Bases biolgicas de los fenmenos de dependencia a opiceos

0.5 crditos Autor: Dr. Rafael Maldonado

Esquema de conceptos bsicos

Presentacin

La administracin crnica de opiceos produce una serie de modificaciones adaptativas en el sistema nervioso central que origina el desarrollo de los fenmenos de dependencia. Diversos sistemas neuroqumicos se encuentran implicados en el substrato neurobiolgico de la dependencia opicea, incluyendo el propio sistema opioide endgeno y toda una serie de sistemas aminrgicos y peptidrgicos heterlogos. En este mdulo expondremos los principales estudios moleculares, bioqumicos y farmacolgicos que han permitido definir el papel preciso de cada uno de estos sistemas en los diferentes componentes de la dependencia opicea. Recientemente, y gracias a los avances en las tcnicas de biologa molecular, ha sido posible la generacin de una serie de lneas de ratones mutantes deficientes en genes que codifican determinadas protenas, tales como receptores o mensajeros intracelulares. Estos animales representan una excelente herramienta de investigacin para estudiar in vivo el papel fisiolgico de estas protenas. Por ello, en la ltima parte de este mdulo, resumiremos trabajos recientes de investigacin que estudian el substrato biolgico de la dependencia opicea mediante el empleo de ratones en los que se han suprimido genes responsables de la expresin de ciertos receptores opioides, monoaminrgicos, o de factores de transcripcin relacionados con las respuestas intracelulares de los opiceos. La utilizacin de estos modelos mridos ha permitido un notable avance en el esclarecimiento de dichos mecanismos neurobiolgicos y facilitar el desarrollo futuro de vas teraputicas ms racionales para abordar el problema de las toxicomanas.

Opiceos y fenmenos de dependencia

Los opiceos son compuestos que poseen propiedades farmacolgicas de gran inters teraputico y han sido ampliamente utilizados en clnica principalmente por sus efectos analgsicos. Sin embargo, la administracin repetida de estos compuestos produce una serie de modificaciones en el organismo que origina el desarrollo de tolerancia a la mayor parte de sus respuestas y fenmenos de dependencia. Estos procesos se desarrollan como consecuencia de los cambios adaptativos a nivel celular y molecular que se producen en el sistema nervioso central en respuesta a la presencia repetida del frmaco, y que persisten durante un largo perodo de tiempo incluso despus de que la administracin de dicha droga es interrumpida. Entre los sistemas neuroqumicos que se encuentran implicados en los fenmenos de dependencia a opiceos, el propio sistema opioide endgeno desempea un papel importante realizando un control homlogo de estos procesos. No obstante, otros sistemas aminrgicos y peptidrgicos tambin juegan un papel predominante en los cambios adaptativos responsables del desarrollo de la tolerancia y la dependencia opicea, controlando de esta manera, a travs de un mecanismo heterlogo, diferente del sistema opioide, la respuesta del organismo.

Principales compuestos opiceos

Se denominan substancias opiceas todos aquellos compuestos extrados del opio as como sus derivados semisintticos. No obstante, actualmente se prefiere utilizar el trmino opioide, que englobara a todas aquellas substancias naturales, semisintticas o sintticas, con propiedades farmacolgicas prximas a la morfina. La morfina fue descubierta en 1805 por el farmacutico alemn Sertrner, quien investigaba la posologa correcta del opio. En los aos sucesivos se aislaron y describieron multitud de otros alcaloides obtenidos a partir del opio en diferentes proporciones. La estructura qumica de todas estas substancias ha sido identificada y actualmente se conocen 20 alcaloides distintos extrados del opio, entre ellos la codena, la narcotina, la tebana, la papaverina, la noscapina, la gnoscopina o la xantalina.

Actualmente los alcaloides son clasificados en dos familias qumicas diferentes: los fenantrenos y las benzilisoquinolinas. Entre los primeros se encuentran la morfina (en una proporcin entre el 5 y el 20%), la metilmorfina o codena (0.5 a 3%) y la tebana (0.2 a 1%); entre los segundos, la papaverina (0.5 a 1.5%) y la noscapina (2 a 10%). La actividad farmacolgica y el potencial teraputico de cada uno de estos alcaloides han sido bien definidos en mltiples estudios.Adems de los alcaloides aislados a partir del opio, un gran nmero de compuestos de carcter opiceo ha sido obtenido por modificacin qumica de dichas substancias (opiceos semisintticos) o por desarrollo de nuevas molculas (opioides sintticos). Con el objetivo de mejorar la accin analgsica de la morfina y disminuir su capacidad de inducir abuso se realiz, a finales del siglo pasado, la sntesis del primer derivado semisinttico de la morfina, la herona. Poco despus de su descubrimiento, la herona fue retirada de la farmacopea debido a su elevada toxicidad y, sobre todo, a su elevada capacidad para provocar fenmenos de dependencia.

Muchos otros derivados semisintticos han sido sintetizados tras modificaciones relativamente simples de la molcula de morfina. Un ejemplo de los ms significativos queda recogido en la Tabla. A pesar de la gran cantidad de compuestos de naturaleza opicea que han sido sintetizados, no ha sido posible an obtener frmacos que presenten un grado menor de efectos indeseables conservando las principales propiedades teraputicas. As pues, la morfina sigue siendo en la actualidad uno de los opiceos ms utilizados en aquellos casos en los que se pretende obtener una respuesta analgsica de gran intensidad.

Idea Clave 1 Los opiceos engloban a todas las substancias naturales, semisintticas o sintticas, con propiedades farmacolgicas prximas a la morfina, que sigue siendo uno de los opiceos ms utilizados actualmente cuando se persigue una respuesta analgsica de gran intensidad.Las propiedades farmacolgicas de los opiceos han permitido una amplia utilizacin en clnica por sus efectos analgsicos, aunque la administracin repetida de estos compuestos ocasiona fenmenos de dependencia a causa de los cambios adaptativos que se producen en el sistema nervioso central.En estos fenmenos de dependencia, el propio sistema opioide endgeno juega un papel importante al realizar un control homlogo de estos procesos, al igual que otros sistemas aminrgicos y peptidrgicos, que controlan, a travs de un mecanismo heterlogo, la respuesta del organismo durante la dependencia.

Mecanismo de accin de los opiceos

Acciones biolgicas de los opiceos

Los opiceos producen sus acciones biolgicas gracias a la fijacin de una manera reversible y selectiva a unos receptores membranarios que se encuentran localizados predominantemente en el sistema nervioso.

La existencia de estos sitios especficos de fijacin para los opiceos en el sistema nervioso central de los mamferos fue confirmada en el ao 1973, momento en el que pudieron ser identificados como los responsables de las acciones farmacolgicas inducidas por estas substancias.

La gran variedad de respuestas farmacolgicas producidas por la administracin de opiceos condujo a postular la hiptesis de la existencia de una multiplicidad de receptores especficos, incluso antes de que stos fueran descubiertos.

Identificacin de receptores opioides

La existencia de diferentes tipos de receptores opioides fue demostrada por primera vez en un modelo de perro espinal (Gilbert y Martin, 1976; Martin et al., 1976). Dichos autores sugirieron la presencia de tres tipos diferentes de receptores opioides que denominaron mu, kappa y sigma.

Posteriores estudios farmacolgicos y bioqumicos confirmaron la existencia de al menos cinco tipos diferentes de receptores opioides: mu, delta, kappa, sigma y psilon.

Actualmente se reconocen tres tipos mayores de receptores opioides que corresponden a los receptores mu, delta y kappa, y cuyas caractersticas moleculares, bioqumicas y farmacolgicas se encuentran bien definidas.

El significado de los receptores psilon es puesto en duda por ciertos autores, y los conocimientos que de ellos se tiene son bastante restringidos.

Con respecto a los receptores sigma, en la actualidad no se considera que pertenezcan al grupo de los receptores opioides, ya que poseen caractersticas funcionales completamente diferentes a las de los tres receptores opioides clsicos.A pesar del largo perodo de tiempo transcurrido desde el descubrimiento de los receptores opioides, el clonaje de dichos receptores ha sido descrito hace tan slo cinco aos.

El receptor opioide delta fue el primero en ser clonado mediante el empleo de tcnicas basadas en la amplificacin selectiva del ADN genmico.

El receptor opioide mu fue clonado un ao ms tarde basndose en la posible analoga de secuencia con la del receptor delta. Ese mismo ao tambin se realiz por el mismo procedimiento el clonaje del receptor opioide kappa. La identificacin de las diferentes entidades moleculares que constituyen los receptores opioides ha permitido realizar notables avances en los conocimientos farmacolgicos y fisiolgicos de estos sistemas y abrir nuevas perspectivas de investigacin en el campo de los opioides, como veremos al final de este mdulo.

Identificacin de pptidos opioides endgenos

En el ao 1975, dos aos ms tarde del descubrimiento de los receptores opioides, fueron identificados en el cerebro dos pentapptidos de secuencia muy parecida que posean propiedades morfinomimticas y que se identificaron como los agentes endgenos responsables de la activacin de dichos receptores. Estos pptidos se diferenciaban tan slo en el aminocido situado en el extremo amino-terminal. As, el que posea la metionina como ltimo aminocido de su cadena recibi el nombre de met-encefalina, y leu-encefalina el que contena leucina en el mismo lugar.

Poco despus de este descubrimiento, la familia de los pptidos opioides endgenos se enriqueci rpidamente con nuevos pptidos que contenan la secuencia de la met- o de la leu-encefalina en su fraccin amino-terminal.

Actualmente se conocen tres precursores que dan lugar a tres familias diferentes de pptidos opioides: la proopiomelanocortina, la proencefalina A o proencefalina, y la proencefalina B o prodinofina.

El principal pptido opioide derivado de la proopiomelanocortina es la beta-endorfina, que tiene una buena afinidad por los receptores opioides mu y su distribucin anatmica est restringida a ciertas estructuras neuronales.

Los principales derivados de la proencefalina A son las encefalinas, met- y leu-encefalina, las cuales estn presentes en mayor o menor abundancia en la mayor parte de las estructuras del sistema nervioso central y activan preferentemente los receptores opioides delta.

Los derivados de la prodinorfina son principalmente las dinorfinas y las neoendorfinas, ambos grupos de pptidos con afinidades preferenciales por los receptores opioides kappa, y la leu-encefalina, con afinidad preferencial por los receptores opioides delta. Los derivados de este precursor se encuentran tambin ampliamente distribuidos dentro del sistema nervioso central.A diferencia de las monoaminas y los aminocidos, cuya inactivacin en la transmisin sinptica se realiza en su mayor parte por un mecanismo de recaptacin, los neuropptidos son inactivados por peptidasas que los transforman en fragmentos biolgicamente inactivos. En el caso de las encefalinas, su catabolismo se realiza por ruptura del enlace Gly3-Phe4 por la accin de un enzima denominado encefalinasa o endopeptidasa neutra, y del enlace Tyr1-Gly2 por el enzima denominado aminopeptidasa N.

Recientemente ha sido descubierto un nuevo grupo de pptidos opioides con una gran afinidad y selectividad por los receptores opioides mu, hasta ahora desconocidas para cualquier otra molcula endgena. Dichos pptidos han sido denominados endomorfinas: endomorfina-1 (Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2) y endomorfina-2 (Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2).Las endomorfinas difieren notablemente de los pptidos opioides descritos con anterioridad, pues son ms cortos (tan slo 4 aminocidos) y poseen una fraccin amino terminal diferente a los otros pptidos opioides. Sus precursores son an desconocidos, as como los mecanismos implicados en su degradacin enzimtica. Si se confirma el importante papel fisiolgico que parece desempear esta nueva familia de pptidos endgenos, su estudio podr abrir perspectivas interesantes para el desarrollo de nuevas vas teraputicas.

Activacin de receptores opioides

La activacin de los diferentes receptores opioides, ya sea por agonistas exgenos o endgenos, produce por lo general efectos de tipo inhibitorio sobre la transmisin sinptica. Aunque su localizacin es variable, se encuentran principalmente ubicados en terminales de fibras presinpticas y su activacin resulta en una disminucin en la liberacin de neurotransmisores.Todos estos receptores poseen siete hlices transmembranarias y se encuentran acoplados a protenas G que van a controlar el grado de fosforilacin de nucletidos de guanina. A travs de una modificacin en la estructura de estas protenas G, se producir una inhibicin en la actividad del enzima adenilato ciclasa y ello da lugar a una disminucin en los niveles intracelulares de AMPc. Dicha disminucin de AMPc precipita toda una cascada de acontecimientos intracelulares, entre ellos la disminucin de la actividad de un segundo enzima, la protena kinasa A. Esta kinasa se encarga de la fosforilacin de toda una serie de protenas, entre ellas ciertos factores de transcripcin como CREB (cyclicAMP-responsive element-binding protein). Los factores de transcripcin son los encargados de controlar la respuesta genmica de la clula y de esta manera los opiceos van a ser capaces de intervenir sobre dicha respuesta. La administracin aguda de compuestos opiceos es capaz de disminuir la expresin de ciertos genes precoces, como es el caso de c-FOS. El conjunto de modificaciones intracelulares inducidas tras la activacin de los receptores opioides tambin repercute a nivel de la permeabilidad de los canales inicos. Los opiceos van a incrementar la permeabilidad de los canales de potasio dando lugar a una salida de cargas positivas hacia el exterior y a una hiperpolarizacin de la clula.

La activacin de los receptores opioides tambin produce una inhibicin de los canales de calcio voltaje-dependiente (tipo N) lo cual conlleva la disminucin de la liberacin de neurotransmisores.Idea Clave 2 Los opiceos realizan sus acciones biolgicas mediante la fijacin, de forma reversible y selectiva, a unos receptores membranarios localizados en el sistema nervioso central. En 1973, estos sitios especficos de fijacin fueron considerados los responsables de las acciones farmacolgicas inducidas por los opiceos. En la actualidad se reconocen tres tipos mayores de receptores opiodes: mu, delta y kappa, de caractersticas bien definidas. La informacin sobre receptores psilon y sigma es ms restringida y su pertenencia al grupo de receptores opioides es fuertemente cuestionada.En 1975, se identifican en el cerebro dos pentapptidos, de secuencia muy parecida y con propiedades morfinomimticas, como los agentes endgenos responsables de la activacin de los receptores opioides. El que posea la metionina como ltimo aminocido de su cadena se denomin met-encefalina, y leu-encefalina el que contena leucina. Actualmente se conocen tres precursores que dan lugar a tres familias de pptidos opiodes: la proopiomelanocortina, la proencefalina A o proencefalina y la proencefalina B o prodinofina. Una cuarta familia de pptidos opioides endgenos, las endomorfinas, ha sido recientemente descubierta.La activacin de los receptores opioides repercute en la permeabilidad de los canales inicos dando lugar a una menor liberacin de NT.

Datos clnicos y epidemiolgicos

El desarrollo de fenmenos de tolerancia y dependencia tras el consumo crnico de opiceos se manifiesta claramente en el hombre. El uso regular de opiceos da lugar a un estado de dependencia que se acompaa de un consumo compulsivo y de un comportamiento que se corresponde con los criterios de dependencia descritos por el DSM-IV. El sndrome de abstinencia aparece en el momento del cese o reduccin drstica de la toma del opiceo.El compuesto opiceo responsable de la inmensa mayora de los casos de consumo abusivo es la herona. El consumo de herona en Europa ha crecido notablemente en el ltimo decenio aunque actualmente parece estabilizarse. La herona se utiliza mayoritariamente por va intravenosa y se calcula que aproximadamente dos tercios de los heroinmanos son politoxicmanos. La edad media de la poblacin heroinmana es relativamente elevada, 28 aos de media, y los hombres representan un 75% de esta poblacin frente a un 25% de mujeres. El consumo de herona es relativamente bajo en comparacin con el uso de otras drogas. Sin embargo, este tipo de drogadiccin contina siendo la que conlleva mayores repercusiones en trminos sanitarios y sociales. Cabe citar que el 55% de los toxicmanos que acuden a centros sanitarios son consumidores de herona. Por otra parte, existe un elevado porcentaje de heroinmanos que se encuentran infectados por el VIH debido al uso parenteral de esta droga. Otro problema sanitario frecuentemente asociado es la infeccin por el virus de la hepatitis y aproximadamente la mitad de los heroinmanos se encuentran infectados por el virus de la hepatitis C. Por otra parte, la herona es el principal compuesto causante de la mortalidad entre los toxicmanos (17%). La dependencia a la herona tiene asimismo importantes repercusiones sociales.

Se calcula que ms de la tercera parte de las detenciones relacionadas con el consumo de drogas afectan a sujetos heroinmanos, los cuales tienen un escaso inters por la vida activa.

Mecanismos homlogos implicados en la dependencia a opiceos

Primera hiptesis

Una primera hiptesis para explicar la implicacin del sistema opioide endgeno en el desarrollo de la dependencia opicea sugiri la existencia de una disminucin en el nmero y/o afinidad de los receptores opioides en respuesta a la presencia continua del frmaco.

Este fenmeno ha sido claramente observado tras la administracin de agonistas opioides en cultivos celulares que poseen dichos receptores.

Sin embargo, este proceso se observ raramente en los estudios realizados in vivo.

Adems, en las escasas ocasiones en las que se obtuvo esta subsensibilizacin in vivo result difcil relacionarla con el desarrollo de la tolerancia y la dependencia, pues apareci de una manera muy limitada en algunas estructuras cerebrales y tan slo tras ciertas condiciones particulares de tratamiento opiceo.

Segunda hiptesis

Una segunda hiptesis para explicar la implicacin del sistema opioide endgeno est basada en los efectos de la administracin crnica de opiceos sobre la biosntesis de pptidos opioides. Segn esta teora, durante el desarrollo de la tolerancia y la dependencia opiceas se generaran ciertos fragmentos peptdicos a partir de los propios precursores de los pptidos opioides endgenos que poseeran propiedades opuestas a los opioides.

Estos fragmentos peptdicos disminuiran las respuestas farmacolgicas de los opiceos y participaran en la expresin de la dependencia.

Otros estudios (segundo mensajero)

Los cambios producidos a nivel del propio receptor opioide o de la sntesis y degradacin de los pptidos opioides endgenos no parecen tener una relevancia importante en los procesos de tolerancia y dependencia.

Los fenmenos adaptativos que se producen en el sistema opioide endgeno durante el desarrollo de la dependencia opicea tienen lugar predominantemente a nivel de los sistemas de segundo mensajero acoplados al receptor opioide, incluyendo entre otros las protenas G y diversos enzimas transmembranarios e intracelulares.Como hemos citado anteriormente, la activacin de los receptores opioides produce, a travs de su interaccin con una protena G, la inhibicin del enzima adenilato ciclasa, responsable de catalizar la sntesis de AMPc.

El efecto inhibitorio crnico producido por la presencia continuada del opiceo induce una hipertrofia compensatoria que afecta a la mayor parte de estos mensajeros intracelulares ligados a los receptores opioides.

Diversos estudios han mostrado que estos cambios en los sistemas de mensajeros son en parte responsables de la aparicin de los fenmenos de tolerancia y dependencia opicea.

Las primeras observaciones acerca de una activacin del sistema AMPc durante la abstinencia opicea fueron realizadas a partir de estudios sobre cultivos de clulas hbridas de neuroblastoma/glioma NG 108-15.

Un incremento en los niveles de AMPc, as como en la actividad protena kinasa, tambin fue inicialmente observado en el cerebro durante la abstinencia a opiceos. Estudios posteriores han evaluado las estructuras cerebrales que se encuentran especficamente implicadas en estos cambios adaptativos.

La dependencia opicea produce una hipertrofia del sistema ligado al AMPc principalmente a nivel del locus coeruleus donde se observan modificaciones compensatorias en las protenas G y en las actividades adenilato ciclasa y protena kinasa.

Algunas de estas modificaciones tambin pudieron ser observadas en otras estructuras, como el ncleo accumbens y el estriado.

En el locus coeruleus, tambin se encontraron modificaciones compensatorias a nivel de diferentes protenas que resultan fosforiladas por las protenas kinasas, incluyendo protenas citoplasmticas, protenas del citoesqueleto que controlan la talla y la forma de las neuronas, y factores de transcripcin que regulan la expresin genmica de la clula.

Los cambios producidos a nivel de estos factores de transcripcin resultan de gran importancia para la expresin de la dependencia, como ser expuesto ms adelante.

Participacin de mecanismos heterlogos

Sin embargo, este conjunto de fenmenos adaptativos que se producen a nivel del propio sistema opioide endgeno no es suficiente para explicar completamente el desarrollo de la dependencia. Si la dependencia fuera producida exclusivamente por las modificaciones en el sistema opioide endgeno, sera difcil explicar la completa incapacidad de los antagonistas opioides, tales como la naloxona, de desencadenar manifestaciones de abstinencia en animales que no han recibido un tratamiento opioide.

Tambin resulta incompatible con una implicacin exclusiva de los mecanismos homlogos el hecho de que las dosis de naloxona requeridas para desencadenar un sndrome de abstinencia disminuyan a medida que el grado de dependencia opicea se ve incrementado.

stas y otras consideraciones condujeron a postular la hiptesis de la participacin de mecanismos heterlogos en el desarrollo de la tolerancia y la dependencia opiceas.Segn esta teora, la administracin crnica de opiceos producira modificaciones no slo en el sistema opioide endgeno, sino tambin en otros sistemas de neurotransmisin diferentes que seran asimismo responsables de las respuestas adaptativas que conducen al desarrollo de estos fenmenos.Idea Clave 3 Los fenmenos adaptativos ms relevantes en relacin a los procesos de tolerancia y dependencia no se producen a nivel del propio receptor opioide o a nivel de la sntesis y degradacin de los pptidos opioides endgenos sino a nivel de los sistemas de segundo mesajero acoplados al receptor opioide. La activacin de los receptores opioides ocasiona, mediante su interaccin con una protena G, la inhibicin del enzima adelinato ciclasa, que es responsable de catalizar la sntesis de AMPc. El efecto inhibitorio crnico por la presencia continuada del opiceo induce una hipertrofia compensatoria que afecta a la mayor parte de los mensajeros intracelulares ligados a los receptores opioides.En cuanto a las estructuras cerebrales implicadas en estos cambios adaptativos, la dependencia opicea produce una hipertrofia del sistema ligado al AMPc sobre todo a nivel del locus coeruleus, donde se pueden observar modificaciones compensatorias en las protenas G y en las actividades adelinato ciclasa y protena kinasa.Ni los fenmenos adaptativos en el sistema opioide endgeno ni la implicacin exclusiva de los mecanismos homlogos han resultado suficientes para explicar el desarrollo de la tolerancia y la dependencia a opiceos.

Mecanismos heterlogos implicados en la dependencia a opiceos

Regulacin heterloga

Para explicar la regulacin heterloga de los procesos de dependencia a opiceos se ha planteado como hiptesis la participacin de numerosos sistemas neuroqumicos diferentes del sistema opioide. Diversos cambios han sido descritos durante el desarrollo de esta dependencia sobre todo a nivel de los sistemas dopaminrgico, noradrenrgico, serotonrgico, colinrgico, GABArgico y peptidrgicos. Sera difcil hacer una recopilacin de todos estos mecanismos, por ello en esta seccin tan slo se describirn someramente los cambios producidos a nivel de los sistemas catecolaminrgicos.

Los dos principales sistemas catecolaminrgicos cerebrales, noradrenrgico y dopaminrgico, han sido ampliamente estudiados en estos procesos debido a su participacin en la expresin de la dependencia opicea.

Estudios NT

Los primeros estudios que evaluaron el contenido total de noradrenalina y sus metabolitos en el sistema nervioso central sugirieron la existencia de un rpido incremento en la liberacin de noradrenalina durante la abstinencia opicea.Esta hiptesis se ha visto confirmada recientemente gracias a estudios de microdilisis in vivo que han permitido medir directamente a nivel del espacio extracelular la liberacin de noradrenalina en diversas estructuras cerebrales.

Con el uso de estas tcnicas se ha comprobado que el sndrome de abstinencia opiceo produce un incremento en la liberacin de noradrenalina a nivel del crtex y del hipocampo, el cual se encuentra bien correlacionado con la evolucin de la severidad de la expresin comportamental de la abstinencia.

Los estudios realizados para evaluar el contenido total de dopamina y sus metabolitos en el sistema nervioso durante la dependencia opicea no permitieron proporcionar argumentos slidos para sugerir su implicacin en estos procesos.La utilizacin de tcnicas de microdilisis in vivo ha permitido revelar importantes modificaciones en este sistema de neurotransmisin durante el desarrollo de la dependencia. En trminos generales, los cambios en la liberacin de dopamina observados en estos casos van en sentido opuesto a los descritos en el sistema noradrenrgico.

Durante el sndrome de abstinencia opicea se produce una profunda disminucin en la liberacin de dopamina a nivel del sistema mesolmbico.

Esta disminucin persisti durante al menos 7 das despus de la retirada de la droga, y se ha pensado que pueda estar relacionada con el estado de disforia que caracteriza la abstinencia.Este conjunto de mecanismos homlogos y heterlogos no funciona de una manera independiente sino que se integra en unos sistemas neuronales comunes para dar lugar a una respuesta nica de todo el organismo. Una estructura cerebral que puede servir como modelo para explicar la integracin de estos mecanismos homlogos y heterlogos es el locus coeruleus.

Este ncleo es el principal origen de las fibras noradrenrgicas en el cerebro y posee una alta densidad tanto de receptores opioides como de receptores adrenrgicos.

Funcin del locus coeruleus

El locus coeruleus parece ser adems la principal estructura implicada en la expresin de la dependencia fsica a los opiceos, y presenta una gran hiperactividad neuronal durante la abstinencia que est directamente relacionada con las manifestaciones fsicas de dicho sndrome.

Esta activacin del locus coeruleus durante la abstinencia se debe a la combinacin de diversos mecanismos. Por una parte, existen fenmenos intrnsecos en el propio locus coeruleus representados por los cambios adaptativos que se producen durante la administracin crnica de opiceos en el conjunto de mensajeros dependientes del AMPc.

El incremento de las actividades adenilato ciclasa y protena kinasa que se produce durante la dependencia, como previamente se explic, contribuye directamente al aumento de la excitabilidad elctrica de las neuronas del locus coeruleus en el momento de la abstinencia.

Existen tambin factores extrnsecos a esta estructura que participan en su activacin: el ncleo paragigantocellularis proyecta fibras glutamatrgicas de carcter excitatorio al locus coeruleus.

Durante la abstinencia se observa un incremento en la liberacin de neurotransmisores excitatorios procedentes de dicho ncleo paragigantocellularis.Este aumento en la actividad de las aferencias excitatorias se acompaa de un incremento en la sensibilidad de las neuronas del locus coeruleus a dichos transmisores como consecuencia de los cambios intrnsecos ocurridos en esta estructura.

La unin de ambos mecanismos es responsable de la hiperactividad noradrenrgica observada durante la abstinencia.Por otra parte, los cambios de la actividad dopaminrgica observados a nivel del sistema mesolmbico tambin podran estar relacionados, al menos en parte, con las modificaciones que acaban de ser descritas a nivel del sistema noradrenrgico.

Las neuronas dopaminrgicas del sistema mesolmbico reciben conexiones noradrenrgicas de carcter inhibitorio.

En consecuencia, el incremento de la actividad noradrenrgica producido por la activacin del locus coeruleus podra facilitar la llegada de estmulos inhibitorios a travs de estas conexiones, y disminuir con ello la liberacin de dopamina en las estructuras mesolmbicas.

Idea Clave 4 Para explicar la regulacin heterloga de los procesos de dependencia a opiceos, se ha propuesto la participacin de numerosos sistemas neuroqumicos diferentes del sistema opioide: dopaminrgico, noradrenrgico, colinrgico, GABArgico y peptidrgico principalmente.En cuanto a los dos principales sistemas catecolaminrgicos cerebrales, el noradrenrgico y el dopaminrgico, el sndrome de abstinencia opiceo ocasiona un incremento en la liberacin de noradrenalina a nivel del crtex y del hipocampo. Por otro lado, tcnicas de microdilisis in vivo han permitido observar una gran disminucin en la liberacin de dopamina a nivel del sistema mesolmbico, lo que puede estar relacionado con el estado de disforia que caracteriza la abstinencia.Tanto los mecanismos homlogos como heterlogos se integran en unos sistemas neuronales comunes para dar lugar a una respuesta nica de todo el organismo. As, el locus coeruleus es el principal origen de las fibras noradrenrgicas en el cerebro, con una alta densidad tanto de receptores opioides como de receptores adrenrgicos, y parece ser la principal estructura implicada en la dependencia fsica a los opiceos.

Avances recientes en el estudio de la dependencia opicea mediante el empleo de animales mutantes

Progreso en biologa molecular

Gracias a los avances en las tcnicas de Biologa Molecular, ha sido posible recientemente la generacin de una serie de lneas de ratones mutantes deficientes en genes que codifican determinados receptores o mensajeros intracelulares. La utilizacin de dichos animales ha permitido importantes avances en el estudio del substrato biolgico de la dependencia opicea. Mediante el empleo de tcnicas de recombinacin homloga se han conseguido ratones en los que se han suprimido los genes responsables de la expresin de ciertos receptores opioides (receptores mu, delta y kappa), monoaminrgicos (receptores dopaminrgicos D2), o de factores de transcripcin relacionados con las respuestas intracelulares de los opiceos (CREB).Receptores opioides mu

El empleo de ratones mutantes deficientes en el gen que codifica el receptor opioide mu ha permitido clarificar su papel en la dependencia opicea.Las respuestas analgsicas inducidas por la administracin aguda de morfina resultaron completamente abolidas en esta lnea de ratones mutantes.La morfina tampoco mostr propiedades reforzantes tras su administracin repetida en dichos ratones.

Estos efectos reforzantes de los opiceos se encuentran ntimamente ligados a su capacidad para inducir el componente psquico de la dependencia.

Por otra parte, el tratamiento crnico con morfina no desarroll ninguna manifestacin comportamental (signos somticos y vegetativos de la abstinencia) ni bioqumica (elevacin de la actividad adenilato ciclasa en el ncleo estriado) de dependencia opicea en ratones deficientes en dichos receptores. As pues, estos receptores opioides mu resultan imprescindibles no slo para el desarrollo de la dependencia morfnica, sino tambin para la expresin de las principales respuestas farmacolgicas inducidas por este opiceo. Receptores opioides delta y kappa Estudios similares han sido desarrollados ms recientemente con ratones mutantes deficientes en receptores opioides delta y kappa.

Los efectos analgsicos agudos de la morfina no resultaron modificados en animales deficientes en receptores delta y kappa.

En dichos animales tampoco se observ modificacin alguna en las propiedades reforzantes de la morfina. Sin embargo, se observ en los animales deficientes en receptores opioides kappa una disminucin de las manifestaciones comportamentales del sndrome de abstinencia en ratones dependientes a la morfina.Estos resultados indican que los receptores opioides delta y kappa no participan en las respuestas farmacolgicas agudas de la morfina. No obstante, los receptores kappa parecen desempear un papel importante en la modulacin de los fenmenos de dependencia morfnica.Factor de transcripcin CREB La participacin de los factores de transcripcin ha sido estudiada mediante el empleo de ratones mutantes deficientes en el factor CREB.

La eliminacin del gen que codifica el factor de transcripcin CREB no modific las respuestas farmacolgicas inducidas por la administracin aguda de morfina, en particular la de actividad analgsica.

En contraste, los efectos producidos por la administracin crnica de opiceos se vieron fuertemente perturbados.

El desarrollo de la tolerancia a la actividad analgsica de la morfina se vio disminuida, y tambin se observ una reduccin en la expresin de los signos somticos y vegetativos de la abstinencia opicea. Ciertas manifestaciones bioqumicas asociadas a dicha abstinencia no resultaron modificadas por la supresin de CREB.Durante la abstinencia se observa un incremento en la expresin de los genes precoces, c-FOS y c-JUN, en ciertas estructuras cerebrales como el locus coeruleus y el sistema lmbico. La expresin de estos genes precoces y el incremento en la actividad del enzima adenilato ciclasa producido durante la abstinencia opicea no resultaron modificados en los animales mutantes. El factor de transcripcin CREB desempea pues un papel importante en las manifestaciones comportamentales de la abstinencia, aunque no parece participar en los efectos analgsicos producidos por la administracin aguda de morfina. Los resultados bioqumicos sugieren que el mecanismo por el cual el CREB participa en los procesos de dependencia parece ser independiente de los mensajeros ligados al AMPc. Los sistemas intracelulares que participan en dicho mecanismo no han sido an identificados y su conocimiento ayudar sin duda a esclarecer el substrato biolgico de la dependencia opicea.Receptores dopaminrgicos D2La participacin de ciertos mecanismos heterlogos, en particular del sistema dopaminrgico, tambin ha podido ser evaluada gracias al empleo de ratones mutantes.

Los efectos producidos por el tratamiento agudo y crnico con morfina fueron investigados en ratones mutantes deficientes en receptores dopaminrgicos D2 (Maldonado et al., 1997), que han sido generados recientemente mediante la tcnica de recombinacin homloga.La supresin de los receptores dopaminrgicos D2 no modific las respuestas motoras inducidas por la administracin aguda de morfina.El efecto analgsico agudo de la morfina se vio incrementado en estos ratones mutantes. Por otra parte, el desarrollo de la dependencia fsica tras el tratamiento crnico con opiceos no se vio afectado por la ausencia de receptores dopaminrgicos D2. Los efectos reforzantes producidos por la morfina resultaron completamente abolidos en dichos animales mutantes. Los receptores dopaminrgicos D2 estn selectivamente implicados en las propiedades reforzantes de los opiceos y no parecen desempear un papel importante en otras respuestas agudas o crnicas inducidas por estas drogas.

Idea Clave 5 Las nuevas tcnicas de biologa molecular han permitido generar una serie de lneas de ratones mutantes deficientes en genes que codifican determinados receptores o mensajeros intracelulares, lo que ha significado un gran avance en el estudio del substrato biolgico de la dependencia opicea.Con tcnicas de recombinacin homloga se han conseguido ratones en los que se han suprimido los genes responsables de la expresin de ciertos receptores opioides (mu, delta y kappa), monoaminrgicos (receptores dopaminrgicos D2), o de factores de transcripcin relacionados con las respuestas intracelulares de los opiceos (CREB). La utilizacin de dichos animales ha permitido identificar el papel preciso de cada uno de estos receptores y mensajeros intracelulares en los diferentes componentes de la dependencia a los opiceos.

Resumen

En este mdulo hemos estudiado el fenmeno de la dependencia de opiceos, as como el mecanismo de accin de estas sustancias y los sistemas neuroqumicos implicados: el propio sistema opioide endgeno, a travs de un control homlogo, y otros sistemas aminrgicos y peptidrgicos que controlan la respuesta del organismo mediante un mecanismo heterlogo, distinto del sistema opioide.Tambin hemos visto que los estudios con ratones mutantes han permitido entender cuestiones de gran relevancia para el substrato biolgico de la dependencia de opiceos, como por ejemplo los factores de transcripcin o las respuestas intracelulares.

Ejercicios de autoevaluacin

Principio del formulario

1. La administracin crnica de morfina produce a nivel intracelular: a) Una disminucin de los niveles de AMPc.b) Una disminucin en la expresin de los genes precoces.c) Un aumento de la actividad protena kinasa.d) Un aumento de la permeabilidad de los canales potasio.e) Un cierre de los canales calcio voltaje dependiente.

2. La administracin aguda de morfina produce a nivel intracelular: a) Un aumento de la permeabilidad de los canales potasio.b) Un cierre de los canales calcio voltaje dependiente.c) Un aumento de la actividad protena kinasa.d) a y b son ciertas.e) Todas son ciertas.

3. Durante el sndrome de abstinencia opiceo se produce: a) Un incremento en la liberacin de noradrenalina.b) Una disminucin de la liberacin de dopamina.c) Un aumento generalizado del nmero de receptores opioides.d) a y b son ciertas.e) Todas son ciertas.

4. Los pptidos opioides endgenos: a) Derivan de diferentes familias de protenas precursoras.b) Tienen diferente afinidad por cada uno de los receptores opioides.c) Existe una nueva familia de pptidos opioides altamente selectivos para los receptores opioides mu.d) a y b son ciertas.e) Todas son ciertas.

5. Los compuestos opiceos: a) Son substancias extradas o derivadas del opio.b) Permiten disminuir los efectos indeseables de la morfina.c) Tienen afinidad selectiva por un solo receptor opioide.d) a y b son ciertas.e) Todas son ciertas.

6. Cul/les de las siguientes afirmaciones es/son correcta/s referente a los receptores opioides?: a) Se han clonado actualmente tres diferentes receptores opioides.b) Estudios farmacolgicos y bioqumicos sugirieron la existencia de cinco tipos diferentes de receptores opioides.c) Los receptores sigma no se consideran actualmente dentro del grupo de receptores opioides.d) a y b son ciertas.e) Todas son ciertas.

7. El factor de transcripcin CREB: a) Participa en las respuestas agudas inducidas por los opiceos.b) Participa en las manifestaciones comportamentales del sndrome de abstinencia opiceo.c) Participa en las manifestaciones bioqumicas del sndrome de abstinencia opiceo.d) a y b son ciertas.e) Todas son ciertas.

8. Los receptores dopaminrgicos D2: a) Participan en las respuestas locomotoras agudas de los opiceos.b) Participan en las manifestaciones comportamentales del sndrome de abstinencia opiceo.c) Participan en los efectos reforzantes de los opiceos.d) a y b son ciertas.e) Todas son ciertas.

9. Los receptores opioides mu: a) Participan en las respuestas locomotoras agudas de los opiceos.b) Participan en las manifestaciones comportamentales del sndrome de abstinencia opiceo.c) Participan en los efectos reforzantes de los opiceos.d) a y b son ciertas.e) Todas son ciertas.

10. Los receptores opioides kappa: a) Participan en las respuestas locomotoras agudas de los opiceos.b) Participan en las manifestaciones comportamentales del sndrome de abstinencia opiceo.c) Participan en los efectos reforzantes de los opiceos.d) a y b son ciertas.e) Todas son ciertas.

Final del formularioFinal del formulario

ANEXOS

Figuras

Figura 1. Secuencia de las encefalinas y sitio de accin de las peptidasas implicadas en su catabolismo

Figura 2. Expresin somtica del sndrome de abstinencia morfnico desencadenado por naloxona en ratones mutantes deficientes en receptores opioides mu Se utilizaron como controles ratones de la misma camada que no incorporaron la mutacin. La dependencia fue inducida por un tratamiento crnico con dosis crecientes de morfina dos veces al da. Se recogen dos signos comportamentales tpicos de la dependencia opicea: los saltos (jumping) y las sacudidas generales de cuerpo (wet dog shakes). Los resultados estn expresados en media S.E.M. HH, p < 0.01 comparado con ratones del mismo genotipo tratados con salino. II, p < 0.01 comparado con ratones de diferente genotipo tratados con morfina (two-tailed unpaired Student's t test).

Figura 3. Expresin somtica del sndrome de abstinencia morfnico desencadenado por naloxona en ratones mutantes deficientes en factor de transcripcin CREB Se utilizaron como controles ratones de la misma camada que no incorporaron la mutacin. La dependencia fue inducida por un tratamiento crnico con dosis crecientes de morfina tres veces al da. Se recogen dos signos comportamentales tpicos de la dependencia opicea: los saltos (jumping) y las sacudidas generales de cuerpo (wet dog shakes). Los resultados estn expresados en media S.E.M. HH, p < 0.01 comparado con ratones del mismo genotipo tratados con salino.I, p < 0.05; II, p < 0.01 comparado con ratones de diferente genotipo tratados con morfina (two-tailed unpaired Student's t test).

Tablas

Tabla 1. Estructura qumica de los principales opiceos semisintticos

NOMBRE DEL COMPUESTOPOSICIN DEL RADICAL SUSTITUIDOOTRAS MODIFICACIONES

3617

Morfina-OH-OH-CH3--

Herona-OCOCH3-OCOCH3-CH3--

Hidromorfona-OH=O-CH3(a)

Oximorfona-OH=O-CH3(a) (b)

Levorfanol-OH-H-CH3(a) (c)

Levalorfn-OH-H-CH2CH=CH2(a) (c)

Codena-OCH3-OH-CH3--

Hidrocodona-OCH3=O-CH3(a)

Oxicodona-OCH3=O-CH3(a) (b)

Buprenorfina-OH---CH2-(a) (b) (d)

Butorfanol-OH---CH2-(b) (c)

(a) Enlace simple en lugar de doble enlace entre los carbonos 7 y 8(b) Radical -OH a nivel del carbono 14(c) Ausencia del oxgeno entre los carbonos 4 y 5(d) Puente endoeteno entre los carbonos 6 y 14 ; radical 1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil a nivel del carbono 7.

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