing JA , McQuellon R. Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IV, recurrent or persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2009;27:4649-55.


A. Assaigs que han conduït aprovació a FDA/EMA

GOG 240: Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer. Tewari et al NEJM 2014;370:734-43 Disseny: factorial 2x2, multicèntric (EUA i Espanya) Pacients: 452 pacients amb carcinoma cervical metastàtic, persistent o recurrent. Tractament: els pacients eren assignats a un de quatre tractaments Cisplatí 50 mg/m2 + paclitaxel 135-175 mg/m2 dia 1 +/- Bevacizumab (BV)15 mg/kg c/21 dies Topotecà 0.75 mg/m2 d1-3 + paclitaxel 175 mg/m2 d1 +/- Bevacizumab 15 mg/kg c/21dies El tractament es mantenia fins a progressió o toxicitat innacceptable o fins a documentació de resposta completa. Es permetia l’ús de factors de creixement només en pacients hospitalitzats amb una neutropènia febril de grau 3 o superior (recompte de neutròfils absoluts <1000/mm3 + una mesura de temperatura corporal de >38,3ºC o amb una temperatura de 38ºC mantinguda durant més d’una hora). Es permetia la profilaxi en els següents cicles i es mantenia la neutropènia febril malgrat la reducció d’un nivell de dosi. La dosi de BV només es modificava si el pes de la pacient variava més d’un 10%. Si s’aturava la quimioteràpia per un ANC baix o trombocitopènia, el bevacizumab també s’havia d’aturar. Criteris d’inclusió: carcinoma cervical metastàtic, persistent o recurrent amb malaltia mesurable. Tots els càncers van ser confirmats per un laboratori de patologia central. Es pacients havien de tenir un GOG performance status de 0 o 1 (en una escala de 0 a 4, on 0 indica que la persona està en plena activitat i 1 que indica que la persona està limitada per activitats físicament extenuants però és ambulatòria); funció renal, hepàtica i de medul·la òssia adequada. Criteris d’exclusió: pacients candidats a tractament curatiu amb exenteració pèlvica, tractament previ amb quimioteràpia per a la recidiva, sagnat actiu, o tromboembolisme inadequadament anticoagulat Variable principal: Supervivència global (SG) i determinar la freqüència i gravetat dels efectes adversos (EA) associats amb cada tractament Variables secundàries: Seguretat (criteris NCICTC) Qualitat de vida avaluada (abans de l’aleatorització, abans dels cicles 2 i 5 i 6 i 9 mesos post cicle 1) per tres escales:

1) Escala Outcome Index of the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)–Cervix (FACT-Cx-TOI) per avaluar el benestar físic i funcional (escala de 0-4 -> millor a pitjor)

2) Escala Dolor a Brief pain inventori (BPI) (escala de 0-10 -> menor a major dolor) 3) Subescala de neurotoxicitat FACT/GOG-NTX (escala de 0-4 -> menor a major neurotoxicitat)

Càlcul mida mostral: Es va estimar que caldria reclutar aproximadament 450 pacients, amb 346 morts esperades per tal de que l’estudi tingués una potència del 90% per detectar una reducció del risc de mort del 30% amb qualsevol dels braços de tractament. Es va planificar una anàlisi intermèdia després de 173 morts per permetre l’eliminació d’un dels quatre braços de tractament, el tancament de l’estudi en cas de detectar un increment de supervivència considerable. Període d’estudi: abril 2009-gener 2012. Es van dur a terme dos talls per anàlisi de les dades, un al febrer de 2012 i l’altre al desembre de 2012. Seguiment: TAC o RMN 28 abans d’iniciar el tractament i cada dos cicles en absència de progressió. Avaluació de la resposta per criteris RECIST 1 setmana abans del següent cicle A la suspensió, s’avaluava cada 3 mesos durant dos anys i cada 6 mesos durant 3 anys. GOG = gynecologic oncology group i el grup de recerca espanyol de càncer d’ovari Topotecà+paclitaxel (+/-BV) vs

Cisplatí+paclitaxel (+/-BV) HR (IC95%) 1r anàlisi intermèdia (seguiment 12.5 mesos) SLP 1.39 (1.09-1.77) p=0.008

SG 1.2 (0.82-1.76) p=0.88

Mortalitat en subgrup de pacients amb exposició prèvia a platí

1.18 (0.84-1.65)

Mortalitat en subgrup de pacients sense exposició prèvia a platí

1.35 (0.68-2.69)

Mediana seguiment 20.8 mesos (271 morts)

QT+ BV QT sense BV

SG 17 mesos 13.3 mesos 0.71 (0.54-0.95) p=0.004

SLP 8.2 mesos 5.9 0.67 (0.54-0.82)


Taxa de resposta 48% 36% Probabilitat de resposta:

1.35 (1.08-1.668) p=0.008

RC (n pacients) * 28 14 0.03 * el tractament es va suspendre en 21 pacients que havien assolit RC Cisplatí+

paclitaxel+ BV (n=115)

Cisplatí+paclitaxel sense BV (n=114)

Topotecà+paclitaxel+ BV (n=112)

Topotecà+ paclitaxel sense BV (n=111)

Mediana SG 17.5 14.3 16.2 12.7 HR 0.68 (0.48-0.97) HR 0.74 (0.53-1.05) Taxa de resposta (n pacients)

50% (17 RC) 45% (9 RC) 47% (11 RC) 27% (5 RC) 0.51 0.002

Fig. 1 SLP segons l’esquema de QT (Grup A) i SG (Grup B) entre els pacients assignats a cisplatí-paclitaxel (CP) amb o sense bevacizumab i els assignats a la quimioteràpia Topotecà-paclitaxel (TP) amb o sense bevacizumab


Fig2: El panell A mostra la SG i el B mostra la SLP entre els pacients que van rebre el règim de quimioteràpia més bevacizumab o bé quimioteràpia sola. El panell C mostra la SG dels pacients que van rebre CP envers els que van rebre CP+beva, i el D la SG dels pacients que van rebre TP envers els que van rebre TP+beva


Fig.3: Anàlisi de subgrups: Efecte de la quimioteràpia amb bevacizumab (experimental), en comparació amb la quimioteràpia sense bevacizumab (control), en la supervivència global, estratificats d'acord a múltiples factors pronòstics.

Aspectes rellevants: Escenari: pacients amb càncer de cèrvix en recurrència. Es tracta d’un tractament pal·liatiu. Els grups estaven ben equilibrats pel que fa a l'edat, classificació histològica, estat funcional, l'ús previ o no d'un agent de platí radiosensibilitzant i estadiatge de la malaltia. La variable principal de l’estudi va ser la SG. Sovint les pacients amb càncer avançat de coll uterí en general no tenen una resposta sostinguda a la quimioteràpia i no poden rebre múltiples línies de quimioteràpia deguts als efectes secundaris. Per aquest motiu, es va considerar factible valorar la SG. L'ús de Topotecà - paclitaxel com a braç control es va decidir en base a les dades prèvies que mostraven sinergia entre Topotecà i els agents que actuen a nivell dels microtúbuls i les dades d’un assaig de fase 2 (Tiersten i cols) en que l’esquema de tractament era actiu en pacients que havien rebut prèviament radioteràpia. La mediana de cicles rebuts pels pacients tractats amb quimoteràpia (QT) sola va ser de 6 (0-30) i de 7 (0-36) per als que van rebre QT més bevacizumab. Els resultats d’eficàcia es van presentar d’una banda comparant les diferents quimioteràpies amb independència de l’ús de beva o no en combinació i de l’altre segons l’ús de beva o no independentment de l’esquema de quimioteràpia (expressats com a Hazard Ratio). També es disposa dels percentatges de taxa de resposta i dels valors de medianes de SLP i SG per cada grup de tractament. L’estudi va assolir el seu objectiu principal, en demostrar que l'addició de bevacizumab a la quimioteràpia s’associava amb un augment de la SG i SLP i majors taxes de resposta en comparació amb la quimioteràpia sola. Fins i tot quan les lesions diana es trobaven a la pelvis prèviament irradiada, sembla que el tractament amb bevacizumab era efectiu. D’altra banda, en comparació amb cisplatí-paclitaxel (amb o sense bevacizumab) Topotecà-paclitaxel es va associar amb un risc significativament major de progressió. No obstant, el braç control de quimioteràpia va assolir resultats semblants a la mediana d’SG observada en els pacients que van rebre cisplatí -paclitaxel en l’estudi de fase III de Monk i cols (13,3 mesos).


No hi va haver diferències significatives en la mortalitat entre ambdós esquemes de quimioteràpia en el subgrup de pacients amb exposició prèvia a platí i en el subgrup sense exposició prèvia al platí. El benefici del tractament amb bevacizumab va ser consistent a través de múltiples subgrups: edat, estat funcional, raça, tipus histològic, exposició prèvia de platí, la malaltia recurrent o persistent, i la ubicació a la pelvis de la lesió a tractar. Qualitat de vida El percentatge de compliment de les enquestes de qualitat de la vida va ser del 96%, 84%, 78%, 67% i 63 % dels pacients en els cicles 1, 2, i 5, als 6 mesos i als 9 mesos de seguiment, respectivament, i va ser equilibrada entre els grups de tractament (P=0,67).

• Les puntuacions medianes del qüestionari Fact Cx-TOI van superar els 70 punts en cada valoració.

• Els valors combinats de les puntuacions del Fact Cx-TOI i del BPI indiquen que l'addició de bevacizumab no afecta negativament la qualitat de vida relacionada amb la salut; les puntuacions des pacients que van rebre tractament antiangiogènic van ser 1,2 punts inferiors en promig, que les puntuacions per als pacients que no van rebre aquest tipus de tractament, malgrat que la diferència va ser no significativa (IC99% -4,1 a 1,7, p= 0,30).

• Les puntuacions del qüestionari FACT/GOG-NTX van mostrar una tendència no significativa a reportar menys símptomes neurotòxics en els pacients que van rebre bevacizumab (OR 0,58, IC 99% (0,29-1,17), p=0,05), i la gravetat dels símptomes neurotòxics reportats va ser similar en els dos grups ( p=0,70).

En conclusió, l’ús de bevacizumab no s’associava a la disminució de la qualitat de vida. Resultats d’altres estudis de fase III d’alternatives de tractament en la indicació avaluada Cisplatí+Topotecà Long HJ III, Bundy BN, Grendys EC Jr, et al. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2005; 23:4626-33. Pacients amb estadi IVB de càncer de cèrvix recurrent o presistent, no candidates a tractament curatiu quirúrgic. cisplatí 50 mg/m2 dia

1 cada 3 setmanes (CPT) n= 146

cisplatí 50 mg/m2 dia 1 + topotecà 0.75 mg/m2 dies 1 a 3; cada 3 setmanes (CT) n=147

p

SG 6,5 mesos 9,4 mesos (P=0,017) SLP 2,9 mesos 4,6 mesos P=0,014), taxes de resposta 13% 27% La toxicitat hematològica va ser més freqüent en el grup de CT Cisplatí+ Paclitaxel Moore DH, Blessing JA, McQuellon RP, et al. Phase III study of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004;22:3113-9. Els grups estaven ben equilibrats pel que fa a l'edat, l'ètnia, el PS, el grau del tumor, localització de la malaltia, i el nombre de cicles rebuts. Cisplatí 50 mg/m2 dia 1

cada 3 setmanes n= 134

Cisplatí 50 mg/m2 dia 1 + paclitaxel135 mg/m2 IC24h cada 3 setmanes (CT) n=130

SG 8,8 mesos 9,7 mesos NS SLP 2,8 mesos 4,8 mesos P=0,001 taxes de resposta 19% (6% RC, 13% RP) 36% (15% RC, 21% RP) P= 0,002


La majoria dels pacients havia rebut radioteràpia prèvia (cisplatí: 92%; CP:91%). L’anèmia i neutropènia de grau 3-4 van ser més freqüents en el grup de combinació. No hi va haver diferències significatives en les puntuacions de qualitat de vida, malgrat un nombre diferent de pacients (cisplatí n=50 pacients, CP n=33) van abandonar l’avaluació de qualitat de vida. Doblets amb platí Moore DH, Blessing JA , McQuellon R. Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IV, recurrent or persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2009;27:4649-55. Paclitaxel 135

mg/m2 IC24h + Cis 50 mg/m2 d2 c/3 set (PC)

Vinorelbina 30 mg/m2 d1 i 8+Cis 50 mg/m2 d1 c/3 set (VC)

Gemcitabina 1000 mg/m2 d1 i 8+ Cis 50 mg/m2 d1 c/ 3 set (GC)

Topotecà 0,75 mg/m2 d1, 2 i 3 +Cis 50 mg/m2 d1 c/ 3 set (TC)

Mediana SG (mesos)

12.87 (10.02-16.76)

9.99 (8.25-12.25) 10.28 (7.62-11.6) 10.25 (9.61-11.66)

HR SG respecte PC (IC95%)

comparador 1.15 (0,79-1,67) p=NS

1.32 (0,91-1,92) p=NS

1,26 (0,86-1,82) p=NS

Mediana SLP (mesos) IC95%

5.82 (4.53-7.59) 3.98 (3.19-5.16) 4.7 (3.58-5.59) 4.57 (3.71-5.75)

HR SLP respecte PC (IC95%)

1.36 (0,97-1,90) p=NS

1,39 (0,99-1,96) p=Significativa envers PC

1.27 (0,90-1,78) p=NS

Taxa de resposta 29,1% 25,9% 22,3% 23,4% Els doblets VC, GC, i el TC van demostrar no ser superiors al PC en termes de SG. De fet, la tendència en taxa de resposta i SLP i SG era favorable a l’esquema PC. Les dades de qualitat de vida es van recollir de forma prospectiva. Un total de 513 pacients van ser inclosos en una anàlisi intermèdia planificada. Els grups van ser comparables pel que fa a la toxicitat excepció de leucopènia, neutropènia, infecció , i l'alopècia . 5.2- Avaluació de fonts secundàries No se’n disposa en tractar-se d’una indicació no aprovada per les agències reguladores.


6- Avaluació de la seguretat. 6.1-Descripció dels efectes secundaris més significatius (per la seva freqüència o gravetat) En els assaigs clínics amb bevacizumab les reaccions adverses observades globalment amb més freqüència van ser hipertensió, fatiga o astènia, diarrea i dolor abdominal. Les reaccions adverses més greus que s'han associat a bevacizumab són: perforacions gastrointestinals, hemorràgia (incloent hemorràgia pulmonar / hemoptisi, més freqüent en pacients amb càncer de pulmó no microcític) i tromboembolisme arterial. Les anàlisis de les dades de seguretat clínica suggereixen que la incidència d'hipertensió i proteïnúria probablement sigui dosi-depenent. Reaccions adverses molt freqüents i freqüents Classificació Molt freqüent Freqüent

Infeccions e infestacions Sèpsies

Abscessos Infecció

Trastorns de la sang i del sistema limfàtic

Neutropènia febril Leucopènia

Trombocitopènia Neutropènia

Anèmia

Trastorns del metabolisme i de la nutrició Anorèxia Deshidratació

Trastorns del sistema nerviós

Neuropatia sensorial perifèrica Disgeusia Cefalea Disàrtria

Accident cerebrovascular Síncope

Somnolència

Trastorns cardíacs Insuficiència cardíaca congestivaTaquicàrdia supraventricular

Trastorns vasculars Hipertensió Tromboembolisme arterial

Trombosis venosa profunda Hemorràgia

Trastorns respiratoris, toràcics i mediastínics Dispnea Epistaxis

Rinitis

Embòlia pulmonar Hipòxia

Trastorns gastrointestinals

Diarrea Nàusees Vòmits

Estrenyiment Estomatitis

Hemorràgia rectal

Perforació intestinal Obstrucció intestinal

Dolor abdominal

Trastorns endocrins Insuficiència ovàrica Trastorns musculoesquelètics i del teixit connectiu Artràlgia Debilitat muscular

Miàlgia Trastorns renals i urinaris Proteïnúria Infecció del Tracto Urinari

Trastorns generals i alteracions en el punt d’administració

Astènia Fatiga Pirèxia Dolor

Inflamació de la mucosa

Letargia

6.2- Seguretat: assaigs clínics comparatius El noranta-set per cent dels pacients van interrompre el tractament de l'estudi; el motiu més freqüent de suspensió va ser la progressió de la malaltia (51% dels pacients que van rebre QT sola [qualsevol dels règims] i el 38% dels pacients que van rebre quimioteràpia [qualsevol dels règims] més bevacizumab). Els EA més freqüents a l’estudi va ser la hipertensió, la toxicitat gastrointestinal, fístules genitourinàries i el tromboembolisme. No es van observar diferències en les taxes de neutropènia, proteïnúria. El sagnat gastrointestinal i genitourinari va ser poc freqüent. Es van presentar EA fatals en 4 pacients (1.8%) que van rebre QT+ Bevacizumab.


6.3- Fonts secundàries de seguretat No es disposa de fonts secundàries de seguretat 6.4- Precaucions d’ús Perforacions gastrointestinals/ Fístules Les pacients poden tenir un risc augmentat de perforació gastrointestinal, de perforació de la vesícula biliar i/o desenvolupar fístules durant el tractament amb bevacizumab. Cal interrompre de forma permanent el tractament en pacients que desenvolupen una perforació gastrointestinal i en pacients amb fístula traqueoesofàgica (ET) o amb qualsevol fístula de grau 4. Complicacions en la cicatrització Bevacizumab pot influir negativament en el procés de cicatrització. No s'ha d'iniciar el tractament almenys durant els 28 dies següents a una intervenció de cirurgia major o fins que la ferida quirúrgica hagi cicatritzat completament. S'interromprà l'administració de bevacizumab en aquells pacients que presentin complicacions de la cicatrització durant el tractament, fins que la ferida hagi cicatritzat completament. Hipertensió S'ha observat una major incidència d'hipertensió en pacients tractats amb bevacizumab. Les dades de seguretat clínica suggereixen que és probable que la incidència d'hipertensió sigui dependent de la dosi. S'ha de controlar adequadament la hipertensió preexistent abans de començar el tractament amb bevacizumab. No hi ha informació de l'efecte de bevacizumab en pacients amb hipertensió no controlada a l'inici de la teràpia. Generalment es recomana monitorar la tensió arterial durant el tractament. El tractament amb bevacizumab s'ha d'interrompre de manera permanent si la hipertensió clínicament significativa no es pot controlar adequadament amb el tractament antihipertensiu, o si la pacient desenvolupa crisi hipertensives o encefalopatia hipertensiva. Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversible S'han notificat casos rars de pacients tractats amb bevacizumab que han desenvolupat signes i símptomes que concorden amb la Síndrome de leucoencefalopatia posterior Reversible


(SLPR), un trastorn neurològic rar que es pot presentar amb els següents signes i símptomes, entre d'altres: convulsions, cefalea , estat mental alterat, alteracions visuals, o ceguesa cortical, amb o sense hipertensió associada. Proteïnúria Les pacients amb antecedents d'hipertensió poden tenir un major risc de proteïnúria durant el tractament amb bevacizumab, probablement relacionada amb la dosi. Es recomana monitorar la proteïnúria mitjançant anàlisi d'orina emprant tires reactives abans i durant la teràpia. Cal interrompre de forma permanent el tractament en pacients que desenvolupen proteïnúria de grau 4. Tromboembolisme arterial En els assaigs clínics, la incidència de casos de tromboembolisme arterial, incloent accidents cerebrovasculars (ACVs), atacs isquèmics transitoris (AITs) i infarts de miocardi (IMS), va ser major en els pacients que van rebre bevacizumab en combinació amb quimioteràpia en comparació amb aquells que només van rebre quimioteràpia. Els pacients tractats amb bevacizumab juntament amb quimioteràpia que tinguin antecedents de tromboembolisme arterial o siguin majors de 65 anys tenen un risc augmentat de patir esdeveniments tromboembòlics arterials durant el tractament. Cal tenir precaució quan es tractin aquests pacients amb bevacizumab. Cal interrompre permanentment el tractament en els pacients que pateixin esdeveniments tromboembòlics arterials. Tromboembolisme venós Els pacients tractats amb bevacizumab poden tenir risc de patir esdeveniments tromboembòlics venosos, incloent embolisme pulmonar. El tractament amb bevacizumab s'ha d'interrompre en pacients amb esdeveniments tromboembòlics que amenacin la vida (grau 4), mentre que per als pacients que pateixin esdeveniments tromboembòlics ≤ grau 3 es requereix un monitoratge rigorosa. Hemorràgia Els pacients tractats amb bevacizumab tenen un major risc d'hemorràgia, especialment hemorràgia associada al tumor. Cal interrompre permanentment el tractament amb bevacizumab en pacients que desenvolupen hemorràgia de grau 3 o 4 durant la teràpia amb bevacizumab. Neutropènia i infeccions En pacients tractats amb alguns règims de quimioteràpia mielotòxica juntament amb bevacizumab s'ha observat un augment de la incidència de neutropènia greu, neutropènia febril o infecció associada o no a neutropènia greu (incloent casos mortals), en comparació amb pacients tractats només amb quimioteràpia. Això s'ha observat principalment en tractaments basats en la combinació amb platí o taxans en el tractament del càncer de pulmó no microcític i en el càncer de mama metastàtic. Reaccions d'hipersensibilitat / reaccions a la perfusió: Existeix un risc augmentat de presentar una reacció a la perfusió o reacció d'hipersensibilitat. Es recomana una observació estreta de la pacient durant i després de l'administració de bevacizumab, igual que amb qualsevol altra perfusió d'un anticòs monoclonal humanitzat. Si aparegués una reacció, s'ha d'interrompre la perfusió i s'han d'administrar els tractaments mèdics adequats. No es considera necessari administrar premedicació de forma sistemàtica.


7- Àrea econòmica 7.1- Cost tractament/cicle i cost del tractament anual 7.2.2- Cost eficàcia incremental. Dades publicades No disponibles. 7.3- Estimació del nombre de pacients/ anys candidats al tractament, cost estimat anual La incidència del càncer de coll uterí és de 8 casos per 100.000 habitants. S’estima que anualment es diagnostiquen aproximadament uns 2000 nous casos de càncer de coll uterí a l’any a nivell estatal. Segons dades del registre poblacional de càncer de Tarragona, es diagnostiquen una mitjana de 378 casos anuals de càncer de coll uterí a tot Catalunya, el que representa el 2,8% dels tumors en les dones. Per al període 2003-2007, la taxa d'incidència ajustada per edat va ser de 7,2 per 100.000 dones, i el doble per a les dones de 35-64 anys d'edat (incidència ajustada de 16,1 per 100.000 dones) 7.3.1- Impacte pressupostari (ICO): Segons els sol·licitants, s’estimen 10-12 pacients candidates per any per al global de centres ICO 7.3.1- Impacte pressupostari (Xarxa d’hospitals Comarcals): No es considera candidat a ser administrat a la xarxa 8- Bibliografia Fitxa tècnica de bevacizumab (disponible a: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/ document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf). Tewari et al. Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer. NEJM 2014;370:734-43 Monk et al. Phase II trial of bevacizumab in the treatment of persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2009;27:1069-74

Monk BJ, Mas Lopez L, Zarba JJ, et al. Phase II, open-label study of pazopanib or lapatinib monotherapy compared with pazopanib plus lapatinib combination therapy in patients with advanced and recurrent cervical cancer. J Clin Oncol 2010;28:3562-9. Tiersten AD, Selleck MJ, Hershman DL, et al. Phase II study of topotecan and paclitaxel for recurrent, persistent, or metastatic cervical carcinoma. Gynecol Oncol 2004;92:635-8. Moore DH, Blessing JA, McQuellon RP, et al. Phase III study of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004;22:3113-9. Long HJ III, Bundy BN, Grendys EC Jr, et al. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2005; 23:4626-33.


Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10; Pla Director de Oncologia, de Sanjose et al. Informe tècnic Web Grupo de Evaluación de Novedades, Estandarización e Investigación en Selección de Medicamentos (GENESIS) de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH). Programa MADRE. http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/ .o http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/

BEVACIZUMAB (FFT)butlleti.iconcologia.net/public/media/upload/noticies_newsletter/files... · la...

Documents

Transcript of BEVACIZUMAB (FFT)butlleti.iconcologia.net/public/media/upload/noticies_newsletter/files... · la...