Avances recientes en el abordaje y manejo del Helicobacter pylori - Dr. Daniel Fuentes Lugo.

Dr. Daniel Fuentes LugoCiudad de México, 31 de Marzo 2011

INFECCIÓN POR Helicobacter pylori

Avances recientes en el

abordaje y manejo de la

“Actualidades Terapéuticas”

IX Asamblea Regional de Asociados de la Academia Mexicana de Medicina del Primer Contacto

Helicobacterpylori

antecedentes históricosHelicobacter pylori

1875. Alemania. Científicos describen bacterias espiralesen el epitelio del estómago humano.

1899. Polonia. Walery Jaworski describe bacteriasespirales en humanos y sugiere su participación en enfermedades gástricas.

1892. Italia. Giulio Bizzozero describe bacterias espirales en el estómago de perros.


11 de Junio de 1979. Australia. Robin Warren re-descubre Hp

1984. The Lancet publica primer estudio que asocia Hp con gastritis y úlcera péptica

1981. Warren conoce a Barry Marshall y comienzan estudio en 100 pacientes. Primer cultivo exitoso del Hp.


1987. Erradicación de Hp cura ulceras duodenales.

1995. Barry Marshall recibe el premio Lasker.

1993. Estudio Eurogast correlaciona Hp con cáncer gástrico.

1996. Triple terapia produce mejor erradicación.

2005. Robin Warren y Barry Marshall reciben el Premio Nobel.

Producción científica actualHelicobacter pylori

Hasta el momento actual más de 30,000 publicaciones.

Journal británico “Helicobacter” (1996) se publica bimensualmente, con factor de impacto actual de 2.477

70% son publicaciones realizadas a partir del año 2000.

Reino: BacteriaFilo: Proteobacteria

Clase: Epsilon proteobacteriaOrden: CampylobacteralesFamilia: Helicobacteraceae

Género: HelicobacterEspecie: H. pylori

clasificación científicaHelicobacter pylori

estructura de la bacteriaHelicobacter pylori

Posee 4-6 flagelos y es muy móvil.

Bacteria gram negativa de forma espiral de3 micras de largo y 0.5 micras de diámetro.

Utiliza hidrógeno y metanogénesis como fuente de energía.

Es microaerófila y de crecimiento lento.

aspectos epidemiológicosHelicobacter pylori

Cerca del 50% de la población mundial esta infectada.

La mayoría de los infectados son asintomáticos.

En países en vías de desarrollo, hasta el 80% de los niños pueden estar infectados a los 10 años de edad.

En países con alta prevalencia de Hp, la resolución espontánea de la infección no tiene relevancia epidemiológica

En países desarrollados la prevalencia en niños esta disminuyendo.


0102030405060708090

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Países en desarrollo

Países desarrollados% población

infectada con Hp

Edad


USA – Canadá 30 – 40 %

México – Sudamérica 70 – 90 %

Europa del Este 70 – 80 %Europa Occidental 30 – 50 %

Asia 70 – 80 %

África 70 – 90 %

Australia 20 – 25 %


Estudios epidemiólogicos en México son escasos

La seroprevalencia en México se sitúa entre el 60 y 85%.

La mortalidad por cáncer gástrico ha aumentadosignificativamente en los últimos años en México

Alcanza el 80% en mayores de 26 años y en niños fluctúaentre un 20 – 40 %

Seroprevalencia y magnitud de la respuesta IgG anti-Hp en 11,605 mexicanos

Torres J et al. A community-based seroepidemiologic study of Helicobacter pylori infection in Mexico Journal of Infectious Diseases 1998;178:1089-94

MECANISMOS POR LOS CUALES H. Pylori LESIONA LA MUCOSA GÁSTRICA

Sustancias externas Lipopolisacárido Ureasa

Induce apoptosisEndotoxina

Actividad citotóxicaUrea+ H2O CO2 + 2NH4

+

Daña la microcirculación

Comentarios

La adhesión constituye un primer paso en la producción de lesiones.

H pylori expresa en su superficie diversas adhesinas capaces de reconocer y unirse a receptores específicos de las células epiteliales de la mucosa gástrica.

Existe una relación directa entre el grupo sanguíneo y la expresión de receptores.

Personas con grupos A y B tienen menor número de receptores que los del grupo O. Además estos últimos tienen mayor riesgo de desarrollar úlcera péptica.

Patogénesis

PatogénesisHelicobacter pylori

Hp no invade la mucosa.

50% producen VacA, citotoxina que provoca serio daño al tejido gástrico

70% producen CagA, que se asocia con mayor grado de respuesta inflamatoria (úlcera péptica y cáncer gástrico)

Hp puede sobrevivir en el estómago con pH entre 4 y 8 pero solo crece y se multiplica cuando el pH esta entre 6 y 8.

PatogénesisHelicobacter pylori

Todas las cepas de Hp producen ureasa que actúa sobre la urea que proviene del plasma produciendo amoníaco que favorece la supervivencia de la bacteria, altera la biosíntesis del moco y causa su desprendimiento facilitando la producción de úlceras y una colonización más estable.

Susceptibilidad individual huésped• la infección es necesaria pero no

suficiente para desarrollar la lesión gástrica– solo el 15% de los infectados

crónicos desarrollan úlcera aunque >50% de las infecciones son producidas por cepas potencialmente ulcerogénicas

• respuesta sistema inmune a la infección

• sistema HLA, grupo sanguíneo, ...

Factores de virulencia de bacteria• Motilidad• Capacidad adhesión al epitelio

gástrico• Actividad ureasa, catalasa...• Citotoxinas: VacA• Proteínas: CagA, Cag E• Lipopolisacárido • Capacidad respuesta inflamatoria

con activación de neutrófilos– infiltrado inflamatorio crónico

con predominio linfocitos T– producción NO por células

inflamatorias

Los factores genéticos desempeñan un papel determinante en la patogenia

Fenotipo úlcera gastroduodenalFenotipo gastritis simple Fenotipo cáncer gástrico

• 10-15% de infectados• Gastritis antral predominante• Elevada secreción de gastrina y

ácido• Mecanismo de control inhibitorio del

ácido afectado• Protección de cáncer gástrico

• >80% de infectados• Gastritis leve-moderada mixta• Secreción de gastrina elevada

pero ácido normal• No hay atrofia gástrica• Sin relevancia en cuanto a

cáncer

• 1% de infectados• Gastritis predominante en

corpus• Gastritis atrófica multi-focal• Secreción de gastrina elevada• Hipo/aclorhidria• Pepsinógeno I y relacion I/II

disminuidos• Alto riesgo de cáncer gástrico

Infección crónica por Helicobacter pylori

Cáncer gástricoHelicobacter pylori

Considerado carcinógeno tipo 1 por la OMS desde 1994

En México, el adenocarcinoma gástrico es la neoplasia más frecuente del aparato digestivo, especialmente en Chiapas, Yucatán, Michoacán, Guerrero, Puebla, Tamaulipas y Zacatecas.

Secuencia del desarrollo del cáncer gástrico: • Gastritis crónica no atrófica• Gastritis crónica atrófica• Metaplasia intestinal• Displasia intestinal• Carcinoma invasor

Tendencia en tasa de mortalidad por cáncer gástricoMéxico 1980-1997

Torres J et al Trends in Helicobacter pylori Infection and Gastric Cancer in Mexico

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(8)

Enfermedades extradigestivasHelicobacter pylori

Se ha demostrado una asociación con anemia ferropénica.

Se ha relacionado con migraña, ateroesclerosis...

Parece existir una asociación con púrpura trombocitopénica idiopática (P.T.I.) – aún no confirmada.

Relación de Hp con retraso del crecimiento y desnutrición sigue siendo objeto de controversia.

¿ Quién debe investigarse ?Helicobacter pylori

Úlcera péptica activa o historia documentada (complicaciones)

Personas que recibirán AINES por tiempo prolongado

Linfoma gástrico tipo B de la zona marginal (MALT)

Pacientes que recibirán IBP por tiempo prolongado

Abdo Francis JM et al. III Consenso Mexicano sobre Helicobacter pylori. Rev. Gastroenterol Mex 2007;72(3):321-338

¿ Quién debe investigarse ?Helicobacter pylori

Enfermos con cáncer gástrico y gastrectomia parcial

Por deseo expreso de la persona

Enfermos con gastritis atrófica y metaplasia intestinal

Pacientes con anemia por deficiencia de hierro y PTI

Abdo Francis JM et al. III Consenso Mexicano sobre Helicobacter pylori. Rev. Gastroenterol Mex 2007;72(3):321-338

Métodos diagnósticos invasivos

Histología2.Cultivo3.Test rápido de ureasa4.

Endoscopia1.

Helicobacter pylori

Helicobacter pylori

Endoscopia con test de ureasa rápida esta indicada como método diagnóstico inicial en pacientes sintomáticos con sospecha de úlcera gastroduodenal o dolor abdominal crónico.

Endoscopia

¿Cuándo?• despistaje: NO• diagnóstico: SI• control evolutivo: NO

Antroimagen nodular

Antral nodularity identifies children infected with Helicobacter pylori with higher grades of gastric inflammation Francesco L et al Gastrointestinal Endoscopy 2001

Gastritis en zona límiteentre cuerpo y antro

Gastritis en cuerpo

Helicobacter pylori

La histología es el método invasivo con sensibilidad y especificidad más alta

- Sensibilidad 90-95% y Especificidad 95-98%

Histología

Permite identificar Hp y al mismo tiempo determinar patrón de gastritis y otros cambios o lesionesImportante la experiencia y meticulosidad del patólogoInmunohistoquímica es el estándar de oro

Helicobacter pyloritest rápido de ureasa

Se requieren 104 bacterias para resultado positivo

Sensibilidad y especificidad disminuyen post-tratamiento y en pacientes con sangrado tubo digestivo

Falsos positivos en aclorhidria y en tratamiento con IBPs

Sensibilidad de 97% y Especificidad de 94%

Helicobacter pyloricultivo

Hp se muere muy rápido, las biopsias deben cultivarse rápido

Nuevas técnicas de biología molecular permiten:- Distinguir nueva infección de re-infección post-

tratamiento- Detectar mutaciones DNA (resistencia antibióticos)- Determinar cagA, vacA, iceA

Tiene alta especificidad (100%) pero baja sensibilidad (77%)

pH 1.5 pH 7

Métodos diagnósticos no invasivos

B.

Test PasivosUnicamente detectan antecedentes de exposición a Hp, pero no son capaces de determinar si existe infección activa

A.

Helicobacter pylori

Test ActivosPueden detectar la presencia de infección activa

Métodos diagnósticos no invasivosHelicobacter pylori

Estudios epidemiológicos

Detección de familiares de paciente Hp positivo

Control post-erradicación

Diagnóstico de pacientes sintomáticos y asintomáticos

Entre las indicaciones para realizar unaprueba no invasiva se encuentran:


Anticuerpos CagA y vacA2.3.

4.

Serología IgG- ELISA- Aglutinación por látex- Western Blotting

1.

Helicobacter pylori

TESTPASIVOS

Test en Saliva

Test en Orina

SerologíaHelicobacter pylori

La serología es barata pero su precisión es muy baja. Sensibilidad 85% y Especificidad 79% Con la serología 255 de cada 2000 pacientes tendrán un diagnóstico incorrecto.

No discrimina entre infección pasada e infección activaLos anticuerpos pueden permanecer en suero mucho tiempo después de resuelta la infección dando falsos +


Antígenos en heces- Monoclonal- Policlonal

2.

Test del Aliento con Urea - C-14- C-13

1.

Helicobacter pylori

TESTACTIVOS

Helicobacter pylori produce ureasa, una enzima que divide la urea en amonio y CO2.

Hp utiliza la ureasa para regular el pH en su microambiente

Los test de aliento se basan en el principio de que los individuos infectados con Hp tienen actividad de ureasa

Los pacientes ingieren urea marcada con C-13

En la capa de moco se produce hidrólisis de la urea y se produce CO2 marcado que se difunde al torrente sanguíneo para ser expulsado por los pulmones.

El C-13 tiene la ventaja de poder utilizarse en niños y mujeres embarazadas

Test del Aliento Urea C-13

Estudios de validación de

Cañete A et al Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2003 (36):105-111Estudio de validación en niños

Yañez P et al Comparison of invasive and noninvasive methods for the diagnosis and evaluation of eradication of Helicobacter pylori infection in children. Archives of Medical Research 2000; 31:415-421

Estudio comparativo en niños mexicanos

Gisbert JP et al Validation of the 13C-urea breath test for the initial diagnosis of helicobacter pylori infection and to confirm eradiacation after treatment. Rev Esp Enferm Dig 2003;95(2):121-6

Estudio de validación multicéntrico en adultos


Espectrofotómetro infrarrojoIRIS (Wagner)


Los valores corresponden a la relación 13CO2/CO2 en el aire espirado y el resultado se expresa como “enriquecimiento isotópico”

(13CO2/CO2)m - (13CO2/CO2)c

(13CO2/CO2)c = ---------------------------------------- x 1000o/oo

1. δ Basalo/oo2. δ Posto/oo

o0/oo Post Basalo/oo

RESULTADOS

Paciente 1

o/oo< 5 NegativoSi o/oo> 5 PositivoSi

1. Basal -23.74 2. Post -22.47 1.27 < 5

o/oo

o/oo Negativo

Paciente 2 1. Basal -22.39 2. Post 69.28

91.67 > 5 Positivo

o/oo

o/oo

Falsos negativos

Realización de la prueba antes de 4 semanas de finalizar el tratamiento erradicador Tratamiento con inhibidores de la bomba de protones o sales de Bismuto en el momento de la prueba o dias previos Vaciamiento gástrico rápido Realización de la prueba en las 4 h después de la endoscopia

Falsos positivos Producción de ureasa por otras bacterias en pacientes aclorhídricos.(gastritis crónica atrófica)

Recoger las muestras antes de tiempo. Recoger las muestras demasiado tarde. Elevación por la acción hidrolítica sobre la urea de la flora bacteriana.

• Serología vs TAU en niños de 6 a 24 meses de edad (El Paso y Cd Juárez).

• 472 niños estudiados: 125 con TAU+ y 46 con serología +.

• Menos del 1% salieron positivos con ambas pruebas.

• Frecuencia de reinfección (TAU): 19%.

• Serología no se debe utilizar en niños menores de 2 años.

Edad TAU Serología

6 meses 7% 8%

12 meses 14% 2%

18 meses 16% 3%

24 meses 19% 3%

Paediatric and Perinatal Epidemiology 2008;22:302-312

Paediatric and Perinatal Epidemiology 2008;22:302-312

Antígenos fecalesHelicobacter pylori

La prueba de antígenos fecales solo es adecuada cuando se toman varias muestras- Tiene el gran inconveniente de que deben guardarse a -20 grados centígrados. - Un meta-análisis de 89 estudios reporta sensibilidad del 91% y especificidad del 93%. - La sensibilidad disminuye al 69% en temperatura ambiente.

Sensibilidad 88-93% y Especificidad 87-93%Útil en el post-tratamiento, resultados comparables al TAU C-13.

Consenso de Maastricht III

Gut 2007;56:772-781

Las pruebas serológicas “de consultorio” no deben utilizarse en ningún casoLa detección de anticuerpos específicos en orina y saliva no deben utilizarse para el manejo de pacientes, sin embargo podrían ser útiles en estudios epidemiológicosEl test del aliento con urea C-13 es el estándar de oro de las pruebas no invasivasLa erradicación debe confirmarse por lo menos cuatro semanas después del tratamiento con un test del aliento con urea C-13

Recomendaciones

III Consenso Mexicano sobre Hp

Rev Gastroenterol Mex 2007

Si el cuadro clínico requiere de endoscopia debe realizarse una prueba rápida de ureasa.Cuando la endoscopia no se justifica, se recomienda test del aliento con urea marcada como mejor alternativa.

En hemorragia de tubo digestivo, si la prueba rápida de ureasa es negativa, debe realizarse un test del aliento con urea marcada.

La prueba de primera elección para corroborar la erradicación es el test del aliento con urea marcada.

Recomendaciones

¿ Cuándo está indicado tratar?


– 90 – 95% de los enfermos con úlcera duodenal y hasta 70% de los enfermos con úlcera gástrica tienen Hp.

– Varias guías internacionales apoyan el tratamiento de erradicación en estas circunstancias y esta recomendación no ha recibido argumentos en contra.


• En los niños que tienen infección activa con enfermedad gastrointestinal sintomática, demostrada por cultivo o por visualización del H pylori en tejido

– Úlcera duodenal y gástrica: Si– Linfoma: Si– Gastritis atrófica con metaplasia intestinal: Si– Gastritis sin enfermedad ulcerosa: Indicación dudosa– DAR + infección por H pylori: No– Niños asintomáticos con familias de riesgo: No

JPGN Noviembre 2000 NASPGAN



INDICACIONES ABSOLUTAS

Úlcera péptica gástrica o duodenal activa o no, c/s complicaciones

Linfoma gástrico tipo B de la zona marginal

Después de una resección gástrica parcial por cáncer

Tratamiento

Gastritis atrófica y metaplasia intestinal



INDICACIONES ABSOLUTAS

Familiares de primer grado de personas que han tenido cáncer gástrico y tienen Hp.

Uso crónico de AINES en pacientes con antecedentes de úlcera péptica, c/s complicaciones y factores de riesgo asociadosPúrpura trombocitopénica idiopática y anemia por deficiencia de hierro de causa no explicada

Tratamiento

Uso crónico de inhibidores de bomba de protones



INDICACIONES RELATIVAS

Uso crónico de AINES en pacientes SIN antecedentes de úlcera péptica y factores de riesgo asociados.

Solicitud expresa de la persona

Tratamiento



No se recomienda erradicar en:

Dispepsia funcional

Embarazo y lactancia

Tratamiento

Reflujo gastroesofágico

Cardiopatía isquémica, rosácea, halitosis, retraso en el crecimiento, urticaria crónica y litiasis vesicular

¿ Cómo tratar?

¿Cómo tratar?• La triple terapia es universalmente aceptada• La resistencia es un factor importante

• Se deben tener en cuenta las circunstancias de la región geográfica al indicar el tratamiento. Claritromicina y Metronidazol no suelen ser resistentes a la vez.

• El cumplimiento es un factor decisivo• Cuando no hay multiplicación, los antibióticos como la claritromicina /

amoxicilina son ineficaces.• Los inhibidores de la bomba de protones elevan el pH, permiten la

multiplicación y potencian la acción de los antibióticos

¿Cómo tratar?• La resistencia es variable y en mucho se debe al uso inadecuado de

los esquemas.

• Estudio realizado en el INSP en 90 pacientes adultos mexicanos con infección por Hp para determinar resistencia antimicrobiana. La resistencia a claritromicina aumenta con la edad y la resistencia a metronidazol es mayor en mujeres.

-Ayala G et al. Microb Drug Resist 2011 (en prensa)

México Otros países

Amoxicilina 0 – 18 % 0 – 1 %Claritromicina 8 – 25 % 4 – 32 %Metronidazol 40 – 76 % 15 – 62 %Tetraciclina ¿ ? 0 – 5.3 %

Tratamiento de primera elección: Triple terapia durante dos semanas

ADULTOS• Claritromicina 500 mg c/ 12 h +• Amoxacilina 1 g c/12 h +• Omeprazol 20 mg c/12 h

NIÑOS• Bismuto 8 mg/kg/día u Omeprazol 1 mg/kg/día• Metronidazol 15-25 mg/kg/día o Tinidazol 30 mg/kg/día +• Amoxicilina 40-50 mg/kg/día o Claritromicina 15 mg/kg/día

Tratamiento de segunda elección: Terapia cuádruple durante dos semanas

ADULTOS• Tinidazol 1 g c/ 12 h +• Tetraciclina 500 mg c/6 h +• Omeprazol 20 mg c/12 h +• Bismuto 525 mg c/6 h

Opción secuencial• Se inicia con IBP a doble dosis y AMO 1 g c/12 h durante

5 días, seguido por IBP a doble dosis + claritromicina y tinidazol a las dosis descritas por 5 días más.

Opciones segunda línea en niños

• Bismuto (120mg/comp) 2vxdía + Metronidazol 20mg/kg/día hasta 500mg (2vxdía) + Omeprazol 1mg/kg/día hasta 20mg (2vxdía) +

• Amoxicilina 50mg/kg/día hasta 1gr (2vxdía) o• Claritromicina 15mg/gr/día hasta 500gr (2vxdía)

• Ranitidina-Bismuto + Claritromicina + Metronidazol

JPGN Noviembre 2000 NASPGAN

Tratamiento de tercera elección:

ADULTOS• IBP a doble dosis + azitromicina 500 mg/día (3 días)

seguidos por IBP a doble dosis + furazolidona 200 mg c/8 horas por 10 días más.

• Existen otros esquemas en los que se emplea furazolidona con diferentes antibióticos + IBP con tasas de erradicación entre 60 y 90%.

Fracaso terapéutico

• Resistencias bacterianas • Concentración tisular insuficiente• Interacciones de drogas• Acidez gástrica, enzimas bloqueantes,…• Cumplimiento inadecuado

Novedades terapéuticas• Estudio reciente (ensayo clínico randomizado fase III)

realizado en pacientes adultos provenientes de 39 instituciones sanitarias de Francia, Alemania, Irlanda, Italia, Polonia, España y Reino Unido.

• Se comparó la eficacia y seguridad de un tratamiento cuádruple de 10 días con omeprazol + cápsulas (3 cápsulas cuatro veces al día) con subcitrato de bismuto (140 mg), metronidazol (125 mg) y tetraciclina (125 mg) VERSUS tratamiento triple estándar durante 7 días (omeprazol, amoxacilina y claritromicina).

• Tasas de erradicación de 80% versus 55%• Efectos adversos similares: 47% versus 51%

Malfertheiner P et al. Lancet 2011;377:905-913

Comentarios finales

Helicobacter pylori

Se desconoce la prevalencia real, los patrones de resistencia antimicrobiana y cual es el esquema terapeútico más efectivo en nuestra población.

La infección por Helicobacter pylori constituye uno de los problemas de salud pública más importantes en la actualidad, no solo en nuestro medio sino a nivel mundial.

El estándar de oro de los métodos diagnósticos no invasivos es el TAU C-13, ya disponible en nuestro medio. Cuenta con estudios de validación en niños mexicanos y con registro de la Secretaria de Salud.

¡ GRACIAS POR SU ATENCIÓN !

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