1. MECANISMO DE ACCIÓN

En la actualidad se sabe que el etanolinteractúa con determinadas proteínassituadas en la membrana neuronal y

que son responsables de la transmisión deseñales. No todas las proteínas de la mem-brana neuronal son sensibles al etanol, pero

algunas cascadas de transducción de señalesson altamente sensibles (1). Entre los puntosen los que el etanol actúa se encuentrancanales iónicos, transportadores, receptores,proteínas G y protein-kinasas. La interaccióndel etanol con sus proteínas diana da lugar acambios en la actividad de numerosos enzi-mas, chaperonas y reguladores de la expre-

ADICCIONES (2002), VOL. 14, SUPL. 1 63

Bases bioquímicas y neurobiológicas de laadicción al alcohol

AYESTA, F.J.

Enviar correspondencia a: F. Javier Ayesta, Departamento de Fisiología y Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria,C. Herrera Oria s/n, E-39011 SANTANDER; ayestaf@unican.es

RESUMEN

Los últimos avances neurocientíficos han permitidoprofundizar en la fisiopatología del alcoholismo a nivelbioquímico y celular. Actualmente se sabe que losefectos agudos del etanol están fundamentalmentemediados por su interacción con neurotransmisoresaminoácidos (primordialmente en los receptoresGABAA y NMDA), así como cambios paralelos endeterminadas aminas como la dopamina y la noradre-nalina. Las respuestas neuroadpatativas en los recep-tores de aminoácidos subyacen probablemente encomponentes importantes del síndrome de abstinen-cia, contribuyendo a la muerte neuronal que seencuentra en el alcoholismo crónico. Aunque noestán tan bien comprendidas, las propiedades refor-zadoras del etanol parecen estar mediadas funda-mentalmente por la activación de receptores GABAA,la liberación de péptidos opioides, la interacción conreceptores nicotínicos y la liberación indirecta dedopamina.

Palabras clave: alcohol, receptor GABAA, receptorNMDA, tolerancia, síndrome de abstinencia,canales de calcio, reforzamiento, sistemas derecompensa.

ABSTRACT

Recent advances in neuroscience have made itpossible to deepen into the physiopathology of alco-holism at a biochemical and cellular level. There isnow good evidence that acute effects of alcohol aremediated through interactions with amino acid neuro-transmitters (mainly at GABAA and NMDA receptors)plus parallel changes in amines such as dopamine andnoradrenaline. Neuroadaptative responses at aminoacid receptors probably underlie significant compo-nents of the withdrawal syndrome and contribute toneuronal death found in chronic alcoholism. Althoughnot so well understood, ethanol reinforcing propertiesappear to be mainly mediated by activation of GABAA

receptors, release of opioid peptides, interaction withnicotinic receptors and indirect release of dopamine.

Key words: alcohol, GABAA receptor, NMDA recep-tor, tolerance, withdrawal syndrome, calciumchannels, reinforcement, reward brain systems.

sión génica (2-5). La determinación de lasproteínas responsables de los efectos deletanol abre la posibilidad de diseñar fármacosque compitan con el etanol en lugares lipofíli-cos específicos, pudiendo así bloquear orevertir determinados efectos sin alterar lafunción de otras proteínas de la membrananeuronal (1).

La mayor parte de las acciones del etanolse deben a su interacción con dos receptoresconcretos: el receptor GABAA (también deno-minado complejo receptor GABAA-ionóforo Cl-)y el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) delglutamato. Aunque hay otros neurotransmi-sores inhibidores (glicina, adenosina), elGABA es el neurotransmisor inhibidor porexcelencia del SNC: las neuronas que lo utili-zan como neurotransmisor disminuyen demanera transitoria las respuestas de otrasneuronas a estímulos posteriores. Por el con-trario, el glutamato –junto con el aspartato-es el neurotransmisor excitador por excelen-cia del SNC: la respuesta de las neuronasinervadas por neuronas glutamatérgicas seve aumentada. El etanol potencia la accióndel GABA y antagoniza la acción del glutama-to; consecuentemente, a nivel cerebral, eletanol potencia al inhibidor e inhibe al excita-dor: sus acciones son propiamente las de undepresor del SNC (6).

1.1. ALTERACIÓN DE LA MEMBRANA NEU-

RONAL

Históricamente, se ha dado importancia ala hipótesis de la alteración de la fluidez de lamembrana neuronal que produce el etanol yotros alcoholes. Ésta se basaba en el hechode que el etanol es soluble tanto en aguacomo en lípidos, y en que no parecía haberreceptores específicos para el etanol. Demanera esquemática, la hipótesis proponíaque los efectos agudos del etanol seríandebidos a un aumento de la fluidez de lamembrana neuronal, mientras que el consu-mo crónico –de manera compensatoria-aumentaría la rigidez de la membrana, con laconsiguiente alteración de las funciones (7).

Esta hipótesis nunca ha podido ser falsea-da; desgraciadamente, no puede esgrimirsemucho más a su favor, ya que no sirve paraexplicar las acciones etílicas más característi-cas, como la intoxicación etílica, los blackouts(pérdidas de memoria prolongadas durantelas borracheras), gran parte de la tolerancia yla hiperexcitabilidad característica del síndro-me de abstinencia (1).

Indudablemente, hay una buena correla-ción entre la potencia de los diversos alcoho-les y su capacidad para alterar la fluidez de lamembrana. Pero probablemente ésta no esmás que el reflejo de otra correlación: la exis-tente entre la potencia de los diversos alco-holes y su liposolubilidad. Dado que la liposo-lubilidad de una sustancia es la quedetermina su capacidad para atravesar lasmembranas, actualmente se piensa que lacapacidad de los diversos alcoholes de alterarla fluidez de las membranas refleja indirecta-mente la capacidad de alcanzar e interactuarcon diversas proteínas situadas en el interiorde la membrana, interacción que sería la pro-piamente responsable de sus acciones. Aun-que el etanol no tiene propiamente recepto-res, sí que actúa específicamente sobredeterminadas proteínas (8,9).

1.2. RECEPTOR GABAA

El complejo receptor GABAA-ionóforo Cl- esuna proteína constituida por cinco subunida-des, ensambladas formando un canal en suinterior, que atraviesa la membrana neuronal(figura 1). Los sitios de fijación de la mayorparte de las sustancias que actúan sobreeste complejo (sean agonistas, antagonistaso agonistas inversos) suelen estar en la parteextraneuronal, aunque algunos están en elpropio canal o en otros lugares. A través delcanal pueden pasar moléculas cargadasnegativamente y de muy pequeño tamaño,especialmente el anión Cl-. La activación delreceptor da lugar a la apertura del canal, loque permite la entrada de Cl-, produciéndoseuna hiperpolarización de la membrana, queconlleva una disminución de la excitabilidad

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de la neurona y, consecuentemente, de suactividad funcional. El etanol potencia laacción del GABA: en el receptor GABAA eletanol favorece el flujo de cloro inducido porGABA (10,11).

El receptor GABAA presenta lugares de fija-ción específicos, entre los que destacan: ellugar sobre el que actúa el GABA, el sitio defijación benzodiacepínico y el lugar sobre elque, entre otros, actúan los barbitúricos. Eletanol no actúa directamente en estos tressitios, si bien potencia las acciones de loscompuestos que actúan en cualquiera deellos. Consecuentemente, el etanol favoreceel flujo de cloro inducido por GABA, benzodia-cepinas y barbitúricos, pero no porque pro-duzca per se la apertura del canal, sino por-que potencia la acción de las sustancias quelo abren. De una manera paralela, los antago-nistas de estas sustancias, tienden a antago-nizar la acción del etanol.

Esta acción similar, aunque por mecanis-mos diferentes, del etanol, de las benzodia-cepinas y de los barbitúricos sobre unamisma estructura (receptor GABAA) explica lamutua potenciación de sus efectos agudos,la tolerancia cruzada que se observa entreellos y su capacidad cruzada de paliar la sinto-matología de abstinencia. También explica enel caso del alcohol los efectos ansiolíticos, laataxia y la disminución de reflejos, así comola amnesia y el coma que se ve a dosis mayo-res (6).

Aunque a dosis fisiológicas el alcohol noactúa directamente sobre el canal, a dosisgrandes (>250 mg/dl) sí que lo hace, al igualque los barbitúricos. Esto justifica porqué, adiferencia de lo que ocurre con las benzodia-cepinas (que carecen de esta acción directasobre el canal), las intoxicaciones etílica ybarbitúrica son potencialmente mortales (1).

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Figura 1. Representación esquemática del complejo receptor GABAA-ionóforo

cloro (receptor GABAA) y sus diversos lugares de fijación.

La potenciación GABA por parte del etanolno se observa en todas las circunstancias: noocurre en todas las regiones cerebrales, ni entodos los tipos celulares de una mismaregión, ni siquiera en todos los receptoresGABAA de la misma neurona. Aunque se hanpropuesto algunos modelos, la base molecu-lar para la selectividad de acción del etanol sedesconoce.

Se atribuye fundamentalmente a la hetero-geneidad de las subunidades que componenlos receptores GABAA. Dado que el receptorestá compuesto por 5 subunidades distintas,es posible una gran heterogeneidad dereceptores, cada uno de ellos con distinta efi-cacia general y diferente afinidad sobre losdiversos compuestos. Generalmente, losreceptores GABAA constan de al menos tressubunidades diferentes, cada una de las cua-les proviene de una de las cinco familiasestructural y genéticamente diversas (α, β, γ,δ y ρ), que a su vez presentan subtipos: sehan descrito 6 subtipos de la subunidad α, 4de la β y 4 de la γ. Existen por tanto, almenos 16 genes distintos que codifican lasdiversas subunidades; en otras especies sehan descrito más. Dentro de cada una de lascinco familias de subunidades la homologíaestructural es del 60 al 80%; entre las dife-rentes familias la homología es inferior al30%. Todo esto da la posibilidad de variosmiles de receptores GABAA distintos, aunquehasta el momento sólo se han descrito unos20 tipos diferentes en el sistema nerviosocentral (10).

Además se ha observado que, aunqueexiste sólo un gen γ2, éste tiene capacidadde formar dos proteínas diferentes (fenóme-no denominado splicing alternativo). Estasdos subunidades sólo se diferencian en queuna es ocho aminoácidos más corta que laotra. Uno de esos ocho aminoácidos (integra-dos en uno de los dominios intracelulares) esuna serina cuya fosforilación por efecto deletanol parece ser crucial para la acción deéste. Mediante esta fosforilación de la subu-nidad γ2L (larga) el etanol activa (fosforila) laproteín-kinasa C, lo que se traduce en unapotenciación de la acción del GABA. En la

subunidad γ2S (corta) y en otras subunida-des, esto no ocurre y, consecuentemente, eletanol no potencia al GABA (12).

1.3. RECEPTOR NMDA

El receptor NMDA es uno de los principa-les receptores del glutamato, el principal neu-rotransmisor excitador cerebral. El receptorNMDA está acoplado a un canal catiónico. Suactivación da lugar a un aumento en la per-meabilidad de Na+, K+ y Ca2+, que se traduceen una despolarización de la membrana neu-ronal (figura 2). Dada la potencial toxicidadintracelular de altas concentraciones de Ca2+,este canal está habitualmente bloqueado porun ion Mg2+, lo que impide el flujo intracelularde Ca2+. La acción aguda del etanol en estereceptor consiste en disminuir el flujo de Ca2+

a través del canal, que es la acción contraria ala del aspartato (13).

El incremento del Ca2+ intracelular activadiversos enzimas celulares ocasionando cam-bios prolongados en la función neuronal,especialmente en la función sináptica. Así,por ejemplo, la activación NMDA es respon-sable de los fenómenos de potenciación alargo plazo (long-term potentiation, LPT), par-ticipando en los procesos de aprendizaje ymemoria. De hecho, el etanol inhibe la LPT(14). Por otro lado, un flujo intracelular de cal-cio excesivo es neurotóxico: la muerte celularinducida por NMDA es un elemento caracte-rístico en accidentes cerebro-vasculares,hipoglucemias, convulsiones prolongadas yotros procesos neurológicos. Consecuente-mente, es posible que –en personas no alco-hólicas- la acción inhibidora del etanol sobrelos receptores NMDA tenga un valor protec-tor en los ictus e isquemias cerebrales en losque los aminoácidos excitotóxicos ocasionandaño neuronal.

La acción antagónica del etanol frente a losreceptores NMDA se produce a concentra-ciones superiores a 100 mg/dl y es responsa-ble de parte de los efectos de la intoxicaciónetílica, como pueden ser los blackouts (acciónhipocampal) (1,6).

Bases bioquímicas y neurobiológicas de la adicción al alcohol66

No se sabe exactamente cómo se produceel efecto del etanol sobre el receptor NMDA,ya que la acción bloqueante no parece ejer-cerse en el sitio de fijación del glutamato nien ninguno de los sitios moduladores hastaahora conocidos, como son el de la glicina oel de la poliamina; el etanol tampoco interac-túa con el Mg2+ en el lugar donde éste blo-quea el canal; además, el etanol per se no escapaz de cerrar los canales abiertos.

Al igual que en el caso del receptor GABAA,hay una gran variabilidad local y regional enlas acciones del etanol sobre el receptorNMDA. Parte de esta diferente sensibilidaddepende de la composición de las subunida-des de los receptores NMDA. Así, las combi-naciones NR1/NR2A y, sobre todo, la

NR1/NR2B son más sensibles a la inhibiciónpor etanol (13).

1.4. OTROS MECANISMOS

Diversos sistemas de neurotransmisiónhan sido implicados en las acciones agudasdel etanol; sin embargo, la evidencia al res-pecto no es inequívocamente concluyente.Entre ellos destacan el sistema opioide y elsistema serotonérgico (3).

Sí que es evidente que gran parte de loscanales iónicos pueden ser modulados por eletanol. Entre ellos destacan los canales decalcio: por un mecanismo que se desconoce(quizá a través de una proteína Gi), la adminis-tración aguda de etanol actúa sobre los cana-

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Figura 2. Representación esquemática del receptor glutamatérgico NMDA y sus

diversos lugares de fijación.

les de calcio tipo N, tipo T y, especialmente,sobre los de tipo L, inhibiendo su función (15).

A nivel de segundos mensajeros, es claroque la protein-kinasa C (sobre todo, algunasde sus isoformas) está implicada en muchasde las respuestas celulares del etanol, regu-lando la sensibilidad al etanol de diversoscanales y receptores. A dosis altas el etanolparece interactuar directamente con la pro-tein-kinasa C, pudiendo inhibirla o activarladependiendo de las circunstancias; el meca-nismo de esta interacción es desconocido (5).

El etanol parece potenciar también la pro-ducción de AMPc mediada por receptores, loque podría explicar parte de sus efectos intra-celulares. La adenosina parece mediar enmuchos de los efectos que el etanol ejercesobre el AMPc. La acción del etanol sobre laadenosina parece realizarse, tanto a nivel dereceptores adenosínicos como a nivel de unode los transportadores de la adenosina (1).

La liberación de dopamina a nivel de losnúcleos de los circuitos de recompensa (áreategmental ventral, núcleo accumbens), res-ponsable en gran manera de sus propieda-des adictivas, no es una acción directa deletanol. No se ha dilucidado aún el mediadorde este efecto, aunque hay estudios que indi-can que, además del GABA, podrían seralgún receptor opioide o nicotínico.

2. CAMBIOS TRAS LA EXPOSICIÓN CRÓ-

NICA

Tolerancia y abstinencia son fenómenosneuroadaptativos que ocurren con las exposi-ciones repetidas a determinadas sustancias,sean éstas adictivas o no. Su importanciareside en eso: ser uno o varios mecanismosadaptativos que, según qué efecto, se mani-fiestan en mayor o menor medida. Ambosfenómenos pueden aparecer conjuntamente,lo que sugiere que probablemente compar-tan algunos de sus mecanismos.

Históricamente, tanto en el alcohol comoen otras drogas de abuso, se ha dado una

gran importancia a la tolerancia, como fenó-meno habitualmente ligado a la dependencia.Lo mismo puede decirse de la presencia desintomatología de abstinencia, fenómeno queen su momento recibió el nombre de depen-dencia física. Actualmente, al haberse perfi-lado más el concepto de dependencia (comoun trastorno conductual caracterizado por unadisminución del control sobre el consumo deuna sustancia), los epifenómenos que se pro-ducen con la administración crónica del eta-nol han visto reducida su importancia cara ala adicción, si bien siguen siendo relevantesen éste y en otros aspectos (18, 19).

2.1.TOLERANCIA

En el caso del alcohol, el estudio de la tole-rancia alcohólica permite analizar tanto losefectos crónicos del etanol como la respuestadel organismo a ellos, y colabora en el análisisde los mecanismos responsables de la sinto-matología de abstinencia. También podría ser-vir como análisis de factor de riesgo.

La administración repetida de etanol produ-ce una disminución en la intensidad de susefectos, conocida con el nombre de toleran-cia. Tolerancia es, por tanto, pérdida depotencia en la intensidad de un efecto, inten-sidad que puede ser obtenida habitualmentemediante un incremento de la dosis. La tole-rancia a los efectos del etanol puede ser pro-ducida por diversos mecanismos (19,20).

A dosis altas, el etanol da lugar a la induc-ción enzimática del sistema oxidativo microso-mal, encargado de la propia metabolización deletanol. Esto ocasiona que, a igualdad de inges-ta, las alcoholemias sean menores. Es lo quese conoce como tolerancia farmacocinética.

Todo lo que no sea tolerancia farmacociné-tica, se considera tolerancia farmacodinámi-ca, que se manifiesta como un menor efectoen igualdad de niveles plasmáticos de etanol.Se suelen distinguir varios tipos dentro deesta tolerancia:

1) Uno más agudo: a igualdad de alcohole-mias se produce más efecto cuando los nive-les plasmáticos están subiendo que cuando

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están bajando. Se conoce también con elnombre de efecto Mellanby; no se sabe aciencia cierta si es debido a una adaptacióncelular o a la redistribución del etanol (en cuyocaso sería un fenómeno farmacocinético).

2) Otro más conductual. Cuando se requie-re la realización de una tarea, aun en igualdadde ingesta, se desarrolla mayor tolerancia (alefecto atáxico, por ejemplo) cuando la tarease realiza repetidamente bajo los efectos delalcohol que cuando no. Suele denominarsetolerancia conductual, y uno de sus casos par-ticulares puede ser el state-dependent lear-ning (aprendizaje dependiendo del estado),que puede verse en personas alcohólicas.

3) Otro u otros más celulares: son adapta-ciones celulares a la exposición crónica deetanol que se traducen en una menor res-puesta a los efectos –o a algún efecto con-creto- de éste. Estos mecanismos puedenser muy variados: cambios en el número dereceptores, en los segundos mensajeros, enel número o sensibilidad de canales, etc.Este conjunto heterogéneo de adaptacionesse engloba dentro del nombre de toleranciafuncional o celular y es al que generalmentese hace referencia al hablar de tolerancia alalcohol. Los datos que se expondrán poste-riormente, hacen referencia fundamental-mente a este tipo de tolerancia.

2.2. SÍNDROME DE ABSTINENCIA

La presencia de sintomatología de absti-nencia no es considerada actualmente comoalgo nuclear en las dependencias. No obstan-te, es parcialmente responsable de algunosconsumos continuados, ya que el intento dealiviar el malestar que ocasiona, puede contri-buir –en gran manera, en ocasiones- al man-tenimiento de una conducta de auto-adminis-tración (19).

De manera similar a otros, el síndrome deabstinencia alcohólico es un fenómeno com-plejo que ocurre a diversos niveles cerebrales.En líneas generales, se caracteriza por unossíntomas contrarios a los producidos por laexposición aguda al etanol unido a una activa-

ción simpática. El síndrome de abstinenciarefleja, en parte, las consecuencias de loscambios celulares responsables de la toleran-cia alcohólica. No obstante, sólo algunos delos cambios característicos de la tolerancia seven reflejados en la abstinencia; de la mismamanera, hay fenómenos que sin afectar a laintensidad de los efectos (a la tolerancia) jue-gan un papel importante en la manifestaciónde la sintomatología abstinente (1, 18).

El aumento de actividad simpática que seobserva en el síndrome de abstinencia estáen gran parte mediado por la hiperactividaddel locus coeruleus, hiperactividad debida a lapérdida de auto-inhibición noradrenérgicacausada por la hipofunción de los receptorespresinápticos α2-adrenérgicos. Manifestacio-nes de esta hiperactividad simpática son,entre otros síntomas, la taquicardia, la hiper-tensión, la sudoración y el temblor (18, 20).

2.3. MECANISMOS MOLECULARES

2.3.1. Relacionados con el receptor GA-

BAA

La exposición crónica al etanol produceincremento (up-regulation) en el número desubunidades α6. Esto podría influir en la tole-rancia, ya que la subunidad α6 es el sitio enel que actúa el flumacenilo (agonista inversode las benzodiacepinas), por lo que se produ-ciría una hipofunción GABAA. En estudios conpersonas alcohólicas se ha observado unareducción en el número de sitios de fijaciónGABAA de la corteza frontal y en otras áreas,así como que el lorazepam produce menoresrespuestas funcionales. Sin embargo, aún nose ha descartado que estos cambios puedanser señal de una predisposición y no una con-secuencia del consumo etílico (1,6,21).

2.3.2. Relacionados con el receptor NM-

DA

La exposición crónica del etanol tambiénda lugar a un aumento en el número dereceptores NMDA, aumento que es respon-

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sable de una disminución en los efectos deletanol. Este incremento en el número dereceptores NMDA sirve para contrarrestar elefecto del etanol cuando está presente; noobstante, en ausencia de etanol (o en pre-sencia de menores alcoholemias), estemayor número de receptores NMDA da lugara una hiperfunción glutamatérgica, que expli-ca la hiperexcitabilidad que se ve en la absti-nencia alcohólica. Actualmente se piensa queeste aumento de flujo intracelular de calcioque se produce en la abstinencia es una delas principales causas de las pérdidas dememoria y de las muertes neuronales (queacaban originando la demencia alcohólica),así como de las convulsiones del delirium tre-mens. De ello, se deduce que el empleo deantagonistas NMDA podría paliar estos pro-cesos patológicos (1, 13, 21).

Otro de los aspectos que contribuyen a lahiperreactividad NMDA en la abstinenciaalcohólica es la pérdida de magnesio que sesuele ver en los alcohólicos. Dado que el ionMg2+ es como el antagonista natural del glu-tamato, su ausencia predispondría a lasacciones excitadoras –convulsiones, porejemplo– del glutamato. Esto justifica losresultados que muestran cómo los suple-mentos de magnesio pueden ser tan efica-ces como las benzodiacepinas a la hora deprevenir las convulsiones relacionadas con laabstinencia (22).

2.3.3. Relacionados con canales voltaje-

dependientes

El incremento de canales de calcio voltaje-dependientes inducido por etanol es respon-sable de muchos de los signos y síntomasque aparecen en el síndrome de abstinencia,como son la intensa hiperactividad neuronal ylas convulsiones potencialmente letales.

La exposición crónica al etanol da lugar auna incremento en el número de canales decalcio, sobre todo tipo L, que se traduce enun mayor flujo intracelular de calcio voltaje-dependiente, efecto que parece estar media-do por proteín-kinasas C. El incremento en el

número de canales de calcio dura unas 16horas, lo que coincide temporalmente con elperíodo de mayor riesgo de convulsiones.Estos efectos, aparte de directos, podrían sermediados por liberación de neurotransmiso-res o por hiperactivación del receptor NMDA.Concordantemente con estos datos, la aplica-ción de bloqueantes de los canales de calcio(como nimodipino) reduce, en animales deexperimentación y en humanos, los temblo-res, las convulsiones y la mortalidad inducidapor la abstinencia etílica (15).

2.3.4. Otros cambios

La abstinencia de etanol ocasiona una dis-minución en la liberación de dopamina y en lafunción dopaminérgica en el núcleo accum-bens, disminución que es revertida por laauto-administración de etanol. Muy probable-mente esto es relevante cara a la perpetua-ción de las conductas de auto-administración.

Muchos otros cambios (en las protein-kina-sas A y C, en el AMPc, en el transportador dela adenosina, en receptores muscarínicos,etc.) se observan tras la exposición crónica aletanol, pero su repercusión funcional estáaún por dilucidar (21, 23).

2.4. MECANISMOS CELULARES

La exposición prolongada al etanol aumen-ta el crecimiento de las dendritas y axonesneuronales en diversas regiones cerebrales.Este incremento en la longitud de las neuritasprobablemente altera la función cerebralretrasando la conducción eléctrica e interfi-riendo en la remodelación sináptica, queinterviene en los procesos de aprendizaje yen el desarrollo. Estos hechos contribuyen ala disfunción cognitiva que se observa enalcohólicos con demencia y en niños con elsíndrome alcohólico fetal, así como al des-arrollo de tolerancia y de los fenómenos sub-yacentes a la sintomatología de abstinencia.

Parte de las acciones celulares que el eta-nol produce a largo plazo podrían inducir alte-raciones en la expresión génica o ser conse-

Bases bioquímicas y neurobiológicas de la adicción al alcohol70

cuencia de ellas. La exposición crónica al eta-nol altera la expresión de muchos genes,como el de la proopiomelanocortina, el deltransportador de glucosa, el de la tirosin-hidroxilasa, diversas isoformas de protein-kinasa C, etc; la trascendencia de cada unode estos hechos está aún por determinar.

Entre las moléculas cuya expresión génicase ve aumentada por el alcohol se encuen-tran las chaperonas. Estas moléculas intervie-nen en el tráfico celular de proteínas y sonnecesarias para la inserción de proteínas enlas membranas, lo cual sugiere que los cam-bios producidos por el etanol en el tráfico deproteínas contribuyen a la respuesta adaptati-va del cerebro al etanol, planteando así nue-vos puntos para el desarrollo de alternativasterapéuticas (1).

3. PROPIEDADES REFORZADORAS DEL

ETANOL

Lo característico de toda dependencia–trastorno conductual en el que está dismi-nuido el control sobre el consumo de unadeterminada sustancia- es la existencia deuna necesidad o compulsión hacia la tomaperiódica o continuada de esa sustancia. Losdeseos de consumir suelen ser habitualmen-te desencadenados por la presencia de estí-mulos, originalmente neutros, que por condi-cionamiento clásico –pavloviano- hanadquirido un valor añadido, han sido incenti-vados, habiendo sufrido lo que se denominaun proceso de incitación predominante. Losestímulos asociados al consumo pueden serexternos (una calle, una persona, unas luces,una canción, una botella) o internos (sensa-ción de frustración, tristeza, ira, soledad oestrés), no estando necesariamente relacio-nados con las propiedades farmacológicas dela sustancia; el conocimiento y la extinción deestas asociaciones tienen una gran importan-cia en el tratamiento de la dependencia y enla prevención de recaídas.

Además de esto, para que la conducta deauto-administración se instaure es necesario

que la sustancia consumida tenga propieda-des reforzadoras. El concepto reforzador esel contrario del concepto aversivo. Se utilizaen psicología experimental para eludir elempleo de términos difícilmente objetivablescomo necesidad, deseo o compulsión. Unestímulo es reforzador si su aplicaciónaumenta las posibilidades de que vuelva aser aplicado; dado que es el individuo o el ani-mal de experimentación quien aplica el estí-mulo, la conducta queda reforzada por susconsecuencias: es un tipo de condiciona-miento instrumental denominado condiciona-miento operante. Si éste no existe, no hayconducta de búsqueda y, consecuentemen-te, no existe dependencia ni trastorno adicti-vo alguno (18).

El potencial de reforzamiento de un com-puesto (del etanol en nuestro caso) no es unapropiedad absoluta: refleja el exceso de suscaracterísticas reforzadoras frente al de suscaracterísticas aversivas en un individuo con-creto y en una situación determinada. Depen-de de la vía de administración y de las carac-terísticas farmacocinéticas del preparado (locual no suele ser relevante en el caso del eta-nol), del estado anímico del consumidor (esmayor en situaciones de estado de ánimonegativas) y de muchas otras circunstanciasno siempre objetivadas por el paciente o elterapeuta (19).

Al ser una sustancia capaz de generardependencia, el etanol tiene propiedadesreforzadoras. Consecuentemente, administra-do de forma aguda, baja el umbral de las con-ductas de auto-estimulación eléctrica y activalos circuitos cerebrales implicados en la géne-sis y en el mantenimiento de las conductasadictivas, circuitos denominados circuitoscerebrales de recompensa. Aunque en losúltimos 20 años ha mejorado notablemente elconocimiento de algunos de los elementosque constituyen estos circuitos, su estructuraanatómico-funcional se conoce de una mane-ra bastante imperfecta, no sólo en lo que res-pecta al reforzamiento, sino también en loreferente a los procesos más generales deaprendizaje y condicionamiento (24).

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3.1. CIRCUITOS CEREBRALES DE RECOM-

PENSA

Las conductas de auto-administración –ylas de auto-estimulación eléctrica- dependencríticamente de la integridad funcional de laneurotransmisión dopaminérgica de los siste-mas mesotelencefálicos, especialmente delsistema dopaminérgico mesolímbico. El hazprosencefálico medial (medial forebrain bun-dle), que va desde el área tegmental ventral(también denominada A10) a la corteza pre-frontal, pasando por el núcleo accumbens, esla estructura más relevante dentro de estesistema dopaminérgico (figura 3) (24).

El núcleo accumbens se considera unainterfase neural entre motivación y acciónmotora. Presenta dos territorios definidos: elnúcleo (core) y la corteza (shell), cuyas cone-xiones dibujan sus vertientes motora y límbi-ca con nitidez. La corteza parece actuar comoun detector de coincidencia, de señalespotencialmente relevantes, capaz de activar-se en situaciones conductuales con valoradaptativo, gracias a las conexiones que esta-blece con la corteza frontal, hipocampo yamígdala. Esta activación de la corteza refuer-za secuencias motoras intencionales en elcore y en la corteza prefrontal, áreas que a suvez están conectadas con los sistemas moto-res extrapiramidal y piramidal (25).

El núcleo accumbens libera dopamina antela presencia de estímulos relevantes, biensea por ser nuevos o por ser incentivados.Estos estímulos no tienen porqué ser placen-teros o estrictamente reforzadores, ya quetambién se libera dopamina ante estímulosaversivos. Su misión fundamental pareceestar en la incentivación de estímulos no-con-dicionados, pero no en su recuerdo o recupe-ración, ni tampoco en la percepción cognitivade los estímulos ambientales. En la experien-cia subjetiva del craving, así como en lasrecaídas ocasionadas por el consumo o porlos estímulos asociados al consumo, tambiénse observa la activación de los sustratos rela-cionados con este sistema de recompensadopaminérgico (26).

Los circuitos de recompensa no son exclu-sivamente dopaminérgicos e incluyen com-

ponentes a tres niveles. Conceptualmente elmás importante es el mencionado, compues-to por neuronas dopaminérgicas telencefáli-cas cuyas fibras terminan en el núcleoaccumbens. Constituye lo que se denominael segundo nivel de fibras de los sistemas derecompensa. La activación de estas fibraspuede ser directa (como probablemente ocu-rre con los psicoestimulantes), o indirecta,bien a través de neuronas cercanas posible-mente opioides o bien a través de diversasvías no-dopamínicas heterogéneas que con-vergen ahí anatómicamente, siendo respon-sables del establecimiento y modulación deltono hedónico; forman el primer nivel derecompensa.

Este primer nivel de recompensa estáconstituido por neuronas mielinizadas des-cendentes cuyas fibras van por la parte cau-dal del haz prosencefálico medial. Estasfibras provienen de diversas estructuras(como el hipotálamo anterior lateral, la ramahorizontal de la banda diagonal de Broca, elnúcleo intersticial de la estría medular, el árealateral preóptica, el núcleo magnocelular pre-óptico, el tubérculo olfatorio, la sustanciainnominada y el pálido ventral) y, como se haseñalado, suelen ser no-dopaminérgicas. Tie-nen sus sinapsis en los núcleos ventralesmesoencefálicos que contienen los cuerposcelulares del sistema dopaminérgico mesote-lencefálico ascendente. Son especialmenterelevantes en la auto-estimulación eléctrica.

Así mismo, existe un tercer nivel, cuyasneuronas llevarían las señales integradas derecompensa más allá del núcleo accumbenshacia –o a través de- el pálido ventral,mediante fibras encefalinérgicas y/o gabérgi-cas (18,24).

El crucial compenente dopaminérgico delsistema de recompensa es modulado asímismo por una amplia variedad de sistemasneurales, los cuales utilizan diversos neuro-transmisores (GABA, glutamato, serotonina,noradrenalina, opioides, CCK, neurotensina,...)(figura 3). Estos sistemas neurales parecentener importancia en el establecimiento deltono hedónico llevado a cabo por el sistemade recompensa dopaminérgico (24).

Bases bioquímicas y neurobiológicas de la adicción al alcohol72

3.2. OTRAS ESTRUCTURAS CEREBRALES

IMPLICADAS (18,24)

Además de las neuronas y fibras dopaminér-gicas del haz prosencefálico medial, muchasotras estructuras cerebrales están implicadasen las conductas adictivas (figura 4).

Aunque se desconoce exactamente cómo,se supone que los fenómenos que reflejanun procesamiento complejo a nivel cognitivo–como algunas memorias, la atribución subje-tiva y el craving- dependen de mecanismosneocorticales.

El hipocampo y la amígdala son responsa-bles de los procesos de condicionamientoambiental, como los estímulos (cues) especí-ficos o contextuales relacionados con el con-sumo. Estas estructuras límbicas conectancon las estructuras dopaminérgicas del estria-do ventral (corteza, shell, y núcleo, core, delnúcleo accumbens) para ejercer el control delas acciones instrumentales y sus conse-cuencias.

Algunas estructuras motoras juegan tam-bién un papel en las dependencias. Entreellas se encentran: el estriado dorsal (cauda-

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Figura 3. Representación esquemática y simplificada de los circuitos de

recompensa cerebrales (de una rata), con los lugares de actuación especialmente

relevantes para las sustancias de abuso y los diversos neurotransmisores

implicados. Amig, amígdala; Autoestimulación eléctrica, vías descendentes que

forman el primer nivel de recompensa, especialmente relevantes en la

autoestimulación eléctrica; CF, corteza frontal; DA, dopamina; Din, Dinorfinas,

Enc, encefalinas; GABA, ácido γ-amino-butírico ; Glu, glutamato; 5-HT: serotonina;

LC, locus coeruleus; NA, Noradrenalina; NLA, núcleos del lecho anterior;

Op, Opioides; Rafe, núcleos del rafe; VP, pálido ventral (tomado de 24).

do-putamen), como encargado de la forma-ción de hábitos; vías estriatales, que a travésde los circuitos pálido-talámicos llegan aregiones ejecutivas cerebrales, como la cor-teza frontal; así mismo, la vía dopaminérgicanigro-estriatal que se dirige al caudado-puta-men podría participar en la sensibilización yen el estrés, función que corresponde princi-palmente a las proyecciones dopaminérgicasdel área tegmental ventral.

Las conexiones descendentes que pasana través de la sustancia gris periacueductalprobablemente medien aspectos aversivosde la dependencia, compitiendo con las efe-rencias del estriado ventral y dorsal (globopálido) hacia el tronco del encéfalo.

Las neuronas colinérgicas del prosencéfalobasal (núcleo basal de Meynert) juegan unpapel importante en la activación cortical (cor-

tical arousal). Su estimulación por eferenciasdel núcleo accumbens probablemente seaparcialmente responsable del desencadena-miento de las conductas de búsqueda.

Así mismo, el núcleo tegmental pedúnculo-pontino (con neuronas en su mayor parte coli-nérgicas, pero también glutamatérgicas)parece actuar como una interfase entre losganglios basales y las eferencias motivacio-nales incentivadas del sistema accumbens-pálido. Su integridad parece necesaria para laadquisición de una conducta reforzada, perono para su mantenimiento. Las aferenciasque el núcleo tegmental pedúnculo-pontinorecibe de los ganglios basales y del sistemaaccumbens-pálido son fundamentalmenteinhibidoras, mediadas por GABA.

Por último, el locus coeruleus, núcleo quecontiene neuronas noradrenérgicas, juega un

Bases bioquímicas y neurobiológicas de la adicción al alcohol74

Figura 4. Representación esquemática y simplificada de los circuitos cerebrales

implicados en las dependencias y en las conductas de búsqueda, con una breve

indicación de su posible participación en los procesos cognitivos y conductuales.

AVT, área tegmental ventral (transmisión dopaminérgica); nbM, núcleo basal de

Meynert (transmisión colinérgica); sgpa, sustancia gris periacueductal

(transmisión opioide, entre otras) (tomado de 18).

papel relevante en los síndromes de absti-nencia que se observan con algunas sustan-cias adictivas, como es el caso del etanol.

3.3. NEUROTRANSMISORES IMPLICADOS

EN LAS ACCIONES REFORZADORAS

DEL ETANOL (27-29)

La ubicua distribución cerebral de aminoá-cidos inhibidores y excitadores, y la actuacióndel etanol en algunos de sus receptores,sugiere que la acción reforzadora del etanolpodría estar mediada, al menos en parte, porestos aminoácidos.

Los receptores GABAA parecen jugar unpapel crucial en el reforzamiento del etanol.El agonista GABAA TPI aumenta la auto-admi-nistración del etanol en ratas, ejerciendo elefecto contrario los antagonistas GABAA

picrotoxina y bicuculina. De manera similar,en animales de experimentación, el agonistainverso benzodiacepínico flumacenilo dismi-nuye consistentemente la auto-administra-ción oral de etanol (2,16).

El papel jugado por los aminoácidos excita-dores en el reforzamiento etílico no es tanclaro. En general, la estimulación de losreceptores NMDA ejerce una influencia inhi-bitoria en el reforzamiento; por el contrario,sustancias bloqueantes de estos receptores,como la fenciclidina (PCP o polvo de ángel) yMK-801 son auto-administradas por primates.Por ello, parte del potencial reforzador podríadeberse a su acción antagónica sobre losreceptores NMDA (3,16).

Entre los péptidos endógenos, aquelloscuya implicación es más clara son los péptidosopioides. La administración, aguda o crónica,de antagonistas opioides (naloxona, naltrexo-na) consistentemente reduce la auto-adminis-tración oral de etanol, lo que sugiere que, encondiciones normales, determinados péptidosopioides endógenos aumentan el reforzamien-to etílico (30-32).

La importancia de la dopamina en el refor-zamiento del etanol y de otros hipnóticos-sedantes está aún por definir precisamente.Es claro que, directa o indirectamente, el eta-

nol aumenta las descargas de las neuronasdopaminérgicas en el área tegmental ventral,así como la liberación de dopamina en elnúcleo accumbens. Así mismo, se libera máscantidad de dopamina en el núcleo accum-bens de ratas con alta preferencia por etanolque en ratas con baja preferencia. La modula-ción de esta acción es menos clara: en gene-ral, la administración de agonistas dopaminér-gicos disminuye el consumo etílico, mientrasque la administración de antagonistas dopa-minérgicos, aunque no tan consistentemen-te, lo aumenta (33-35).

La utilización del antagonista nicotínicomecamilamina ha mostrado la importancia delos receptores nicotínicos centrales en lasacciones reforzadoras del etanol. Se postulaque los receptores nicotínicos del área teg-mental ventral puedan mediar gran parte delas propiedades reforzadoras del etanol, tantoen este núcleo como en el resto del sistemamesolímbico dopaminérgico. Por otra parte,la exposición crónica a nicotina aumenta enanimales de experimentación las propiedadesreforzadoras del etanol (17,36), lo cual podríatener implicaciones clínicas.

Con relación a otros neurotransmisorescomo la serotonina la evidencia es más equí-voca. Los antagonistas 5-HT3 han mostradodisminuir la auto-administración de etanol,pero este efecto, más que reflejar una accióndirecta en los receptores serotonérgicos cen-trales, puede deberse a cambios farmacoci-néticos en la absorción del etanol y a algunasacciones en los receptores 5-HT3 periféricos.El bloqueo 5-HT2 ha disminuido la auto-admi-nistración etílica en algún estudio, dato queno ha podido ser replicado (16).

3.4. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA

CAPACIDAD ADICTIVA DEL ETANOL

En modelos animales, el etanol no es muyadictivo; es decir, éstos no suelen estar muydispuestos a hacer grandes esfuerzos porauto-administrarse el etanol. Esto mismoocurre con otros compuestos como el ∆9-THC (principio activo de la cannabis) y la

Ayesta, F.J. 75

MDMA (éxtasis), por ejemplo. La interpreta-ción más plausible de este hecho es que pro-bablemente estas sustancias no actúendirectamente en los sistemas de recompen-sa; su acción sería mediada por alguna activa-ción previa, lo que daría lugar a más posibili-dades de modulación. Este hecho se traduceen los humanos en que la mayor parte de losconsumidores regulares de estas sustancias(etanol, ∆9-THC y MDMA) no se vuelvendependientes, que es justo lo contrario de loque ocurre con las sustancias por las que losanimales de experimentación se esfuerzanen administrarse, como la cocaína, heroína ynicotina (19).

El poder reforzador del etanol, al igual queocurre con otras sustancias de abuso, esmayor en las situaciones asociadas a estadosde ánimo negativos (clínicos o subclínicos),especialmente si son crónicos. Por otro lado,la dependencia de etanol –al igual que otrasdependencias- se caracteriza por una dismi-nución del repertorio de recursos paraenfrentarse a la realidad, especialmente a lassituaciones que afectan al estado de ánimo.El correcto abordaje de éstas, previo a la ins-tauración de la conducta adictiva o posterior-mente a ella, es una medida eficaz, que ade-más mejora la calidad de vida de lospacientes (18).

Aunque puede haber dependencia alcohóli-ca sin el desarrollo del cortejo sintomatológi-co de la abstinencia, la aparición de éstesuele ser manifestación de un mayor consu-mo alcohólico, que se traduce en un mayornúmero de problemas relacionados con elalcohol. La aparición de sintomatología deabstinencia dota al consumo de etanol de unmayor poder reforzador, siendo en algunaspersonas un factor clave en su conducta deauto-administración (37).

4. CONCLUSIONES

a) En la actualidad se sabe que el etanolinteractúa con determinadas proteínas situa-das en la membrana neuronal y que son res-

ponsables de la transmisión de señales. Lamayor parte de las acciones del etanol sedeben a su interacción con dos receptoresligados a canales iónicos: el receptor GABAA,sobre el que actúa el aminoácido inhibidorGABA, y el receptor NMDA, sobre el queactúa el aminoácido excitador glutamato; eletanol potencia la acción del GABA y antago-niza la acción del glutamato. No obstante,estos dos receptores no son responsables detodas las acciones celulares del etanol (1).

b) La administración crónica de etanol dalugar a un fenómeno neuroadaptativo carac-terizado por la presencia de tolerancia a losefectos del etanol y de sintomatología deabstinencia cuando las concentraciones deéste disminuyen. Entre los múltiples cambiosque se observan los más relevantes parecenser un incremento en determinadas subuni-dades del receptor GABAA, en el número dereceptores NMDA, así como en el número decanales voltaje-dependientes, sobre todo tipoL (20).

c) La administración repetida de alcoholcon los procesos neuroadaptativos que com-porta, da lugar a multitud de alteraciones a lolargo de prácticamente todos los sistemas deneurotransmisión. La relevancia de estoshechos sobre las conductas de auto-adminis-tración es bastante relativa; muy probable-mente muchos de ellos no sean más que epi-fenómenos. Si se arroja una piedra a unestanque lleno de barcos de papel se com-prueba cómo muchos de ellos suben y bajansegún las ondas producidas, dependiendo laintensidad de sus movimientos de la cercaníaal lugar donde cayó la piedra; sin embargo, ladescripción de los movimientos de los barcosprobablemente no ayude a entender el fenó-meno que los originó: que alguien tiró unapiedra (38).

d) Al igual que las restantes las sustanciasadictivas, la administración aguda de etanoldisminuye el umbral de las conductas de esti-mulación eléctrica, señal inequívoca de queposee propiedades reforzadoras. Las propie-dades reforzadoras del etanol parecen ejer-cerse fundamentalmente a través de siste-mas de neurotransmisión GABA, jugando

Bases bioquímicas y neurobiológicas de la adicción al alcohol76

también muy probablemente un papel rele-vante los péptidos opioides y los receptoresnicotínicos (24).

e) Los descubrimientos sobre las basescelulares y moleculares de las acciones deletanol están abriendo nuevas vías para el tra-tamiento y la prevención de muchos de losefectos deletéreos que la exposición al etanolproduce. Es también muy probable el des-arrollo de nuevos compuestos que faciliten eltratamiento de la dependencia alcohólica (1).No obstante, conviene destacar que, tantoen la dependencia alcohólica como en lasotras dependencias, los fármacos ayudan amodificar las conductas, no las cambiandirectamente (18). Aunque muy probable-mente van a mejorar los tratamientos dispo-nibles, esta circunstancia previsiblemente nocambie durante bastante tiempo.

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