Bases moleculares del Cáncer Por el Profesor Cristian Omar Alvarez De La Cruz

El cuerpo humano puede contemplarse como

una sociedad cuyos miembros son células, que

se reproducen por división celular y que están

organizadas en conjuntos que colaboran entre

sí. Analógicamente podríamos comparar este

comportamiento al de un ecosistema donde

los nacimientos, muertes, hábitats,

limitaciones territoriales, el mantenimiento del

tamaño de las poblaciones y la selección

natural son fundamentales para el equilibrio y

prosperidad de dicho ecosistema. Un cuerpo sano es una sociedad muy particular en la que el

autosacrificio, más que la competencia es la norma: todos los linajes de células somáticas

(corporales) están condenados a morir, sin dejar progenie pero dedican su existencia a

sustentar las células germinales (sexuales), que son las únicas que tienen la oportunidad de

sobrevivir. No se trata de ningún misterio, porque el cuerpo es un clon, y el genoma de las

células somáticas es el mismo que el de las células germinales; por tanto, con su autosacrificio

por el bien de las células germinales, las células somáticas ayudan a propagar copias de sus

propios genes.

En contraste con las células de vida independiente como las bacterias, que compiten para

sobrevivir, las células de un organismo pluricelular están comprometidas a colaborar.

Cualquier mutación que origine un comportamiento no altruista de miembros individuales de

la cooperativa arriesgará el futuro de la totalidad de la empresa. Por tanto la mutación, la

competencia, y la selección natural, actuando dentro de la población de las células somáticas

son los ingredientes básicos del cáncer: una enfermedad en la que las células mutadas

individualmente empiezan a prosperar a expensas de sus vecinas, pero que finalmente

destruyen toda la sociedad celular y mueren.

En el adulto normal el número de células que se produce es igual al número de células que

muere, si el número de células que se produce, excede al número de células que muere en un

período determinado de tiempo, existe crecimiento. El Cáncer se define entonces como una

enfermedad asociada a fallas, en los mecanismos que controlan el crecimiento y la

proliferación celular.

En un cuerpo humano sano se producen en el curso de una vida alrededor de 1016 divisiones

celulares; las mutaciones espontáneas se desarrollan a una velocidad estimada de 10-6

mutaciones por gen y por división celular –un valor que depende de limitaciones

fundamentales en la precisión de la replicación y de la reparación del ADN. Por lo tanto en el

curso de la vida de cualquier humano es probable que en cada gen se haya producido una

mutación en unas 1010 ocasiones diferentes. Desde este punto de vista, el problema no es por

qué se produce el cáncer, si no por qué se produce con tan poca frecuencia.

Evidentemente, una única mutación no es suficiente para convertir una célula sana típica en

una célula cancerosa que prolifere sin restricciones, porque de ser así no seríamos organismos

viables. Diversas líneas de evidencia, indican que en realidad la génesis de un cáncer requiere

que se produzcan en la misma célula varios accidentes independientes y raros; los cuales

incrementan su incidencia abruptamente con la edad.

Los cánceres evolucionan mediante etapas lentas a partir de células alteradas benignas: Para

los cánceres que tienen una causa externa identificable, casi siempre existe un largo intervalo

entre el, o los, sucesos causales y el inicio de la enfermedad: la incidencia de cáncer de pulmón

no empieza a aumentar abruptamente hasta después de 10 o 20 años de fumar con

intensidad; la incidencia de leucemias en Hiroshima y Nagasaki no aumento marcadamente

hasta unos 5 años después la explosión de las bombas atómicas y no alcanzó su máximo hasta

transcurridos 8 años; generalmente, los trabajadores industriales expuestos a agentes

cancerígenos químicos durante un período limitado de tiempo no desarrollan los cánceres

característicos de su ocupación hasta 10, 20 o incluso más años de exposición.

¿Cuál es la diferencia entre tumor y cáncer? En realidad y por definición estaríamos hablando

de lo mismo “Masa tisular anormal de crecimiento excesivo e incoordinado con el de los

tejidos normales”. Sin embargo popularmente utilizamos el término Tumor para referirnos a

las proliferaciones benignas, es decir, aquellas proliferaciones localizadas delimitadas por una

capa fibrosa de tejido. En cambio utilizamos el término Cáncer para referirnos a proliferaciones

malignas que llevan a cabo metástasis (es decir: invasividad y diseminación). Sin embargo y

como hemos visto anteriormente para llegar a convertirse en Cáncer este proceso requiere de

Incidencia de Cáncer en función de la edad. El número de nuevos casos

de cáncer de colon diagnosticado en un año en mujeres en Inglaterra y

Gales, se expresa en función de la edad del diagnóstico y en relación al

número total de individuos en cada grupo de edad. La incidencia de

cáncer aumenta de forma súbita en función de la edad. Si una sola

mutación fuese suficiente para desencadenar el cáncer y esta tuviera la

misma probabilidad de ocurrir en cualquier momento, la incidencia

debería ser independiente de la edad.

Retraso de la aparición de cáncer tras la

exposición a un agente cancerígeno. La gráfica

muestra el retraso hasta que se produce la

aparición del cáncer de vejiga en una serie de 78

hombres que habían estado expuestos al

cancerígeno 2-naftilamina; se agrupan según la

duración de su exposición. Los que estuvieron

expuestos más años lo desarrollan más rápido a

comparación de los que estuvieron expuestos a

menos años.

una serie de cambios sucesivos que pasan de la benignidad a la malignidad en un periodo de

tiempo determinado.

Características de los tumores Benignos y Malignos

Característica Benigno Maligno

Diferenciación Las células se asemejan a las

maduras originales Las células no se asemejan a las

maduras originales.

Tasa de crecimiento Lenta; puede interrumpirse o

retroceder Rápida, autónoma; generalmente

no se interrumpe ni retrocede.

Tipo de crecimiento Localizado (in situ) Invade, destruye, remplaza

Metástasis No Sí

Efecto en la salud Generalmente no ocasiona la

muerte Puede ocasionar la muerte si no se

diagnostica y suministra tratamiento.

Para comprender la causalidad del cáncer es esencial comprender los 4 factores que pueden

acelerar el proceso:

Etapas de progresión en el desarrollo de cáncer en el epitelio del cuello uterino. A) En el epitelio escamoso pluriestratificado normal, las

células en división están confinadas en la capa basal. B) En las neoplasias intraepiteliales de grado menor, las células en división se pueden

encontrar en la tercera parte inferior del epitelio; las células superficiales todavía muestran signos de diferenciación aunque incompleta. C)

En la neoplasia intraepitelial de grado alto, las células proliferan en todas las capas del epitelio y no muestran signos de diferenciación. D) La

verdadera malignidad empieza cuando las células atraviesan o destruyen la lámina basal e invaden el tejido conjuntivo circundante.

Metástasis: propagación de un foco

canceroso a un órgano distinto de aquel

en que se inició. A) Esta imagen de

fusión muestra un escáner de cuerpo

entero de un paciente con Linfoma no

Hodgkins metastásico. Tomagrafía

computarizada de rayos X, superpuesta

con un escáner tipo PET (tomografía con

emisión de positrones) que detecta la

captación fluorodesoxiglucosa marcada

radioactivamente en diversos tejidos y

revela el tejido tumoral (amarillo). B)

Metástasis en un hígado humano que se

originó en un tumor primario de colon.

A)

B)

1. Velocidad de mutación: es la probabilidad por gen y por unidad de tiempo de que cualquier

miembro dado de la población sufra un cambio genético.

2. El número de individuos de la población.

3. La velocidad de reproducción: es el promedio del número de generaciones producidas por

unidad de tiempo.

4. Ventaja selectiva de que disponen los individuos mutantes con éxito: es el cociente entre el

número de células mutantes y las no mutantes por unidad de tiempo.

Entonces el cáncer, suele ser el resultado de mutaciones que aparecen en el curso de la vida

durante una exposición a distintos tipos de carcinógenos (factores promovedores de cáncer),

que incluyen una compleja interacción entre factores ambientales (exógenos) y genéticos

(endógenos).

Protooncogenes:

Son genes cuyas proteínas regulan el crecimiento y la división del celular.

De ellos depende el desarrollo embrionario, la cicatrización de las heridas y la

reposición de las células que normalmente envejecen y mueren, luego de cumplida su

diferenciación.

A las versiones dañadas o mutadas de estos se les conoce como Oncogenes.

Los Oncogenes aceleran la división y crecimiento de las células, por una Ganancia de

función.

Comparación entre el funcionamiento normal de un protooncogén; y su forma mutada en

Oncogen:

Tres tipos de accidentes mediante los que un protooncogén se puede transformar a

oncogén:

1. Un pequeño cambio en la secuencia de ADN, como una mutación puntual (cambios en la

secuencia de nucleótidos del ADN) o una deleción (pérdida de un fragmento de ADN): puede

producir una proteína hiperactiva cuando esto tiene lugar dentro de la secuencia que la

codifica, o comportar la sobreproducción de la proteína cambio se produce dentro de la región

reguladora de este gen.

2. Los sucesos de amplificación génica: por ejemplo los causados por los errores en la

replicación del ADN pueden producir copias extra de un gen; implicando la sobreproducción de

la proteína.

3. Una reorganización de los cromosomas, que incluya la rotura y nueva unión de la hélice de

ADN, puede cambiar la región que codifica una proteína, alterando las regiones de control

para un gen, de forma que se produce en grandes cantidades una proteína anormal.

Uno de los principales protooncogenes es el gen Ras:

Este gen pertenece a una gran familia de proteínas fijadoras de GTP (Guanosin 5 trifosfato,

este desempeña un papel esencial en el ensamblaje de microtúbulos, síntesis de proteínas y la

señalización celular). Estos ayudan a retransmitir señales desde los receptores de la superficie

celular al núcleo. Una mutación en este gen produce una proteína hiperactiva (Oncogén) y

basta con que en una célula esté mutada una de las dos copias del gen para que sufra el

cambio. Este gen es uno de los más importantes en el cáncer por encontrarse en la mayoría de

estos.

El ras mutante ha sido identificado en cánceres de varios orígenes distintos, incluyendo:

páncreas (90%), colon (50%), pulmón (30%), tiroide (50%), vejiga urinaria (6%), ovarios (15%),

seno, piel, hígado, riñón, y algunas leucemias.

Otros protooncogenes:

Genes supresores de tumores (GST):

Son genes cuyas proteínas inhiben la división celular y controlan la apoptosis.

Pierden su función ya sea por daños en el ADN, falta de factores de crecimiento, o

datos en el sistema de control.

Comparación entre el funcionamiento normal de los GST y su forma mutada:

Uno de los principales Genes supresores de tumores es el gen p53:

La proteína p53 juega un rol íntegro en la célula y está presente normalmente en todos los

tipos de células. La proteína se encuentra en el núcleo donde funciona como un factor de

transcripción. La proteína p53 está al centro de una gran red de proteínas que "sienten" la

salud celular e integridad del ADN celular. La proteína p53 es el conductor de un sistema bien

orquestado de la detección y el control del daño celular. Cuando el daño es sentido, la

actividad de la proteína p53 ayuda en la decisión entre el reparo o la inducción de la muerte

celular (apoptosis).

El gen p53 estimula la transcripción de un grupo de genes objetivos. Entre ellos, p21 es uno de

los más importantes. El producto del gen p21 es un regulador negativo de las

quinasas dependientes de ciclinas, enzimas que son críticas en la progresión del ciclo celular y

últimamente la división celular. Al estimular la

transcripción del gen p21, p53 previene la

proliferación celular. Este paro le da a la célula una

oportunidad para hacer reparos, si es posible. Si

un daño sustancial al ADN ha ocurrido p53 puede

causar la muerte celular. La muerte de una célula

que ha sufrido un daño sustancial al ADN es

beneficial para el organismo porque previene que

las células con mutaciones deletéreas

sean replicadas. La mutación de p53 es uno de los

cambios genéticos más frecuentes que se

presencia en las células cancerosas; Es de gran

importancia ya que se encuentra presente en un 50% de todos los cánceres.

Otros GST importantes:

Seis caminos por los cuales se pueden perder la copia correcta conservada de un GST

mediante cambios en la secuencia de ADN:

Diferencias básicas entre los protooncogenes y los GST:

Protooncogenes

GST

Una célula defectuosa en una sola de las dos

copias de un gen supresor de tumores, se

comporta como una célula normal sana; los

diagramas muestran cómo podría perderse

la función de la otra copia del gen,

haciéndose así propicia a desarrollar cáncer.

Una séptima posibilidad encontrada con

frecuencia en GST es que el gen puede ser

silenciado mediante un “cambio

epigénetico” (cambios externos que

inhabilitan a los genes y que son reversibles),

sin que se presente ninguna alteración de

ADN.

Son siete tipos en general, de proteínas que participan en el control del crecimiento y

proliferación celular:

1. Moléculas de señalización extracelular

2. Receptor de señales receptores de señales inter e intracelulares

3. Transductores intracelulares

4. Factores de transcripción

5. Proteínas apoptóticas

6. Proteínas de control del ciclo celular

7. Proteínas reparadoras del ADN

Localiza todas las anteriores en el siguiente esquema:

Comparaciones funcionales y morfológicas de las células cancerígenas

Funcionales Morfológicas

Autosuficiencia en las señales de crecimiento Núcleos grandes de forma variable

Insensibilidad a las señales de anticrecimiento

Volumen de citoplasma pequeño

Evasión de la apoptosis Variación en el tamaño y forma de la célula

Potencial replicativo ilimitado Desorganización celular

Invasión tisular y metástasis Perdida de las características de células

especializadas normales.

Angiogénesis sostenida (vasos sanguíneos que se forman alrededor del tumor)

Pérdida de su inhibición por contacto

Fotografía de células recogidas por raspado de la superficie del cuello uterino (técnica de Papanicolaou o de “Pap smear”:

A) Normal, las células son grandes y bien diferenciadas, con núcleos bien condensados. B) Lesión precancerosa, la diferenciación y la

proliferación son anormales pero la lesión todavía no es invasiva; las células están en distintas etapas de diferenciación, algunas de

ellas bastante inmaduras. C) Carcinoma invasivo, todas las células aparecen indiferenciadas, con escaso citoplasma y núcleo

relativamente grande; entre los restos acompañantes hay algunas células sanguíneas blancas.

Los tumores evolucionan a través del desarrollo de muchos ciclos repetidos

de mutaciones y proliferación. El resultado final es un clon de células

cancerosas malignas. En cada paso una sola célula sufre una mutación que

aumenta su capacidad proliferativa, de supervivencia o ambas, de manera

que su progenie se convierte en el clon dominante en el tumor. Luego la

proliferación del clon estimula el desarrollo del siguiente paso en la

progresión tumoral al incrementar el tamaño de la población celular

expuesta al riesgo de mutaciones adicionales.

Las etapas de la progresión tumoral se correlacionan con determinadas mutaciones.

Anteriormente hemos visto y descrito de qué manera evoluciona el cáncer a partir de una

célula que en cada división va aumentando su invasividad y diseminación. Así como también

sabemos que esto es resultado de múltiples mutaciones que ocurren en cada división. El

siguiente es un ejemplo típico (sólo una ruta) de cómo puede evolucionar el cáncer, en este

caso, colono-rectal:

Este esquema simplificado proporciona una idea general de la forma en la que las mutaciones

y los tumores se desarrollan conjuntamente. Sin embargo existen otros genes mutantes que

no se muestran ya demás el cáncer de colon puede progresar a través de secuencias de

mutaciones diferentes. En resumen, aunque el número exacto de mutaciones variará de un

cáncer colono-rectal a otro, la carcinogénesis colono-rectal requiere ciertas alteraciones

genéticas que alteran los mecanismos de control particulares y el orden en el que se producen

estas alteraciones no es al azar. (Nota: Apc, es el gen de la poliposis colónica adenomatosa).

La naturaleza general de la progresión tumoral a

nivel molecular. Cada fila de este diagrama

representa una vía bioquímica, de forma que, a

menudo el cambio de una proteína (caja

rectangular) por alteración de su gen es

suficiente para generar un efecto completo. Las

tres vías (líneas verticales coloreadas) se han

dibujado para indicar las mutaciones que un clon

de células tumorales acumula mientras progresa

hacia el cáncer.

De acuerdo al área de infección del cáncer se puede clasificar en:

Los cánceres se clasifican de acuerdo al tejido y con el tipo de celular a partir del cual se

originan. Los carcinomas, son los canceres derivados de las células epiteliales y son los más

frecuentes en la personas, como son los de pulmón, seno, piel, boca, colon, útero, estómago,

entre muchos otros, (ectodermo y endodermo); los Sarcomas son los que derivan de tejidos

conjuntivos y fibras musculares, como son hueso, cartílago, entre otros (mesodermo). Entre

los cánceres que no encajan en ninguna de estas dos amplias categorías se encuentran:

Leucemia cáncer en la sangre, y Linfomas: cáncer en los órganos linfáticos como bazo y

ganglios linfáticos.

Gliomas: cánceres del cerebro o de la médula espinal producidos por neoplasias en células

gliales.

Nomenclatura del Cáncer:

La nomenclatura del cáncer se basa en dos criterios de clasificación: en primer lugar su

carácter benigno o maligno, y en segundo lugar el tejido en el que se forman. Así: Para

denominar a los tumores benignos se usa como prefijo el nombre del tejido que lo origina

acompañado del sufijo “oma”, ejemplos:

Adenoma: tumor que crece en las glándulas y en torno a las mismas.

Lipoma: tumor en un tejido adiposo.

Osteoma: tumor de origen en el hueso.

Mioma: tumor del tejido muscular.

Condroma: tumor de cartílago

Para denominar a los tumores malignos se usa como prefijo el nombre del tejido que lo origina

acompañado del sufijo correspondiente a la ubicación en donde el cáncer comenzó su

crecimiento descontrolado; es decir: carcinoma o sarcoma, Ejemplos:

Incidencia y mortalidad por cáncer en

los Estados Unidos: El número total de

nuevos casos diagnosticados en el

2004 en Estados Unidos fue de 1,368

030 y se produjeron un total de

563,700 muertes por cáncer. Los 5

tipos de cáncer más frecuentes en el

mundo son los de pulmón, estómago,

mama, colono-rectal, y útero.

El cáncer de hueso utilizaría el prefijo “Osteo” y ya que pertenece al tejido conjuntivo

utilizaríamos el sufijo “sarcoma”, así que quedaría: “Osteosarcoma”

Otros:

Condrosarcoma: cartílagos.

Adenocarcinoma: glándulas.

Liposarcoma: tejido adiposo.

Los cánceres que no obedecen a estas reglas son: los melanomas, los hepatomas, y el

seminoma. Y por supuesto los Linfomas, Leucemias y Gliomas.

Referencias Bibliograficas

Biología molecular de la célula. Quinta edición. CD Y Libro. Bruce Alberts.

Histología, texto y atlas a color con biología celular y molecular. Quinta edición.

Ross.

Biología. Séptima edición. Campbell.

Biología celular y molecular. Quinta edición. Lodish.

Texto ilustrado de Biología molecular e Ingeniería Genética. Universidad de Alcalá

Madrid. José Luque.

Introducción a la Biología celular. Segunda edición. Alberts.

Fundamentos de Oncología. Primera edición. IMSS.

http://www.cancerquest.org/