Carlos E. Milla, MDCenter for Excellence in Pulmonary Biology

Stanford UniversityLucile Packard Children’s Hospital

Avances en la Disquinesia Ciliar Primaria (PCD)

Claude BernardIntroducción al Estudio de la Medicina

Experimental (1865).

Las enfermedades no tienen una realidad ontológica; estas son meramente distorsiones y formas extremas de estados y procesos fisiológicos normales.

Caso Clínico•Paciente mujer de 23 años referida al programa de Trasplante Pulmonar por “FQ atípica probable”Terminal.•Nacida en Guatemala, emigro a USA a los 10 años•Historia medica previa desconocida, reporta neumonía recurrente , otitis, sinusitis en la niñez•Evaluada en varios centros, diagnóstico inconcluso con repetida cloridometria en sudor negativa, biopsia nasal negativa, perfil inmunológico normal•Infección crónica con S. aureus, M. cheloneae

PCD – Reseña HistóricaKartagener

Triad

PrimaryCiliary

Dyskinesia

1st genedefect

identified1st

CaseReport

ImmotileCilia Syn.

Low NOin PCD

PCDFoundation

1904 1933 1976 1994 1998 200219812003

• 1st PCD Family Day• Organize PCD network of

interested MDs 2004

• PCD – included in RareDisease Network

• 2nd PCD Family day

2005• Gordon conference

• PCD – Workshop at ATS (Dx and Rx)• 3rd PCD Family Day

2006-2007• PCD on GeneTest

• Clinical Genetic Panel• Gordon Conference

RareDiseaseNetwork

2004

GordonConference

2005

ClinicalGenetic

Test

2007

M. Knowles

Disquinesia Ciliar Primaria (PCD)(Inmotilidad Ciliar, Síndrome de

Kartagener)• Producto de defectos en la función ciliar • Infecciones recurrentes y/o crónicas en el tracto

respiratorio: Neumonía recurrente, atelectasias crónicas, bronquiectasias, sinusitis cronica, otitis media crónica.

• Infertilidad masculina, embarazo ectópico• ~50% situs inversus (Kartagener).• Prevalencia estimada en U.S.A.: ~17,000• Diagnostico definitivo: Demonstración de defecto

estructural primario• Desde el punto de vista Genético desorden heterogéneo

(usualmente recesivo)

PCD vs FQPCD CF

Debido al Defecto BasicoTos Crónica ++++ ++++Sinusitis Crónica ++++ ++++Rinorrea Crónica ++++ ++Otitis media Crónica ++++ +Distres Neonatal ++++ +

Mecanismos RelacionadosSitus inversus totalis +++ -

Infertilidad Masculina ++++ ++++Retinitis pigmentosa + -Hidrocefalia + -

Que es lo que sabemos de los mecanismos innatos de defensa en la via aerea?

• El volumen de liquido superficial en la mucosa juega un papel muy importante y es finamente regulado.• La actividad ciliar mantiene la capa de moco superficial en constante movimiento y aclara las secreciones con efectividad. • La composición, volumen y calidad del Moco son claves para establecer una barrera efectiva. • Una gran cantidad de proteínas con actividades antibacteriana, antioxidante e immunomodulatorias están mezcladas en el moco.

Via Aerea: Barrera de Defensa Primaria

ASL

L isozimaLactoferr ina, SLPI

F osfolipasa A2sIgA

SP-A, SP-D, NOhBD-1, hBD-2, LL-3

Cl- N a+Moco

Cl-N a+

ENacCFTR

Cl-

P2Y2

HCO3-M o co

Movimiento Ciliar →

Flujo Aereo, Tos →ATP

H2O

El Moco en la Via Aerea

• Material gelatinoso secretado activamente • Capa delgada cubre la superficie de la mucosa• Principal componente son las Mucinas• Variedad de péptidos antibacterianos incluidos• Barrera mecánica efectiva para atrapar partículas y

gérmenes• La barrera no es estática, proceso dinámico de

aclaramiento y reemplazo

MCC -

CC +++

Defensa de la vía aérea – Aclaramiento de secreciones por Tos y Actividad ciliar

MCC -

CC -

MCC+

CC +

NML CF PCD

Patron de Movimiento Ciliar Normal

P. Sears12 – 15 Hz

Genes envueltos en la función ciliar identificados en Chlamydomonas

Oda 13Oda 14Oda 15Fla 4

DNAH7

Hp28actin

IC140ida9

DNAI2

DNAH9 or DNAH11

DNAH5

VFL2-Centrin

DNAI1

SPAG6

LC2/TCTE3LC6DC3LC7LC8

Gas8/Gas11

hpf20

ODA IDA

(Porter & Sale 2000)

DC2 = CCDC114 (Zariwala, Hum Mut in press)

Genetica en PCD*:Mutaciones en DNAI1 y DNAH5

En ~60% de pacientes Mutaciones se han detectado en 14 genes diferentes

Gen Numero de pacientes

mutaciones Bialelicas

n (%)

mutatciones Monoalelicas

n (%)

1 mutacional menos

%DNAI1‡ 228 20 (8.8) 8 (3.4) 12.2DNAH5§ 140 31 (22.1) 13 (9.3) 31.4

‡ Zariwala,M.A. et al. 2006. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 174:858-866.§ Hornef,N. et al. 2006. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 174:120-126.

Distribution of Novel and Published DNAH5 Mutations

Fenotipos Emergentes en PCD• Distres respiratorio en bebe nacido a termino

• ~7% situs ambiguus (heterotaxia), ~3% cardiopatia congenita compleja

• Bronquiectasias ”idiopáticas”

• Ventriculomegalia / hidrocefalia

• Enfermedad pulmonar crónica por Mycobacteria no-Tuberculosa

• Otitis media y/o sinusitis crónica

• “Ciliopatias” en monocilia no-motil (“sensor”) (PKD; Bardet-Biedl, retinitis pigmentosa)

Microbiologia Respiratoria en PCD

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Age (yrs)

0

20

40

60

80

100

120

FEV1

(% p

red)

Pruebas DiagnosticasCriterio Definitivo es a través de estudios de

ultrastructura por microscopia electrónica (EM).

La motilidad ciliar se puede evaluar por video microscopia (HVM)

Cambios secundarios en la estructura o motilidad son comunes con la inflamación

Apariencia normal en la microscopia no es suficiente para descartar PCD

Oxido Nítrico Nasal (nNO) es de gran utilidad.

Diagnostico a través de la Genética esta ya disponible

Estudios de Microscopia: Curetaje Nasal

Principal problema con IDAcuestionable EM (n=49)

Falla Diagnostica con EM?

IDA? : 17%ODA? : 1%

(n)

n=820

0

20

40

60

80

100

ODA both DA IDA CCE. Escudier, Ph.D., Univ. Paris, Creteil (unpublished)

120,000 X

Fliegauf et al, 2007

Motilidad Ciliar Normal

Fliegauf et al, 2007

PCD: Motilidad Ciliar Ausente

PCD: Motilidad Ciliar Anormal

Veale 1993

Alta Variabilidad en la Frecuencia Ciliar en Sujetos sin PCD

Frec

uenc

ia (H

z)

Control Bronquiectaticos

Oxido Nitrico Nasal en PCD, Normales, CF y Asma

nNO en Pacientes Pediatricos con PCD Confirmado

Chawla K, ATS 2009

Situs SolitusSitus Inversus

Totalis

S

SitusInversus Abdominal

Dextrocardia Aislada

SS

LLL SL

H HH H

Situs Solitus Situs Inversus Totalis

Isomerismo Derecho(Asplenia Syndrome)

(Ivemark Syndrome)

Isomerismo Izq.(Polysplenia Syndrome)•Bartram U et al 2005. Biol Neonate 88:278-290

Defectos de Lateralidad Visceral

Heterotaxia (Situs Ambiguus)*Gemelos: Random

Situs en Pacientes con PCD confirmado

PCDn=337

Situs Solitusn=155 (46%)

Heterotaxian=21 (6.3%)

Situs InversusTotalis

N=161 (47.7%)

AnomaliasVasculares

n=4 (1.2%)

Cardiopatia Congenita Compleja

n=8 (2.4%)

Sin Anomaliasn=9 (2.7%)

• 6.3% de los pacientes con PCD tienen heterotaxia.• LA mayoría tienen defectos en ODAs, con mutaciones

detectadas en DNAI1 y DNAH5.• La prevalencia de cardiopatía congénita con heterotaxia

es mucho más alta en PCD que en la población general (1:50 vs. 1:10,000).

• Pacientes con diagnóstico de PCD ameritan evaluación cardiológica

• Pacientes con Heterotaxia y cardiopatía congénita se deben evaluar para PCD.

PCD y Cardiopatía Congénita

Desarrollo de Criterios Clínicos para el Diagnostico de PCD

• 703 pacientes referidos por sospecha de PCD

• 241 (34%) Diagnostico confirmado• 253 (36%) Diagnostico alternativo• 209 (30%) Diagnostico probable

Leigh M.et al, ATS 2012

5 Criterios Clínicos identificados:• Distres Respiratorio al nacer sin explicación. • Tos productiva crónica desde edad temprana.• Congestión nasal crónica desde edad temprana. • Otitis recurrente en los primeros 2 años de vida. • Defecto en la Lateralidad visceral.

4 o mas criterios presentes = 97% especificidad

Desarrollo de Criterios Clínicos para el Diagnostico de PCD

Manejo del Paciente con PCD

• Senos Paranasales• Oido Medio• Pulmonar

Sinusitis

• Rinosinusitis crónica es universal en pacientes con PCD

• Episodios de exacerbación con secreciones purulentas

• Poliposis Sinonasal no es tan común como en CF

• Intervención quirúrgica repetida para remover secreciones y resolver obstrucción

• Recurrencia de síntomas es común

Patofisiologia

• Ausencia de aclaramiento de secreciones• Infección crónica e inflamación• Hiperplasia de secreción de moco• Cambios metaplásticos en el epitelio

respiratorio• Edema inflamatorio con obstrucción de las

aperturas de drenaje

Manejo Quirúrgico• Considerado en pesencia de falla del manejo

medico• Predominantemente cirugia endoscopica

funcional• Indicaciones especificas y procediemintos

debatibles, pero deben ser individualizados• Simptomatologia es probablemente el factor

mas importante a tener en consideracion• Los beneficios pueden ser de corta duracion• La recurrencia de la sintomatologia va a ocurrir

eventualmente

Aspectos Basicos del Manejo Medico

• Control de la Infección• Resolver la obstrucción• Aclarar las secreciones

Infección• Antibióticos están indicados para los

episodios de exacerbación• En niños menores terapia empírica con

cobertura para S. aureus, S. pneumo, H. influenza principalmente.

• En niños mayores y adultos terapia guiada por la historia microbiológica

• Uso profiláctico de antibióticos no tiene beneficio demostrado

• Macrolidos crónicos?

Obstrucción

• Beneficios limitados (quizás ninguno) de los descongestionantes sistémicos

• Uso a corto plazo (3-5 días) de descongestionante tópico nasal para exacerbaciones de síntomas

• Beneficio leve con Ipatroprio tópico

Secreciones

• Irrigaciones nasales con preparaciones de salino (Isotónico o hipertónico)

• Rutina diaria, por lo menos una vez al día• Aumentar la frecuencia y volumen de

irrigación con las infecciones intercurrentes

• Importante en el post-operatorio

Irrigación Nasal

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Oídos• La gran mayoría de los niños van a presentar

Otitis media recurrente antes de los 2 años.• Drenaje crónico es común. • El 75% va a haber recibido tubos de

timpanostomia al menos una vez en los primeros 5 años.

• Atrapamiento de moco en el tubo de eustaquio• La prevalencia de defectos de audición es

bastante alta.• En la adolescencia los problemas de oído medio

disminuyen

Manejo de la Otitis Crónica

• Uso de tubos de timpanostomia para drenar liquido del oído medio

• Beneficio principal en mejoría de la audición, y desarrollo del lenguaje en niños pequeños.

• Controversial por riesgo de otorrea persistente sin beneficio aparente, sobre todo en niños mayores.

• Episodios de infección intercurrente se deben tratar con antibióticos.

• Otorrea purulenta persistente o recurrente se puede tratar con cursos cortos de antibiótico tópico.

• Evaluación periódica de la audición es importante.

Defectos de estructura o función ciliar

Defecto Genético

Acumulación de secreciones

Bronquiectasias en PCD

Manifestaciones Pulmonares de PCD en la edad Temprana

•Estudio prospectivo en 5 centros, 48 pacientes < 5 años.•Todos presentaron anormalidades en CT: 22% bronquiectasias, 65% atelectasias, 35% hiperinflacion regional, 35% engrosamiento de la pared bronquial. •Microbiologia: flora orofaringea (61%), 9% (no exclusivo) Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Stenotrophomonasmaltophilia, Moraxella cattaralis•Historia de Pseudomonas aeruginosa en 22%.

Pittman J, ATS 2011

• Los cambios iníciales probablemente sean reversibles, sin embrago las bronquiectasias establecen daño irreversible

• La mejor medicina es la prevención, un programa diario de tratamiento irrespectivo de la presencia de síntomas es la mejor estrategia

• Rutina consistente seguida con rigor es necesaria• Supresión antibiótica de la infección crónica juega un rol

importante

Tratamiento Preventivo en PCD

Aspectos Esenciales en el Manejo Pulmonar del Paciente con PCD

• Optimizar la terapia de drenaje bronquial para el aclaramiento de la vía aérea

• Minimizar la exposición a irritantes de la vía aérea– Polución y otros factores ambientales– Tabaquismo

• Prestar debida atención a las medidas de control de infección y contagio– Vacunas : Neumococo, Influenza

• Tratar los episodios de infección aguda con prontitud• Antibióticos

– Balance entre el beneficio microbiológico + clínico con la seguridad del tratamiento no esta completamente establecido

– Antibiótico inhalado para pacientes con infección crónica por Pseudomonas

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 24 Hrs

Time (mins)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

1.1R

eten

tion

Clearance whole lung JR

4 x 15 controlled coughs

Whole lung radioisotope clearance in PCD

Mobilizacion de Secreciones en PCD es mucho mas Efectiva con Medidas Simples

Noone 2005

The Minnesota Cystic Fibrosis Center

Efecto del Salino Hypertonico en el aclaramiento mucociliar de particulas

Donaldson S, Bennett W et al, NEJM 2006; 354:241

The Minnesota Cystic Fibrosis Center

Periodo Libre de Exacerbaciones Durante el Estudio

Elkins MR et al, NEJM 2006; 354:229

FQ: Efecto a largo Plazo del Salino Hypertonico Nebulizado: Incidencia de Exacerbaciones

Efecto del Manitol Inhalado en Bronquiectasias

Daviskas E. ERJ 2008

Control

Basal

160 mg

320 mg480 mg

Tiempo (minutos)

Ret

enci

on d

e m

arca

dor

Macrolido Crónico en Bronquiectasia: EMBRACE

Wong C. Lancet 2012

Genetic Diseases of Mucociliary Genetic Diseases of Mucociliary Clearance Consortium (GDMCC)Clearance Consortium (GDMCC)

http://rarediseasesnetwork.epi.usf.edu/

Historia2002 – Congreso USA authoriza a la Office of Rare Diseases at NIH a proveer fondos para el estudio de las enfermedades raras.2003 – NIH Establece la Red de Estudio de Enfermedades Raras.

GDMCC es uno de los 10 groupos seleccionados

2004 – Comienzo de estudios prospectivos liderados por M. Knowles

GDMCC: GDMCC: Red de CentrosRed de Centros

UNC – Chapel HillNIH – Bethesda

Washington Univ – St. LouisUniv of Colorado –

Denver/TCHUniv of Washington – Seattle

Stanford Univ – Palo AltoUniv of Toronto – Hosp for

Sick Children

http://rarediseasesnetwork.epi.usf.edu/gdmcc/http://www.pcdfoundation.org