0. Esquema conceptos básicos1. Presentación2. Objetivos3. Factores de riesgo de la esquizofrenia: interacción genes-ambiente3.1 Introducción3.2 Bases genéticas de la esquizofrenia3.3 Factores de riesgo ambientales3.4 Aproximación a la etiología desde los factores de riesgo3.5 Conclusiones4. Alteraciones funcionales y estructurales de las psicosis4.1 Introducción4.2 Neuroanatomía de las psicosis4.3 Neurofisiología de la esquizofrenia4.4 Neuroimagen en las psicosis4.4.1 Tomografía Axial Computerizada (TAC)4.4.2 Resonancia Magnética Nuclear (RMN)4.4.3 Tomografía por Emisión de Fotón Único (SPECT)4.4.4 Tomografía por Emisión de Protones (PET)4.5 Conclusiones5. Alteraciones neuroquímicas en las psicosis5.1 La explicación molecular5.2 La hipótesis dopaminérgica5.3 La hipótesis serotonérgica5.4 La hipótesis glutamatérgica5.5 Psicosis y neuropéptidos5.6 Interacción entre neurotransmisores5.7 Conclusiones6. Resumen7. Ejercicios de autoevaluación y Solucionario8. Bibliografía

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Bases biológicas de la esquizofrenia y otras psicosis

0,5 créditos

Dr. Jesús Alfredo Martínez Larrea Unidad de Hospitalización Psiquiátrica

Hospital Virgen del CaminoPamplona

0. Esquema conceptos básicos

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1. Presentación

En este módulo trataremos la esquizofrenia, uno de los trastornos mentales de mayor complejidad e interés en psiquiatría, y posiblemente una de las enfermedades de mayor impacto en la salud pública mundial.

 Con una prevalencia a lo largo de la vida cercana al 1%, ha afectado a todas las culturas desde que existe constancia.

 Se caracteriza por la presencia de alucinaciones, ideas delirantes, desorganización del pensamiento y de la conducta, así como empobrecimiento afectivo y deterioro cognitivo. Estos síntomas conducen en la mayoría de los pacientes a un profundo deterioro de la personalidad y del funcionamiento social, y conllevan un importante sufrimiento tanto para el paciente como para su entorno, así como una gran carga económica para la sociedad.

 Aunque se habla de la esquizofrenia como si fuera una entidad única, la categoría diagnóstica puede incluir una variedad de trastornos, con causas heterogéneas, síntomas clínicos variables, diversas respuestas al tratamiento y diferentes evoluciones.

 Esta heterogeneidad clínica probablemente refleja una heterogeneidad fisiopatológica y etiológica. Por estos motivos, más que de esquizofrenia debemos hablar del grupo de las esquizofrenias. El desarrollo de estrategias más eficaces de tratamiento y prevención depende de los avances en el conocimiento de sus mecanismos fisiopatológicos y etiopatogénicos subyacentes.

 En los inicios del siglo XX, los fundadores de la psiquiatría moderna consideran que la esquizofrenia es un trastorno cerebral.

 Tras la Segunda Guerra Mundial, con el auge de las teorías psicoanalíticas, se desplaza el interés de las bases genéticas y neurobiológicas hacia las alteraciones de las relaciones familiares y los factores estresantes psicosociales.

 En la década de los 60 se llegó hasta el extremo de considerarla como "una respuesta sana a un mundo enfermo".

 En las últimas décadas el paradigma ha cambiado de nuevo. La esquizofrenia se considera un trastorno cerebral y se desarrolla enormemente la investigación sobre los determinantes biológicos. Este cambio se debe a los avances en los estudios de neuroimagen y neuropatología que aportan evidencias de alteraciones cerebrales en los pacientes esquizofrénicos. Desconocemos todavía la cronología de estos cambios, aunque los datos apuntan hacia un trastorno en el desarrollo inicial del cerebro más que a un proceso degenerativo.

2. Objetivos

Conocer los factores neurobiológicos de la esquizofrenia en tres bloques diferenciados:

Factores de riesgo e interacción genes-ambiente en la génesis de las psicosis.

Alteraciones funcionales y estructurales en las psicosis: neurofisiología, neuroimagen y anatomía patología.

Alteraciones neuroquímicas de las psicosis.

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3. Factores de riesgo de la esquizofrenia: interacción genes-ambiente

3.1 Introducción

Solamente los factores de riesgo genético tienen suficiente efecto como para ser considerados causales. Sin embargo, no puede ignorarse la existencia de diversos factores de riesgo ambiental.

 Los factores de riesgo ambiental, tanto psicosociales como biológicos, pueden interactuar con la vulnerabilidad genética a la enfermedad incrementando el riesgo de aparición de la esquizofrenia.

Un hecho que nunca ha sido cuestionado es la mayor frecuencia de esquizofrenia entre los familiares de pacientes afectados por el trastorno que en la población general, aunque sí se ha discutido ampliamente sobre la transmisión familiar debida al ambiente y la determinada genéticamente.

 Figura 1. Riesgo de presentar la enfermedad a lo largo de la vida

 

Adaptado de McGuffin, Owen y Farmer.

Resulta evidente que el riesgo relativo de enfermar no se ajusta a un modelo clásico de transmisión mendeliana. Aunque existen familias con un gran número de miembros afectados, esto no es lo más frecuente y hasta en un 60% de los esquizofrénicos no se han podido detectar antecedentes familiares.

 La pregunta clave es si podemos explicar la esquizofrenia únicamente por las bases genéticas o si los factores ambientales la justifican total o parcialmente, y si es el caso, cuál es la interacción entre los factores genéticos y ambientales.

 

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Idea Clave 1

Se conoce la influencia genética y de los factores ambientales en la aparición de esquizofrenia, pero se desconoce su nivel de interacción así como la posible intervención de otros factores. De ese modo la explicación causal de la esquizofrenia continúa siendo parcial.

3.2 Bases genéticas de la esquizofrenia

Los estudios familiares demuestran que los familiares en primer grado presentan un riesgo de padecer el trastorno 10 veces superior al de la población normal, pero no permiten diferenciar entre los riesgos derivados de factores genéticos y los derivados de factores ambientales.

 Información más específica sobre los factores genéticos de la esquizofrenia procede de los estudios de adopción y gemelos.

 Los estudios de adopción permiten demostrar la mayor prevalencia del trastorno en hijos de padres biológicos esquizofrénicos educados por padres adoptivos no esquizofrénicos, respecto a hijos adoptivos de padres biológicos que no padecían esquizofrenia.

 Del mismo modo han puesto de manifiesto que el educarse en una familia con un miembro afecto no aumenta significativamente el riesgo de padecer esquizofrenia.

 En los estudios de gemelos se ha constatado que la concordancia entre gemelos dicigotos es del 14%, mientras que entre monocigotos alcanza el 40 ó 50%.

 El riesgo de que los descendientes del gemelo monocigoto sano padezcan esquizofrenia es el mismo que el de los del gemelo afecto. Esto indica que el gemelo sano podría presentar un genotipo no expresado de la enfermedad.

 El estudio de gemelos monocigóticos criados por separado demostró que la concordancia se mantenía pese a los diferentes ambientes postnatales.

 Los estudios más actuales en genética molecular se basan en tres estrategias diferenciadas: 1)"Rastreo del genoma", con marcadores genéticos anónimos, 2) Estudio de "loci favoritos" sugerentes de estar ligados a la enfermedad, 3) Estudio de "genes candidatos" posiblemente implicados en la fisiopatología del trastorno.

 Los avances más recientes, aunque sin resultados concluyentes, se han producido mediante el "rastreo del genoma", detectando posibles genes de susceptibilidad ligados con la esquizofrenia en el brazo corto de los cromosomas 6, 8, 9, y 20 y en el brazo largo del cromosoma 22.

 

Idea Clave 2

A través de los estudios en genética molecular, concretamente con "rastreo del genoma" se han detectado posibles genes de susceptibilidad en el brazo corto de los cromosomas 6, 8, 9 y 20 y en el brazo largo del cromosoma 22. Sin embargo, aunque dichos estudios son un ejemplo de los avances más recientes, no han llegado aún a resultados concluyentes.

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3.3 Factores de riesgo ambientales

Las evidencias de alteraciones cerebrales morfológicas y neurohistológicas en los esquizofrénicos, sugestivas de trastornos precoces del neurodesarrollo, han centrado el interés de la investigación en posibles factores de riesgo prenatales o perinatales.

 Tabla 1. Estimación del Riesgo Relativo de padecer esquizofrenia para los principales factores de riesgo ambiental

Factores de Riesgo   Riesgo relativo

Ambiente postnatal• Inmigrante o minoría étnica 5

 • Consumo crónico de cannabis 2

• Aislamiento en la infancia 2

 

Ambiente prenatal y perinatal• Complicaciones obstétricas 2

 • Malnutrición severa (1er Trimestre) 2

• Gripe materna (2º Trimestre) 2

• Nacer en zona urbana 1´4

• Nacer en invierno/inicio de primavera 1´1

Adaptado de Cannon y Jones

Los estudios de seguimiento de cohortes han mostrado un incremento moderado del riesgo relativo de esquizofrenia asociado a complicaciones obstétricas: hipoxia fetal crónica, bajo peso maternal e incompatibilidad Rh.

 Otros factores epidemiológicos estudiados son el aumento del riesgo de padecer esquizofrenia en los hijos de mujeres que durante el segundo trimestre de gestación se expusieron a una epidemia de influenza, o el mayor riesgo de esquizofrenia entre los nacidos durante el invierno e inicio de la primavera. También las deficiencias nutricionales de la madre durante el primer trimestre o el estrés intenso durante el embarazo debido a la muerte del esposo aumentan el riesgo de la enfermedad.

 Las teorías inmunes y virales sobre el origen de la esquizofrenia se mantienen en vigor, aunque sin datos concluyentes, como los factores causales postnatales más plausibles. Se ha invocado la presencia de retrovirus que alteren el genoma, infecciones virales activas o inactivas, mecanismos inmunopatológicos activados por virus, mecanismos autoinmunes y efectos secundarios de infecciones virales maternas.

 

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La influencia del consumo de cannabis en la adolescencia se asocia con la aparición de trastornos esquizofrénicos, pero aún no se ha determinado la dirección de la relación causal.

 El efecto patogénico de los factores psicosociales en la esquizofrenia es difícil de evaluar científicamente y no puede explicar la estabilidad de los datos epidemiológicos. El interés se centra actualmente en los acontecimientos vitales estresantes, la expresividad emocional y la interacción de estos factores con la vulnerabilidad a la enfermedad, así como sus efectos sobre el inicio de los síntomas y el pronóstico.

 

Idea Clave 3

Las hipótesis sobre teorías inmunes y virales sobre el origen de la esquizofrenia se mantienen en vigor, aunque sin datos concluyentes.

Actualmente se está estudiando con mucho interés el efecto de los factores psicosociales, como los acontecimientos vitales estresantes y la expresividad emocional en su interacción con la vulnerabilidad de la enfermedad.

3.4 Aproximación a la etiología desde los factores de riesgo

Los factores de riesgo genético son los únicos en los que se ha podido demostrar un efecto suficiente como para considerarlos agentes causales de la esquizofrenia. Los genes explican entre el 63 y el 85% de la vulnerabilidad a padecer esquizofrenia.

 Los avances en la investigación genética se ven limitados por las deficientes descripciones de los fenotipos de la enfermedad. Probablemente existen diversos fenotipos que reflejan la vulnerabilidad genética de la esquizofrenia: el "espectro de la esquizofrenia", que incluiría el trastorno esquizotípico, el esquizoafectivo y las psicosis atípicas. Esto se refleja en una mayor presencia de trastornos esquizotípicos entre los progenitores de pacientes y un aumento del riesgo de padecer síntomas psicóticos entre los pacientes con trastornos afectivos que tienen antecedentes familiares de esquizofrenia.

 Se sospecha una posible vulnerabilidad genética en la esquizofrenia, pero no conocemos el número de genes implicados, el modo de transmisión, la posible heterogeneidad genética, los genes o productos de los genes implicados ni el grado en que el desarrollo de la esquizofrenia a lo largo de la vida queda determinado en el momento de la concepción.

 Resulta evidente que la enfermedad no se hereda inevitablemente asociada a un determinado genotipo y algunos autores consideran que los factores genéticos no son ni necesarios ni suficientes para explicar la etiología de la esquizofrenia.

 Los estudios sugieren que factores ambientales físicos como las agresiones al feto durante el periodo del neurodesarrollo en el que se produce la migración de células nerviosas al córtex cerebral, pueden aumentar el riesgo de la enfermedad.

 Esta hipótesis se refuerza por la evidencia de las alteraciones en la epigénesis durante el segundo trimestre del embarazo y las alteraciones de las estructuras hipocámpicas y parahipocámpicas en los esquizofrénicos, zonas muy sensibles a la hipoxia.

 

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Pero también podría tratarse de una alteración genética del desarrollo que predispusiera al embrión a padecer complicaciones obstétricas o la consecuencia de conductas de riesgo de la madre por pertenecer al espectro de la enfermedad.

 Hasta el momento no se ha podido demostrar una especificidad entre una noxa ambiental y el desarrollo de esquizofrenia. Mayor interés para futuras investigaciones suscita la cronología de actuación de los diversos factores ambientales identificados y si en función de la causa externa, el número de las mismas y el momento del desarrollo en que actúan, se pueden identificar diferencias clínicas en los pacientes.

 La posible existencia de formas genéticas y no genéticas (fenocopias) de la esquizofrenia implica la aceptación de la existencia de un factor ambiental causal aún no identificado. Sin embargo, los datos disponibles no permiten sostener que las fenocopias sin factores genéticos asociados supongan una proporción sustancial de los afectados.

 

Idea Clave 4

Se sospecha la vulnerabilidad genética en la esquizofrenia, pero no conocemos el número de genes implicados ni el modo de transmisión.

Tampoco ha podido demostrarse una especificidad entre una noxa ambiental y el desarrollo de esquizofrenia.

3.5 Conclusiones

La esquizofrenia es una enfermedad, posiblemente un grupo de enfermedades, con una marcada heterogeneidad clínica, que sugiere la existencia de factores etiológicos y procesos fisiopatológicos también heterogéneos. Por este motivo, se han propuesto diversos modos de transmisión de la enfermedad.

 Tabla 2. Modelos de Transmisión de la esquizofrenia

Locus Mayor Único Un par de genes en un solo lugar

Poligénico Más de un gen; posiblemente muchos loci

Oligénico Sólo un pequeño número de loci

Multifactorial Interacción de factores genéticos y ambientales

Multifactorial poligénicoMúltiples loci interactuando con diversos factores ambientales

MixtosUn Locus Mayor Único interactuando con múltiples loci y/o factores ambientales

Adaptado del Programa educativo de "enseñanza y aprendizaje de la esquizofrenia" de la Asociación Mundial de Psiquiatría.

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Los modelos etiológicos tradicionales consideran la vulnerabilidad a la esquizofrenia como la suma del impacto de los factores de riesgo ambientales y genéticos: "modelos aditivos". Sin embargo, cada vez más hemos de considerar la hipótesis de la "interacción gen-ambiente", es decir, el control por los genes de la sensibilidad a una determinada enfermedad. Según esta hipótesis, los factores de riesgo ambientales de tipo biológico y psicosocial, sólo ejercen un efecto patogénico en personas que previamente presentan una vulnerabilidad genética.

El modelo de estrés-diátesis integra de modo comprensible los factores de tipo genético y ambiental. Este modelo se basa en la existencia de una vulnerabilidad (diátesis) específica de la persona, que bajo la influencia de una serie de factores ambientales estresantes conduce a la expresión de la enfermedad.

Figura 2. Modelo de interacción genes-ambiente 

Los conocimientos actuales apuntan claramente hacia el origen genético de la vulnerabilidad a enfermar de los pacientes esquizofrénicos y señala la existencia de diversos factores estresantes ambientales cuyo carácter necesario y/o suficiente para la expresión de la enfermedad no ha sido suficientemente probado.

 

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Idea Clave 5

Existe una clara correspondencia entre la heterogeneidad clínica de la esquizofrenia y la heterogeneidad de factores etiológicos. Actualmente, los modelos aditivos han dado paso a modelos de interacción genes-ambiente. Según estos modelos, la vulnerabilidad (diátesis), conduce, bajo la influencia de factores estresantes, a la expresión de la enfermedad.

4. Alteraciones funcionales y estructurales de las psicosis

4.1 Introducción

Desde principios del siglo XX se ha relacionado la esquizofrenia con alteraciones de las estructuras cerebrales, fundamentalmente el sistema límbico, el tálamo y la corteza prefrontal.

 La dificultad para demostrar lesiones estructurales en las psicosis endógenas puede deberse a su propia heterogeneidad clínica, fisiopatológica y etiopatológica.

 Por otra parte, puede que muchos síntomas de las enfermedades psiquiátricas se deban a factores estresantes psicosociales o a alteraciones funcionales de los neurotransmisores u otros sistemas neuroquímicos que no son reversibles, sin alteraciones neuropatológicas acompañantes. Puede ocurrir que los cambios estructurales sean tan sutiles que escapen a los métodos actuales de evaluación, o que afecten áreas nunca estudiadas por los anatomopatólogos.

 Los nuevos métodos de estudio y la intensificación de la investigación neurobiológica de las psicosis en los últimos 20 años ha demostrado la existencia de alteraciones estructurales en al menos algunos subgrupos de pacientes. Sin embargo, estas alteraciones son sutiles y no comparables en severidad o extensión a las de los pacientes con enfermedades cerebrales degenerativas.

 La mayoría de los autores coinciden en que estas alteraciones se producen durante el desarrollo cerebral prenatal o perinatal. Se trataría de un trastorno del neurodesarrollo, a diferencia de los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer.

 Pero también se ha constatado un deterioro neuronal a lo largo de la enfermedad debido a la propia enfermedad, fundamentalmente en el lóbulo temporal. Las alteraciones del desarrollo cerebral predisponen al cerebro a descompensarse ante factores adicionales como la pubertad, el envejecimiento, las drogas o el estrés.

 Los avances en neurofisiología y neuroimagen nos han permitido en los últimos años aproximarnos al conocimiento de las bases neurobiológicas de la psicosis, es decir a los trastornos subyacentes a los heterogéneos cuadros clínicos que clasificamos como psicosis.

 

Idea Clave 6

Los estudios sugieren una alteración del neurodesarrollo, probablemente una migración defectuosa de las células subependimarias. Sin embargo, es difícil demostrar lesiones estructurales en las psicosis endógenas, quizás

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debido a su heterogeneidad clínica, pero también a que muchos síntomas pueden deberse a factores estresantes psicosociales que no son reversibles.

4.2 Neuroanatomía de las psicosis

En distintos estudios sobre cerebros post mortem de esquizofrénicos se han encontrado alteraciones macroscópicas como un peso cerebral reducido en aproximadamente un 5%; área ventricular aumentada un 15% pero no significativamente; asta temporal del ventrículo lateral significativamente aumentada hasta un 80%; circunvolución del hipocampo reducida en anchura; engrosamiento del cuerpo calloso; pérdida de células en el globus pallidus y reducción del volumen del segmento interno del mismo; o pérdida de volumen en la sustancia negra, con predominio de las alteraciones en el lado izquierdo.

 Se han detectado también alteraciones microscópicas en dos regiones límbicas: la parte anterior de la corteza del lóbulo de la ínsula y la corteza entorrinal, con alteraciones de la citoarquitectura y disminución del número de células sin gliosis. Esto sugiere una alteración del neurodesarrollo, probablemente una migración defectuosa de las células subependimarias.

 También se han detectado alteraciones de las células en áreas del hipocampo.

4.3 Neurofisiología de la esquizofrenia

El funcionamiento del cerebro humano genera un sistema de señales eléctricas que se pueden evaluar mediante técnicas no invasivas y con bajo coste.

 Entre las técnicas neurofisiológicas se incluyen el Electroencefalograma (EEG), la Cartografía Cerebral (CC), los Potenciales Evocados (PE) y los Movimientos Oculares Lentos (MOL). Todos estos métodos se han aplicado al estudio de las esquizofrenias y han puesto de relieve un gran número de déficits en estos pacientes.

 El Electroencefalograma (EEG) tiene una primera utilidad en el diagnóstico diferencial de las psicosis orgánicas al permitir descartar alteraciones neurológicas o médicas en pacientes con psicosis atípicas. Aunque sin resultados concluyentes, se hipotetiza que los pacientes esquizofrénicos presentan una ligera, pero significativa, lentificación de la frecuencia EEG basal.

 La Cartografía Cerebral (CC) es una técnica evolucionada a partir del EEG. Mostró en un principio una "hipofrontalidad" que posteriormente se atribuyó al artefacto de los movimientos oculares que ocurren más frecuentemente en pacientes esquizofrénicos. La gran sensibilidad a los artefactos hace que tengamos que ser muy cuidadosos al emplear estas técnicas.

 Los Movimientos Oculares Lentos (MOL), la capacidad para seguir el movimiento de un objeto, está alterada en pacientes y familiares de primer grado de pacientes esquizofrénicos, lo que los convierte en un marcador de vulnerabilidad a la enfermedad, por lo que se ha utilizado como prueba en los estudios genéticos.

 Los Potenciales Evocados (PE) son las técnicas más útiles en la búsqueda de alteraciones del funcionamiento cerebral en la esquizofrenia. Se basan en el estudio de la actividad eléctrica cerebral en relación con estímulos específicos que implican procesamiento de la información.

 La P50 (una onda positiva a los 50 msg del estímulo) permite estudiar el filtrado sensorial, es decir, la habilidad para diferenciar los estímulos importantes de los que no lo son.

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 La P300 (una onda positiva a 300 msg del estímulo) permite estudiar la respuesta ante una nueva información o estímulo inesperado.

 Ambas están alteradas en los pacientes esquizofrénicos y se correlacionan con alteraciones del lóbulo temporal.

 También se han encontrado similares alteraciones en familiares de primer grado de pacientes esquizofrénicos y en pacientes con trastorno esquizotípico de la personalidad.

 Uno de estos PE ha permitido el desarrollo de una de las teorías más interesantes que se han desarrollado últimamente: el paradigma de la Inhibición Prepulso de la esquizofrenia. Si hacemos oír a un individuo normal dos sonidos emparejados, uno tras otro, la respuesta al primer sonido es mucho mayor que la respuesta al segundo.

 La disminución de la respuesta al segundo sonido es un ejemplo del mecanismo de filtro sensorial. Esto capacita al individuo para regular la vigilancia, de forma que pueda escuchar todos los sonidos del medio o eliminarlos todos.

 Generalmente, este mecanismo está disminuido en los esquizofrénicos, por lo que se ven sumergidos en una atmósfera interna de continuo bombardeo de estímulos que no pueden controlar, en permanente vigilancia y sin poder concentrarse. Estas alteraciones se han podido relacionar con alteraciones específicas en los neurotransmisores en núcleos cerebrales del circuito córtico-estriado-pálido-pontino.

 Los resultados nos llevan a pensar que en la esquizofrenia es más correcto hablar de alteraciones en determinados tipos de procesos cerebrales (neuropsicológicos), que de alteraciones en el funcionamiento de determinadas regiones cerebrales.

 En un futuro estas técnicas puestas en relación con los hallazgos de la neuroimagen y el desarrollo de modelos neuroquímicos y animales, permitirán testar hipótesis etiopatogénicas y realizar estudios de detección precoz y de diagnóstico diferencial en pacientes y población de riesgo.

 

Idea Clave 7

Entre las técnicas neurofisiológicas que estudian la esquizofrenia, los potenciales evocados (PE) son las más sutiles en la búsqueda de alteraciones del funcionamiento cerebral.

Uno de los estudios con PE ha generado el paradigma de la Inhibición propulso de la esquizofrenia, una de las teorías de mayor interés reciente, y explica la dificultad de la esquizofrenia en el mecanismo de regulación de la vigilancia.

4.4 Neuroimagen en las psicosis

4.4.1 Tomografía Axial Computerizada (TAC)

El estudio de la estructura cerebral y de la función in vivo del cerebro está siendo posible gracias al desarrollo de las técnicas de neuroimagen.

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 Estas técnicas han permitido avanzar en el conocimiento de la neuroanatomía de las psicosis y los procesos neurobiológicos subyacentes.

 La Tomografía Axial Computerizada (TAC) es la técnica más difundida. Se ha utilizado para estudiar los cambios en el tercer ventrículo y en los ventrículos laterales, la relación entre el área ventricular y cerebral (RVC), la presencia de atrofia cortical y la existencia de asimetrías cerebrales.

 Se han encontrado diferencias significativas entre pacientes y controles sanos, en relación con un aumento de la RVC, un tercer ventrículo más amplio y alargamiento de los surcos.

 Se ha sugerido la relación entre el aumento de tamaño de los ventrículos cerebrales y los síntomas negativos de la enfermedad, la pobre respuesta al tratamiento, el curso crónico, el deterioro intelectual, el déficit psicosocial y la mala adaptación premórbida.

 Se considera que se trata de una alteración cerebral precoz, no evolutiva, posiblemente anterior al inicio de la clínica de la enfermedad.

 Su origen puede deberse a múltiples factores como ya se ha visto al hablar de la posible génesis del trastorno.

 Los resultados de los estudios sobre estas alteraciones son muy heterogéneos posiblemente en relación con problemas metodológicos, fundamentalmente con la propia heterogeneidad de la enfermedad.

 Se ha demostrado una relación entre estos cambios estructurales y alteraciones en las concentraciones de metabolitos de la dopamina (ácido homovalínico, HVA) y de la serotonina (5-hidroxi-indolacético, 5-HIAA).

 Otros estudios con TAC han encontrado una dilatación significativa del tercer ventrículo, atrofia en áreas prefrontales y temporales, atrofia cerebelosa, asimetría cerebral y alteraciones en la densidad tisular.

 Estos datos en ocasiones son contradictorios, inespecíficos y de origen y significación no aclarada todavía.

 

Idea Clave 8

La tomografía axial computerizada es la técnica de neuroimagen más difundida. Se ha sugerido una posible relación entre el aumento de tamaño de los ventrículos cerebrales y los síntomas negativos de la enfermedad. Sin embargo, los datos obtenidos son todavía contradictorios, inespecíficos y poco significativos.

4.4.2 Resonancia Magnética Nuclear (RMN)

La mayoría de los estudios con Resonancia Magnética Nuclear (RM) apoya la evidencia de alteraciones neuropatológicas en la esquizofrenia, pero también están sometidos a limitaciones metodológicas.

 

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El interés de esta técnica se centra en el estudio de la localización y cronología de los cambios neuroanatómicos y en la relación de los cambios estructurales con los síntomas clínicos, el curso y la heterogeneidad de la enfermedad.

 Los cambios más significativos detectados son las alteraciones de los ventrículos y de las estructuras temporolímbicas, el aumento de los surcos, las alteraciones de la sustancia gris cerebral, de los lóbulos frontales, de las estructuras subcorticales, del cuerpo calloso y del cerebelo.

 Las alteraciones temporolímbicas se consideran fundamentales en la patogénesis de la esquizofrenia por su relación con los síntomas alucinatorio-delirantes y los trastornos formales del pensamiento. Sin embargo, las alteraciones relacionadas con la resolución de problemas complejos, la apatía, la abulia y el retraimiento social se relacionan con alteraciones del lóbulo frontal.

 La relación de los ganglios basales con trastornos motores similares a los que se presentan en la esquizofrenia, su relación con vías dopaminérgicas y las conexiones entre el funcionamiento de los ganglios basales y el lóbulo frontal, los convierten en el tercer foco de atención prioritaria en la neuropatología de las psicosis.

 En la actualidad quedan muchas regiones cerebrales sin analizar intensivamente, por lo que se sugiere que los cambios estructurales locales detectados pueden ser el reflejo de un proceso cortical difuso.

 

Idea Clave 9

Uno de los cambios más significativos detectados consiste en la alteración de los ventrículos así como de las estructuras temporolímbicas, relacionándose éstas últimas con los síntomas alucinatorio-delirantes y los trastornos formales del pensamiento.

Sin embargo, parece que los cambios locales detectados pueden ser el reflejo de un proceso cortical difuso. Quedan aún muchas regiones cerebrales por analizar.

4.4.3 Tomografía por Emisión de Fotón Único (SPECT)

Las técnicas de neuroimagen funcional permiten dar un paso más en el estudio de la neuropatología de las psicosis al evaluar los cambios neuroquímicos, metabólicos y fisiológicos.  La Tomografía por Emisión de Fotón Único (SPECT) se ha empleado fundamentalmente en el estudio de perfusión sanguínea o flujo cerebral como indicadores del metabolismo local.

 Últimamente se han empleado marcadores específicos de los neurorreceptores, lo que permite estudiar su densidad y afinidad, así como los cambios que se producen con el tratamiento.

 La combinación de esta técnica con pruebas de estimulación neurocognitivas permite realizar evaluaciones de funciones neuropsicológicas específicas.

 

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Los estudios con SPECT no han podido demostrar una hipofrontalidad en el sentido de un déficit permanente de perfusión. Sin embargo, sí se ha encontrado una disminución en la perfusión en respuesta a estímulos cognitivos específicos.

 Las alteraciones de la perfusión en los ganglios basales parecen estar relacionadas con el tratamiento de la psicosis. También se han detectado alteraciones en la perfusión de los lóbulos temporales. Pero el lugar en el que se inician estas alteraciones y su especificidad en relación con los trastornos psicóticos no han sido demostrados.

 Estamos pendientes de estudios que examinen más globalmente la actividad cerebral, en particular la relación entre las regiones afectadas, y que comparen estos datos con los encontrados en otras patologías psiquiátricas crónicas.

 El estudio de la disponibilidad y distribución de receptores D2 dopaminérgicos llevado a cabo con SPECT permitiría, en teoría, predecir la respuesta terapéutica y ajustar mejor las dosis y el tipo de neuroléptico.

 

Idea Clave 10

El SPECT se ha utilizado principalmente en el estudio de perfusión sanguínea o flujo cerebral como indicadores del metabolismo local. Hasta ahora no se ha podido demostrar un déficit permanente de perfusión, aunque sí una disminución en la respuesta a estímulos cognitivos. Hacen falta más estudios sobre la actividad cerebral global, que comparen los resultados con otras patologías psiquiátricas crónicas. Por otra parte, el uso del SPECT podría ayudar a predecir la respuesta terapéutica y ajustar así mejor la dosis y el tipo de neuroléptico en el tratamiento.

4.4.4 Tomografía por Emisión de Protones (PET)

La Tomografía por Emisión de Protones (PET) es la técnica más poderosa para el estudio de la función cerebral in vivo.

 En el campo de las psicosis ha permitido visualizar los receptores D2, cuantificar la síntesis de dopamina, así como su recaptación presináptica.

 En la actualidad disponemos de marcadores para cualquier tipo de receptor. Sin embargo, esta capacidad se ve limitada por aspectos metodológicos, de coste y de disponibilidad de la técnica.

 Hasta el momento se ha estudiado el flujo sanguíneo regional cerebral y el metabolismo de la glucosa cerebral en condiciones basales, comparando los sujetos sanos con los pacientes esquizofrénicos.

 Se ha intentado relacionar dichos cambios con variables clínicas como la edad, la cronicidad de la enfermedad, los síntomas negativos y positivos y el tratamiento.

 Se han elaborado estudios durante la realización de pruebas neuropsicológicas específicas, comparando el patrón de activación cerebral con la actividad en situación basal en pacientes y controles sanos. Las áreas estudiadas son aquéllas que habían sido ya identificadas como de mayor interés con las técnicas precedentes. Los resultados han aumentado las evidencias de alteraciones neuropatológicas en las psicosis.

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 Se han estudiado alteraciones en los receptores dopaminérgicos, especialmente D2, con resultados dispares atribuibles a problemas metodológicos de la técnica y a la heterogeneidad de la muestra.

 También se han estudiado alteraciones en el metabolismo de la dopamina como posible mecanismo subyacente en la fisiopatología de la esquizofrenia.

 También se ha estudiado la importancia en las psicosis de otros receptores como los opiodes o los serotonérgicos.

 La misma técnica ha sido aplicada al estudio de las características de los fármacos antipsicóticos.

 

Idea Clave 11

El PET ha permitido la visualización de los receptores D2, la cuantificación de la síntesis de dopamina, sin recaptación presináptica, así como las posibles alteraciones de su metabolismo.

Lo que más se ha podido estudiar hasta ahora, a pesar de las limitaciones metodológicas, de coste y de disponibilidad de la técnica, ha sido el flujo sanguíneo regional cerebral y el metabolismo de la glucosa.

4.5 Conclusiones

Integrar todos estos datos en un modelo único de esquizofrenia resulta hoy por hoy imposible, y nos remite de nuevo al problema de la heterogeneidad clínica de las psicosis.

 En cualquier caso, resulta evidente la presencia de alteraciones neuroanatómicas que refuerzan las bases biológicas de las psicosis.

 Podemos afirmar que un elevado número de pacientes psicóticos presenta alteraciones estructurales y funcionales en el cerebro.

 Estas alteraciones se han demostrado de forma consistente en la red témporo-límbica-prefrontal. Las alteraciones son frecuentes, pero no aparecen en todos los pacientes psicóticos ni son específicas de la enfermedad.

5. Alteraciones neuroquímicas en las psicosis

5.1 La explicación molecular

La búsqueda de una explicación molecular de las psicosis se inicia con la hipótesis de una alteración en algún neurotransmisor, por exceso o por defecto, o por alteración de la interacción con otros neurotransmisores.

 Para comprobar esta hipótesis se han estudiado las concentraciones de los neurotransmisores y de sus metabolitos en el cerebro, en orina, en sangre y en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

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 Se estudiaron también sus receptores mediante estudios post mortem, técnicas de neuroimagen funcional y modelos animales.

 Se utilizaron agonistas y antagonistas de estos receptores como herramientas de trabajo y se estudió la interacción entre los distintos neurotransmisores.

 Los primeros resultados apuntaron hacia alteraciones en el metabolismo de la dopamina, pero posteriormente se implicaron también otros neurotransmisores como la serotonina y el glutámico.

5.2 La hipótesis dopaminérgica

Propugna la existencia de una hiperactividad dopaminérgica.  

Se basa en el hecho de que la anfetamina, la L-DOPA y la cocaína, que potencian la vía dopaminérgica, pueden causar síntomas psicóticos, y que el haloperidol y la clorpromacina, que bloquean los receptores D2, los revierten.

 Sin embargo, un 30% de pacientes con síntomas psicóticos no responden a los neurolépticos antagonistas D2.

 Algunos pacientes, pese a que según los estudios de PET sus receptores D2 del cuerpo estriado están bloqueados por neurolépticos, siguen presentando síntomas psicóticos.

 El efecto antipsicótico de los neurolépticos no se produce directamente por el bloqueo de los receptores dopaminérgicos, sino al tiempo de su administración en virtud de los cambios plásticos que implican la inactivación de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral del sistema límbico, bloqueando su despolarización.

 Las hipótesis actuales sugieren que lesiones dorsolaterales prefrontales pueden provocar la hipoactividad dopaminérgica en el tracto mesocortical responsable de los síntomas negativos y que la hiperactividad dopaminérgica mesolímbica daría lugar a los síntomas alucinatorio-delirantes.

 Del mismo modo que se han relacionado los receptores D2 con los síntomas positivos, los receptores D3 y D4 se han relacionado con los síntomas negativos.

 

Idea Clave 12

Las hipótesis dopaminérgicas propugnan la existencia de una hiperactividad dopaminérgica. A pesar de esto, un 30% de los pacientes psicóticos no responden a los neurolépticos antagonistas D2. Algunos continúan presentando síntomas psicóticos, a pesar de que el PET indica que los receptores D2 están bloqueados por neurolépticos. Las hipótesis actuales se centran en los efectos de las lesiones dorsolaterales prefrontales.

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5.3 La hipótesis serotonérgica

La serotonina se relacionó con las psicosis en los años 50 en base a los efectos alucinógenos producidos por el LSD (dietilamida del ácido lisérgico).

 Posteriormente se ha encontrado un aumento de niveles de serotonina en el putamen, los ganglios basales, globus pallidus y el núcleo accumbens, así como una disminución en el hipocampo, el hipotálamo y el bulbo raquídeo.

 El ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), principal metabolito de la serotonina, está aumentado en el globus pallidus y en el núcleo accumbens.

 La monoamino oxidasa (MAO), enzima que metaboliza la serotonina en 5-HIAA, está disminuida en pacientes con alucinaciones auditivas.

 Los estudios de los receptores de serotonina en el cerebro de pacientes esquizofrénicos apoyan la hipótesis serotonérgica, pero no son concluyentes.

 Adicionalmente, el tratamiento con antipsicóticos atípicos, antagonistas del receptor serotonérgico 5-HT2, han demostrado ser eficaces para controlar los síntomas negativos.

 

Idea Clave 13

La serotonina se relaciona con las psicosis desde los años 50. Se ha encontrado un aumento de niveles en distintos núcleos cerebrales. Por otra parte, el tratamiento con antipsicóticos atípicos, antagonistas del receptor serotonérgico 5-HT2 , han demostrado ser eficaces para el control de los síntomas negativos, sin que por ahora los resultados sean concluyentes.

5.4 La hipótesis glutamatérgica

El ácido glutámico es el principal neurotransmisor presente en la corteza cerebral.  

Los mecanismos de acción de la fenciclidina (PCP o "polvo de ángel"), una droga con efectos alucinógenos, se relaciona con este neurotransmisor.

 En los primeros estudios con pacientes afectos de psicosis paranoides, el ácido glutámico en LCR estaba reducido a la mitad, pero los resultados posteriores han sido contradictorios.

 En diferentes áreas de la corteza cerebral de los pacientes esquizofrénicos se ha encontrado un aumento del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), que reflejaría un mecanismo de adaptación postsináptica a la disminución de los niveles de glutámico.

5.5 Psicosis y neuropéptidos

Se ha estudiado el papel de los péptidos opiodes con resultados contradictorios.  

También se ha estudiado el papel de la colecistocinina (CCK) por su capacidad de potenciar las vías dopaminérgicas.

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 Se han postulado diversas hipótesis sobre posibles mecanismos fisiopatológicos de las psicosis relacionados con neuropéptidos y se han realizado ensayos terapéuticos basados en ellas, pero con resultados poco alentadores.

5.6 Interacción entre neurotransmisores

Los principales sistemas de neurotransmisión implicados en las psicosis, dopamina, noradrenalina, serotonina, glutámico, GABA, etc, están relacionados entre sí por diferentes mecanismos de interacción.

 Las neuronas serotonérgicas que se originan en los núcleos del rafe inhiben las neuronas dopaminérgicas del núcleo estriado y de la sustancia negra.

 Los antipsicóticos atípicos son antagonistas serotonérgicos, por lo que liberan la transmisión dopaminérgica de la vía mesocortical del efecto inhibidor de la serotonina, y por este mecanismo pueden mejorar los síntomas negativos.

 La liberación de dopamina en el núcleo accumbens y cuerpo estriado está inhibida por neuronas colinérgicas, activadas a su vez por neuronas glutamatérgicas.

 Si el glutámico disminuye, disminuye la transmisión colinérgica, cesa la inhibición y aumenta la transmisión de dopamina.

 Las vías dopaminérgicas corticoestriatales y nigroestriatales confluyen en neuronas GABAérgicas del núcleo estriado.

 Por otro lado, la dopamina inhibe la transmisión de GABA por medio de los receptores D2, y el glutámico activa la liberación de GABA a través de los receptores NMDA.

 En resumen, la hiperactividad dopaminérgica y la hipoactividad glutamatérgica son dos caras de la misma moneda y tendrían el mismo efecto.

 

Idea Clave 14

Los principales sistemas de neurotransmisión implicados en las psicosis, como la dopamina, la serotonina, la noradrenalina, el glutámico, el GABA, etc. están relacionados por diferentes mecanismos de interacción. Hiperactividad dopaminérgica e hipoactividad glutamatérgica tienen el mismo efecto.

5.7 Conclusiones

Para suplir las deficiencias de la hipótesis dopaminérgica han surgido hipótesis alternativas que implican a múltiples neurotransmisores, neuropéptidos y neuromoduladores.

 La combinación de los datos sobre alteraciones neuroquímicas y neuroanatómicas permite establecer hipótesis cada vez más complejas sobre los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a los diversos síndromes que constituyen las psicosis.

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6. ResumenLas psicosis son heterogéneas en sus manifestaciones clínicas, en los mecanismos fisiopatológicos subyacentes y en los factores etiopatogénicos que las inician.

 La combinación de varios factores de riesgo genéticos y ambientales que en sí mismos no son ni necesarios ni suficientes para explicar la enfermedad, puede producir diversas alteraciones bioquímicas, estructurales y funcionales en el cerebro de las personas afectadas que se manifiesten en forma de síndromes clínicos diferenciados.

 Puede tratarse de un único proceso (enfermedad) al que se puede llegar por múltiples vías causales que ponen en marcha procesos fisiopatológicos paralelos que se manifiestan en grados distintos de alteración de varias dimensiones psicopatológicas. Pero puede también tratarse de múltiples procesos (enfermedades) en los que las causas implicadas activen mecanismos fisiopatológicos específicos responsables directos de las manifestaciones clínicas.

 Estamos ante uno de los focos prioritarios de investigación clínica y básica en psiquiatría. Cada mes aparecen nuevos datos para completar el puzzle. Sin embargo, todavía no podemos ofrecer una imagen que integre globalmente todos los conocimientos actuales. Puede ser que nos falten datos o que nos empeñemos en buscar una explicación cuando debiéramos buscar varias.

 La teoría del neurodesarrollo es el conjunto de hipótesis que mejor explica la etiopatogenia de la esquizofrenia: los factores etiológicos, genéticos y ambientales (complicaciones obstétricas, infecciones virales, etc), alteran el desarrollo cerebral, por lo que se producen las alteraciones neuroanatómicas observadas y las modificaciones de los circuitos funcionales cerebrales asociados responsables de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

 Las alteraciones perinatales no son suficientes para explicar la enfermedad pero predisponen al sujeto. La maduración postnatal del cerebro está condicionada por el desarrollo prenatal y por otros factores endógenos, como los cambios hormonales propios del desarrollo, y ambientales, como el estrés o las drogas.

 La alteración del neurodesarrollo puede afectar en etapas precoces, especialmente durante el segundo trimestre de gestación, a la migración y diferenciación neuronal, al establecimiento de conexiones entre las neuronas (sinapsis) y al proceso de mielinización.

 En la segunda década de la vida vuelven a producirse grandes cambios madurativos en el funcionamiento cerebral que posiblemente se deban a la eliminación tardía de conexiones neuronales corticales producidas en exceso en etapas precoces para establecer las redes y sistemas neuronales del adulto: si este proceso de "poda" de sinapsis es exagerado puede explicar la aparición de psicosis en la segunda década de la vida en pacientes con buen ajuste premórbido y buenos rendimientos cognitivos previos.

7. Ejercicios de autoevaluación

1. Etiología de la esquizofrenia:

a) Factores ambientales b) Factores genéticos c) Factores ambientales y genéticos d) Factores neuroendocrinos

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2. Porcentaje de casos en que la vulnerabilidad a presentar esquizofrenia se podría explicar por transmisión genética:

a) 0 - 20%b) 20 - 40%c) 40 - 60%d) 60 - 80%

3. Número de genes implicados en la transmisión genética de la esquizofrenia:

a) Desconocidob) 0 - 20%c) 20 - 40%d) 40 - 60%

4. Alteraciones estructurales observadas en la esquizofrenia:

a) Sistema límbicob) Tálamoc) Córtex prefrontald) Todas las anteriores

5. Alteraciones estructurales en la esquizofrenia que el TAC pone de manifiesto:

a) Cambios en el tercer ventrículob) Asimetrías cerebralesc) Cambios en los ventrículos lateralesd) Todas las anteriores

6. Técnica más poderosa para el estudio de la función cerebral in vivo:

a) PETb) RMNc) SPECTd) TAC

8. Solucionario

1. c2. d3. a4. d5. d6. a

9. Bibliografía

Andreasen, N.C.; Costa e Silva, J.; Crow, T.; López-Ibor, J.J.; Moussaoui, D.; Setyonegoro, K. Enseñanza y aprendizaje de la esquizofrenia. Programa educativo de la Asociación Mundial de Psiquiatría. [Una versión actualizada estará pronto disponible en http:/www.wpanet.org/teaschiz.htm].

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Chinchilla Moreno, A. (1996). Las esquizofrenias. Barcelona: Masson, S.A. [El capítulo 3 sobre etiopatogenia de la esquizofrenia revisa sistemáticamente todos los aspectos de la neurobiología de la esquizofrenia].

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