Avances en Hipertension Pulmonar Diagnostico y Clasificacion

DOYMA

UPDATE

1

Elsevier Espaa, S.L.Travesera de Gracia, 17-2108021 BarcelonaTel.: 932 000 711Fax: 932 091 136www.elsevier.es

Reservados todos los derechos.Ninguna parte de esta publicacin puedeser reproducida o transmitida de ningunaforma sin el permiso escrito del titulardel copyright.

Depsito legal: B - 38.889 - 2003

INTRODUCCINEl conocimiento de distintos aspectos de la hipertensin pulmonar (HP) comoson su fisiopatologa, diagnstico y tratamiento, ha experimentado una verda-dera revolucin en las ltimas dcadas. Estos avances han venido jalonados por4 reuniones mundiales de expertos. Las 2 primeras, promovidas por la Organi-zacin Mundial de la Salud (OMS), tuvieron lugar en Ginebra en 19731 (a razde la epidemia europea de HP causada por un anorexgeno, cuya consecuen-cia fundamental fue el establecimiento de un registro que permiti conocer lahistoria natural de la enfermedad)2 y Evian (Francia) en 19983, que introdujouna clasificacin fisiopatolgica de la enfermedad con consecuencias importan-tes sobre el tratamiento de estos pacientes. Posteriormente, y ya por iniciativade las diversas partes con inters en este campo, siguieron las reuniones de Ve-necia en 2003 (que consolid, con pequeos matices, la clasificacin anterior, ydio unas primeras directrices sobre el empleo de los diversos vasodilatadorespulmonares selectivos que haban surgido con xito en aos previos)4, y la deDana Point (California, EE. UU.), celebrada en febrero de 2008. Tambin en fe-brero de este ao se public en Espaa el documento Estndares asistencialesen hipertensin pulmonar5, en el que una comisin de cardilogos y neum-logos expertos en el rea aport directrices para conseguir una asistencia msracional para los pacientes con HP de nuestro medio, caracterizada por unosmnimos de calidad, homogeneidad en los procedimientos y accesibilidad a s-tos. Estos 2 ltimos hechos constituyen el ncleo de esta puesta al da.

AVANCES EN EL DIAGNSTICO: DEFINICIN DE HIPERTENSINPULMONARQuiz la primera innovacin de la reunin de Dana Point ha sido el estableci-miento de unas bases ms racionales para la definicin de HP. En la reunin deVenecia de 2003, se acord por consenso que la HAP estaba definida por unapresin media de arteria pulmonar (PMAP) mayor de 25 mmHg en reposo omayor de 30 mmHg en esfuerzo. En este ao, el grupo dirigido por el Dr. Ol-chewsky aport en Dana Point los datos hemodinmicos de 996 adultos sanos

Nuevas aportaciones en HAP en el ao 2008

Diagnstico y clasificacin

J. Segovia, M. Gmez Bueno,

P. Garca Pava, J.M. Barcel

y L. Alonso-Pulpn

Tratamiento de la hipertensinarterial pulmonar

P. Escribano Subias

y C. Jimnez Lpez-Guarch

Avances en biopatologa

V.I. Peinado Cabr

y J.A. Barber Mir

Perspectivas futuras

A. Romn

N. 13 JULIO 2008

Diagnstico y clasificacinJ. Segovia, M. Gmez Bueno, P. Garca Pava, J.M. Barcel y L. Alonso-PulpnUnidad de Insuficiencia Cardaca, Trasplante e Hipertensin Pulmonar. Hospital UniversitarioPuerta de Hierro. Madrid. Espaa.

Avances enHipertensin Pulmonar


DIRECCIN: DR. MIGUEL NGEL GMEZ SNCHEZ

Unidad de Insuficiencia Cardaca y Trasplante. Servicio de Cardiologa. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa.

Maqueta.qxd 12/6/08 11:03 Pgina 1

da paciente concreto. El tercer estadioest dirigido a la investigacin de lascausas de la HP en cada paciente (ypor lo tanto es modificable segn losantecedentes y caractersticas de cadaindividuo). Los pasos imprescindiblesdel proceso diagnstico son los esta-dios segundo y cuarto (deteccin noinvasiva de la HP por eco-Dopplercardaco y cateterismo derecho paraestablecer el diagnstico de certeza), ymerecen comentario particular.

ECO-DOPPLER EN ELDIAGNSTICO DE LAHIPERTENSIN ARTERIALEl ecocardiograma transtorcico (ETT)permite detectar de forma no invasivala presencia de HP por medio de la es-timacin de la presin sistlica de laarteria pulmonar (PSAP), y debe reali-zarse siempre que exista una sospecha

2



desde el punto de vista de circulacinpulmonar, recopilados de 39 publica-ciones cuidadosamente seleccionadas.En el grupo estaban representadosambos sexos y diversos estratos deedad, y refleja determinaciones dePMAP tanto en reposo como con di-versos grados de ejercicio fsico. El va-lor medio de la PMAP en reposo fuede 14 3,3 mmHg, por lo que el lmi-te superior de la normalidad (mediams 2 desviaciones estndar [DE] si lavariable tiene distribucin normal) seestableci en 20,6 mmHg. Ni la edadni el sexo parecieron influir de manerasignificativa en estas cifras. En cuantoal efecto del ejercicio en la HP, las ci-fras aportadas mostraron que el lmitesuperior de la normalidad para laPMAP estaba en torno a 35 mmHg,con independencia de que el esfuerzofuera ligero, moderado o mximo. Adiferencia de lo que ocurre con laPMAP en reposo, la edad s parece in-fluir en la PMAP con el esfuerzo; as,los lmites de la normalidad en esfuer-zo submximo para sujetos sanos me-nores de 30 aos, entre 30 y 50 y ma-yores de 50 era de 33, 36 y 47 mmHg,respectivamente.

Como enunciado prctico tras estascifras, y guardando un paralelismocon lo que ocurre con la hipertensinarterial sistmica, se lleg al acuerdode definir 3 categoras basadas en laPMAP medida en el cateterismo dere-cho, segn se muestra en la tabla 1.

PROCESO DIAGNSTICO EN LAHIPERTENSIN ARTERIALEl diagnstico de la HP en la prcticaclnica es problemtico por varias ra-zones, entre las que figuran lo infre-cuente de la enfermedad (con unaprevalencia estimada de 15 casos pormilln de habitantes)6, y lo inespecfi-co de sus manifestaciones clnicas(disnea, fatiga, dolor torcico y snco-pe, principalmente). De esta forma, esfrecuente que los sntomas de HP seatribuyan a enfermedades cardacas opulmonares ms comunes, y el diag-nstico puede demorarse bastantesmeses o algunos aos.

En el documento espaol de con-senso5 se sealan los 4 estadios delproceso, que se resumen en la tabla 2.El primero est al alcance de cualquiermdico, y es enteramente dependientede su grado de sospecha de HP en ca-

TABLA 1. Clasificacin de la hiperten-sin pulmonar (HP) segn las cifras depresin media de arteria pulmonar(PMAP) medida en el cateterismo dere-cho

PMAP 20 mmHg: normalPMAP 21-24 mmHg: HP lmite (borderline)PMAP 25 mmHg: HP manifiesta

Dentro de esta categora se mantienen losrangos establecidos anteriormente:

PMAP 25-35 mmHg: HP levePMAP 36-45 mmHg: HP moderadaPMAP > 45 mmHg: HP grave

TABLA 2. Proceso diagnstico en la hipertensin pulmonar

Fase Exploraciones

Sospecha Sntomas, examen fsico, radiografa de trax, electrocardiograma

Deteccin ETT

Identificacin de clase ETT (valvulopata o cardiopata izquierda, cardiopatas congnitas)y tipo ETT con suero salino agitado (descartar cortocircuito intra o

extracardaco)Examen funcional respiratorio: espirometra, volmenes pulmonares,

capacidad de difusin de CO y gasometra arterialGammagrafa pulmonar de ventilacin y perfusin (sustituible

por angio-TC de trax segn disponibilidad en el centro)Analtica general y determinacin de:

Funcin tiroideaFuncin hepticaCribado autoinmunidad: anticuerpos antinucleares, anti-ADN,anticentrmero, anticardiolipina y anti-U1-RNPSerologa para VIH, virus de las hepatitis B y C

Opcionales:TC de trax de alta resolucin Angio-TC helicoidal de traxEcografa abdominalEstudio del sueoArteriografa pulmonar selectiva si HPTECEcocardiograma transesofgico

Evaluacin Diagnstico hemodinmico:y diagnstico Estudio hemodinmico pulmonar

Prueba vasodilatadora agudaCapacidad de ejercicio:

Prueba de marcha de 6 minPrueba de esfuerzo cardiopulmonar (opcional)

ETT: ecocardiograma transtorcico; HPTEC: hipertensin pulmonar tromboemblica crnica; TC: tomografa computarizada;VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.


3clnica. En realidad es un clculo indi-recto, en el que se determina el gra-diente de presin sistlico entre aur-cula y ventrculo derechos a partir dela velocidad del chorro de insuficien-cia tricspide que habitualmente pre-sentan los pacientes con HP. A esta ci-fra se suma la presin estimada de au-rcula derecha (5 mmHg en ausenciade datos de insuficiencia cardaca).Por ello, es importante conocer bienlas posibilidades y limitaciones delprocedimiento. Como lmite superiorpara la deteccin de HP de cualquiergrado hay acuerdo en que la cifra de2,8 m/s para la velocidad del jet de in-suficiencia tricspide es vlida en lamayor parte de la poblacin, y conella la tasa de falsos positivos parecede slo el 11%. Son excepcin los an-cianos e individuos muy obesos, enlos que cifras superiores pueden ser fi-siolgicas. Otra ventaja del ETT es laposibilidad de realizar eco de esfuer-zo, cuyas determinaciones han mos-trado una buena correlacin con lascifras del cateterismo derecho en di-versos trabajos7.

En cuanto a las causas de error en ladeterminacin de presiones pulmona-res por medio del ETT figuran: a) unaestimacin inexacta de la presin deaurcula derecha, dada la tosquedaddel mtodo habitualmente utilizado, yb) problemas derivados de la trasla-cin de la presin estimada por ETT(sistlica) a los valores hemodinmi-cos (en general basados en la presinmedia). A este respecto es de destacarla excelente correlacin con las medi-das hemodinmicas de la ecuacinPMAP = 0,6 PSAP + 2 mmHg, publi-cada en 2004 por Chemla et al8. Sinembargo, en 2 grandes estudios sobreel valor del ETT como prueba de de-teccin de HAP en subgrupos de ries-go (esclerodermia e infeccin por vi-rus de la inmunodeficiencia humana[VIH]), el ecocardiograma mostr unatasa de falsos positivos superior al40%9. Esto confirma la necesidad dederivar a estos pacientes a centros de

referencia donde se confirme el diag-nstico con un cateterismo derechoantes de tomar decisiones teraputicasde trascendencia10.

Entre los subgrupos especiales depacientes en los que est justificado elcribado con ETT por el posible benefi-cio de un tratamiento precozfiguran11:

1. Los familiares de pacientes con HAPpulmonar familiar por mutacionesde genes como BMPR2 o ALK1 queson portadores de la mutacin trasun estudio gentico, o familiares enprimer grado de los mismos.

2. Pacientes con determinadas condi-ciones con alto riesgo de HP, comola esclerosis sistmica, hipertensinportal antes de un trasplante hep-tico y los portadores de un corto-circuito izquierda-derecha congni-to.

3. Otros con antecedentes de emboliapulmonar, anemia falciforme, sn-dromes mieloproliferativos, esple-nectoma y anemia hemoltica cr-nica, que presentan otros datos in-dicativos de la enfermedad.

DIAGNSTICO INVASIVOFRENTE A NO INVASIVOEl cateterismo derecho es la prueba dereferencia para establecer el diagnsti-co de HP, conocer su gravedad yorientar el pronstico. Debe realizarsepor personal con experiencia en lospacientes con datos ecocardiogrficosde HAP o hipertensin tromboembli-ca (categoras I y IV de la clasificacinactual) y, en caso de confirmarse eldiagnstico, se seguir de una pruebaaguda de vasodilatacin pulmonar conadministracin de epoprostenol o ade-nosina por va intravenosa, o de xidontrico inhalado. La respuesta es posi-tiva cuando se produce un descensode la PMAP de al menos 10 mmHgcon una PMAP final 40 mmHg y sindescenso del gasto cardaco. La positi-vidad es infrecuente (en torno al 10%de los casos), pero tiene importantes

implicaciones teraputicas y pronsti-cas, por lo que su realizacin es obli-gada.

Ante las opiniones (y tambin casosde hecho) que pretenden justificar latoma de decisiones trascendentes ba-sadas en el diagnstico no invasivo deHAP, los expertos reunidos en DanaPoint han vuelto a afirmar la necesi-dad de medir las presiones por mediode un cateterismo derecho, con los si-guientes argumentos:

1. La estimacin de las presiones pul-monares por medio de ETT no tienela precisin suficiente.

2. El rango de normalidad para lasmedidas ecocardiogrficas no estbien definido.

3. La tasa de falsos positivos del ETTha sido muy elevada en los estudiosde deteccin de HP en los que serealiz cateterismo derecho de con-firmacin.

4. Otras pruebas no invasivas con po-sible utilidad en el diagnstico deHP, como la resonancia magntica yla determinacin de pptidos na-triurticos, no se han validado hastala fecha.

CLASIFICACIN DE LAHIPERTENSIN ARTERIALPULMONAR EN 2008En la reunin mundial sobre HAP ce-lebrada en Evian en 1998 surgi unaclasificacin de la enfermedad queposteriormente demostr gran utili-dad. Las 5 categoras que agrupabanlas distintas entidades eran:

I. HAP.II. HP venosa (en general, asociada a

insuficiencia cardaca izquierda).III. HP asociada a neumopatas e hi-

poxemia.IV. HP tromboemblica.V. Grupo miscelneo.

La clasificacin tena un fundamen-to fisiopatolgico evidente, e implica-ciones teraputicas claras, y permiti


4Avances enHipertensin Pulmonar


establecer los subgrupos de pacientes(I y IV fundamentalmente) en los queestaba justificado el tratamiento conlos nuevos vasodilatadores pulmona-res que empezaban a surgir en aque-llos aos. El esquema general se man-tuvo en la reunin de Venecia en2003, y de nuevo en la clasificacinsurgida en la reciente reunin de DanaPoint12, que se muestra en la tabla 3.

Los cambios introducidos en la lti-ma clasificacin se describen a conti-nuacin. En el grupo I, de hiperten-sin arterial pulmonar, se mantiene eltrmino de HAP idioptica para loscasos espordicos sin causa conocida,frente al antiguo nombre de HAP pri-maria. Por el contrario, se ha cambia-do el trmino familiar por el msajustado de heredable, pues dada laposibilidad de mutaciones espontne-as de novo y la variabilidad en la pe-

netrancia de las alteraciones genticas,es posible la presencia de este tipo deHAP asociadas a genopatas sin que sed una agregacin familiar.

Por otro lado, un cierto nmero deentidades poco frecuentes incluidas eneste grupo en la clasificacin de Vene-cia-2003 (HP asociada a trastornos ti-roideos, glucogenosis, enfermedad deGaucher, telangiectasia hemorrgicahereditaria, hemoglobinopatas, sn-dromes mieloproliferativos, esplenec-toma) se han trasladado al grupo V demiscelnea, ante la ausencia de prue-bas del componente arterial en estoscuadros. La importante implicacin deeste cambio es la retirada de la indica-cin del tratamiento vasodilatadorpulmonar en estas entidades. Lo con-trario ha sucedido con la esquistoso-miasis, que ha pasado a pertenecer aeste grupo ante la evidencia de una fi-

siopatologa y respuesta a frmacos si-milar a otras formas de HAP, a pesarde originarse en una parasitosis.

Dos entidades muy particulares porsu fisiopatologa, mala respuesta tera-putica y rpida evolucin son la en-fermedad venooclusiva y la hemangio-matosis capilar. Tras haber sido inclui-das en el grupo II en la clasificacinde 1998 y en el grupo I en la clasifica-cin de 2003, se ha creado un grupodiferente, el I, puesto que sus caracte-rsticas no encajaban satisfactoriamen-te en ninguno de los grupos conoci-dos. Queda fuera del alcance de estebreve trabajo el hacer una descripcinpormenorizada de estas entidades, porotra parte extremadamente infrecuen-tes.

En el grupo II, la HP asociada a in-suficiencia cardaca, se ha introducidouna referencia explcita al tipo de dis-funcin ventricular izquierda. De es-pecial importancia es la HP asociada adisfuncin diastlica, muy frecuenteen la clnica (en general con grados le-ves-moderados de HP), que a menudocausa problemas de diagnstico dife-rencial con la HAP, cuyo enfoque tera-putico es muy diferente. Para llegar adiferenciar las 2 entidades es necesarioconsiderar la presencia de factores deriesgo para disfuncin diastlica (hi-pertensin, diabetes, cardiopatas conhipertrofia ventricular izquierda) y, aveces, llegar al cateterismo derecho,en el que una presin de capilar pul-monar superior a 15 mmHg ser indi-cativa del origen cardiognico de laHP. Sin embargo, si el capilar es infe-rior a 15 mmHg (bien de forma es-pontnea o tras maniobras farmacol-gicas) y las resistencias pulmonares si-guen elevadas, lo ms probable es quenos encontremos ante una forma deHAP.

En el grupo III de HP asociada a neu-mopatas no se han introducido cam-bios significativos. En el grupo IV, de hi-pertensin tromboemblica, se ha eli-minado la diferenciacin, un tantoartificial, establecida en la clasificacin

TABLA 3. Clasificacin de la hipertensin pulmonar

1. Hipertensin arterial pulmonar (HAP)

HAP idioptica Heredable (BMPR2, ALK1, endoglina con o sin HHT, desconocidas)Inducida por frmacos o txicosAsociada a: enfermedad del tejido conjuntivo, infeccin por VIH, hipertensin portal, cortocircuitos

sistmico-pulmonares, esquistosomiasis, anemia hemoltica crnicaHipertensin pulmonar persistente del recin nacido

1. Enfermedad pulmonar venooclusiva y/o hemangiomatosis capilar pulmonar

2. Hipertensin pulmonar con insuficiencia cardaca izquierda

Disfuncin sistlicaDisfuncin diastlicaValvulopata del lado izquierdo del corazn

3. Hipertensin pulmonar asociada a enfermedad pulmonar y/o hipoxia

Enfermedad pulmonar obstructiva crnicaEnfermedad intersticial pulmonarOtras neumopatasTrastornos respiratorios durante el sueoExposicin crnica a grandes alturasAnomalas del desarrollo

4. Hipertensin pulmonar tromboemblica crnica

5. Hipertensin pulmonar de mecanismo no aclarado o multifactorial

Enfermedades hematolgicas: sndromes mieloproliferativos, esplenectomaEnfermedades sistmicas: vasculitis, sarcoidosis, histiocitosis pulmonar, linfangioleiomiomatosis,

neurofibromatosisEnfermedades metablicas: glucogenosis, enfermedad de Gaucher, enfermedades tiroideasCardiopatas congnitas sin cortocicuito sistmico-pulmonarOtras: obstruccin tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crnica en dilisis, otras

Adaptada de la Reunin de Dana Point12.


5de 2003, referente a la localizacin delos trombos (proximales, susceptiblesde endarterectoma quirrgica, frente adistales, susceptibles de tratamiento convasodilatadores pulmonares selectivos).Parece claro que se trata de una sola en-tidad fisiopatolgica, y que los modosde tratamiento deben adaptarse al tipoanatmico de cada enfermedad en par-ticular. Cada vez es ms frecuente queestos pacientes reciban un tratamientomixto en el que los vasodilatadores pue-den administrarse antes, durante y/odespus de la tromboendarterectoma.

El grupo V, que recoge una miscel-nea de entidades cuya relacin con laHP es poco clara o debida a mltiplescausas, se ha visto engrosado por unalista de entidades que figuraban en elgrupo I de la clasificacin anterior,como se ha sealado anteriormente.

Bibliografa

1. Hatano S, Strasser T. Primary Pulmonary

Hypertension. Report of the WHO Meeting.

Geneve: World Health Organization; 1975.

2. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky

EH, Brundage BH, Detre KM, et al. Primary

Pulmonary Hypertension. A National Prospec-

tive Study. Ann Intern Med. 1987;107:216-

23.

3. Rich S, editor. Executive Summary from

the World Symposium on Primary Pulmonary

Hypertension 1998 co-sponsored by the

World Health Organization. Disponible en:

HTTP:/www.woo.int/ncd/cvd/pph.html

4. Gali N, Torbicki A, Barst R, Dartevelle P,

Haworth S, Higenbottam T, Olschewski H, et

al. Guidelines on diagnosis and treatment of

pulmonary arterial hypertension. The Task

Force on Diagnosis and Treatment of Pulmo-

nary Arterial Hypertension of the European

Society of Cardiology. Eur Heart J.

2004;25:2243-78.

5. Barber JA, Escribano P, Morales P, Gmez

MA, Oribe M, Martnez A, et al. Estndares asis-

tenciales en hipertensin pulmonar. Documento

de consenso elaborado por la Sociedad Espao-

la de Neumologa y Ciruga Torcica (SEPAR) y

la Sociedad Espaola de Cardiologa (SEC). Pu-

blicado simultneamente en Rev Esp Cardiol.

2008; 61:170-84 y Arch Bronconeumol. 2008;

44:87-99.

6. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertoc-

chi M, Habib G, Gressin V, et al. Pulmonary

arterial hypertension in France: results from a

national registry. Am J Resp Crit Care Med.

2006;173:1023-30.

7. Steen V, Chou M, Shanmugan V, Kuru T, Mat-

hias M, Morrissey R. Exercise induced pulmo-

nary arterial hipertension in patients with syste-

mic sclerosis. Chest. 2008 [e-pub ahead of print]

8. Chemla D, Castelain V, Humbert M, H-

bert JL, Simonneau G, Lecarpentier Y, Herv

P. New formula for predicting mean pulmo-

nary artery pressure using systolic pulmonary

artery pressure. Chest. 2004; 126:1313-7.

9. Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, Carpentier

P, Diot E, Sibilia J, et al. Early detection of pul-

monary arterial hypertension in systemic sclero-

sis: a French nationwide prospective multicen-

ter study. Arthritis Rheum. 2005; 52:3792-800.

10. Badesch DB, Abman SH, Simmoneau G,

Rubin LJ, McLaughlin VV. Medical therapy

for pulmonary arterial hypertension: updated

ACCP evidence-based clinical practice guide-

lines. Chest. 2007; 131:1917-28.

11. Chin KM, Rubin LJ. Pulmonary arterial

hypertension. J Am Coll Cardiol. 2008;

51:1527-38.

12. Barst R, Rubin LJ. 4th World Symposium

on Pulmonary Hypertension. February 11-

14, 2008. Dana Point, California.




INTRODUCCINEl tratamiento de la hipertensin arte-rial pulmonar (HAP) ha evolucionadorpidamente en la ltima dcada. Elepoprostenol intravenoso (i.v.) ha sidola base del tratamiento en los pacien-tes con formas graves de la enferme-dad. Actualmente el treprostinil y el

iloprost se han incorporado con efica-cia al arsenal teraputico. El sildenafi-lo y los inhibidores de la endotelina seestn perfilando como los frmacos deeleccin para iniciar el tratamiento,excepto en los casos ms graves y congran afectacin hemodinmica. En elfuturo, probablemente las terapias

combinadas sern el estndar en eltratamiento de esta enfermedad, perotodava es necesaria la realizacin deensayos clnicos aleatorizados que per-mitan demostrar esta hiptesis.

En lneas generales, el tratamientode la HAP (fig. 1) se inicia con la anti-coagulacin oral (si no existe con-

Tratamiento de la hipertensinarterial pulmonarP. Escribano Subias y C. Jimnez Lpez-GuarchUnidad de Insuficiencia Cardaca e Hipertensin Pulmonar. Servicio de Cardiologa. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Espaa.

HAP idioptica y colagenosis

Anticoagulacin oxgeno diurticos digoxina

Prueba vasodilatadora aguda

Antagonista del calcio Bajo Alto riesgo

Continuar

BosentnSildenafilo Clase III Clase IV

EpoprostenolBosentnSildenafiloTreprostinil

IloprostEpoprostenol

Ausencia de mejora o deterioro

Trasplante pulmonar/cardiopulmonar

Tratamiento combinadoProstanoides

Bosentn Sildenafilo

Figura 1. Algoritmo teraputico en hipertensin arterial pulmonar del grupo I.


7traindicacin), diurticos y oxgeno(mantener la saturacin de oxgeno[SatO2] > 90%). En este momento, esrecomendable derivar al paciente auna unidad de referencia en HAP pararealizar la prueba vasodilatadora agu-da (para la que se utilizar xido ntri-co, epoprostenol o adenosina).

Los pacientes respondedores serntratados con antagonistas del calcio, yse volver a evaluar su eficacia a los 3-6 meses de tratamiento (definidapor clase funcional I-II de la New YorkHeart Association [NYHA] modificaday prctica normalizacin de las presio-nes pulmonares).

Los no respondedores y los respon-dedores con falta de eficacia a los 3-6meses en clase II-IV de la NYHA se di-viden en 2 grupos:

1. Perfil de alto riesgo: los pacientesque presentan las formas ms gra-ves y evolucionadas de la enferme-dad y requieren un manejo terapu-tico ms agresivo.

2. Perfil de bajo riesgo: los pacientescon HAP con formas moderadas ograves de la enfermedad pero sindatos de mal pronstico.

Se inicia el tratamiento y se reevalala situacin cada 3-6 meses estable-ciendo como objetivo que el pacienteest en el perfil de bajo riesgo. Si larespuesta al tratamiento es la adecua-da y el paciente permanece estable enbajo riesgo se debe continuar con elmismo tratamiento. Si por el contra-rio, el paciente se encuentra en situa-cin de alto riesgo se harn los cam-bios teraputicos necesarios para mo-dificar su perfil de riesgo.

Los criterios utilizados para clasifi-car a los pacientes en alto y bajo ries-go se especifican en la tabla 1.

TRATAMIENTOFARMACOLGICOA continuacin se revisan brevementelos aspectos ms novedosos que sehan producido en el arsenal teraputi-

co. No es nuestro objetivo exponer deforma exhaustiva la informacin dis-ponible de cada frmaco sino slo re-sear los ensayos clnicos o estudiosque han aportado una informacin re-levante.

ProstanoidesEpoprostenol. Es el frmaco del que sedispone de mayor experiencia clni-ca, el que ha demostrado ms clara-mente su eficacia en pacientes conHAP en clase funcional IV y del queexisten evidencias ms slidas encuanto al incremento de superviven-cia. Se administra por va intraveno-sa continua a travs de un cattercentral permanente, con las compli-caciones que ello puede conllevar. Lainterrupcin de la administracinpuede producir efecto rebote y gra-ves complicaciones, y por lo tantodebe reinstaurarse en el perodo msbreve posible.

Iloprost. Es un anlogo de la prostaci-clina con una vida media srica de20-25 min que se administra por vainhalada. Se requieren de 6 a 9 sesio-nes de inhalacin diarias. Tambinpuede administrarse por va intrave-nosa, aunque la experiencia clnica esescasa.

Treprostinil. Es el anlogo de prostaci-clina con vida media ms larga (2-3h), lo cual permite su administracinpor va subcutnea. El principal efectosecundario es el dolor e inflamacinlocal en el punto de infusin, que re-quiere medidas teraputicas especfi-cas y puede obligar al cambio del tra-tamiento. Se puede administrar tam-bin por va intravenosa, aunque laexperiencia es escasa. Actualmente seestn realizando ensayos clnicos paravalidar la eficacia de su administracinpor va inhalada y oral.

Antagonistas de los receptoresde endotelinaLa endotelina (ET-1) es un potentevasoconstrictor producido por el en-dotelio. Existen 2 tipos de receptoresde la ET-1. El RET-A, que se localizaen las clulas musculares lisas (CML),con efecto predominante vasocons-trictor y proliferativo. El RET-B se lo-caliza en las clulas endoteliales y enlas CML. El efecto que media sobrelas CML es vasoconstriccin y prolife-racin. Sin embargo, la accin delRET-B sobre las clulas endoteliales seproduce mediante la sntesis de xidontrico y prostaciclina, principalmentevasodilatadora. Se distinguen farma-colgicamente en funcin de su afini-

TABLA 1. Factores que definen el perfil de riesgo de la enfermedad

Bajo Determinante del riesgo Alto

No Evidencia clnica de insuficiencia cardaca S

Estabilidad Progresin RpidaClase II Clase III persistente

Clase IV

> 400 m Test de 6 min < 350

< 600 pg/ml y NT-Pro-BNP* > 1.400 y

Disfuncin leve de VD Ecocardiograma Derrame pericrdicoDisfuncin grave de VD

Disfuncin leve de VD Hemodinmica PAD IC < 2 lat./min/m2 SatO2 en AP < 63%

*Los niveles de corte del Pro-BNP todava no estn claramente establecidos.AP: arteria pulmonar; IC; ndice cardaco; PAD: presin aurcula derecha; SatO2: saturacin de oxgeno; VD: ventrculo derecho.




dad por los RET-A y B. Hay en la ac-tualidad 3 frmacos ARE disponibles,el bosentn, antagonista dual de losRET-A y B; el sitaxsentano, antagonis-ta selectivo de los RET-A, y el ambri-sentn, tambin inhibidor selectivo delos RET-A. Los ensayos clnicos reali-zados recientemente se resumen en latabla 2.

Bosentn. Fue el primero en ser apro-bado su uso (2001) por la Food andDrug Administration (FDA) y la Agen-cia Europea del Medicamento (EMEA)para los pacientes en clase funcionalIII-IV de la OMS. Diversos estudioshan demostrado su eficacia y es elARE el que tiene mayor experienciaclnica. El efecto beneficioso del bo-sentn tambin se observ en las car-diopatas congnitas en situacin deEisenmenger (BREATHE-5) y en laHAP en estadios funcionales precoces,clase funcional II (EARLY). Reciente-mente, un estudio en HAP tromboem-blica crnica de ramas perifricas(BENEFiT) tambin mostr beneficioen la hemodinmica, pero no en la ca-pacidad funcional. La administracinde bosentn requiere monitorizacinde las enzimas de funcin heptica,aunque slo en el 3% de los pacientesse requiere la suspensin del frmacopor toxicidad.

Sitaxsentn. Antagonista selectivo delos RET-A. Su uso fue aprobado porla EMEA en 2006 para pacientes enclase funcional II-IV. El ensayo clni-co STRIDE-1 incluy a pacientes conHAP idioptica, asociada a colageno-sis o cardiopatas congnitas. Las do-sis de 100 y 300 mg mostraron unefecto beneficioso en la distancia re-corrida en 6 min, en la clase funcio-nal y en el perfil hemodinmico. Enlos pacientes que recibieron dosis de100 mg no se observ alteracin delperfil heptico. En el ensayo STRIDE-2, en el que se compar la eficacia dedosis de 50 frente a 100 mg, se deter-min que la dosis que tena un mejorperfi l r iesgo/beneficio era 100mg/da, y se encontr en este grupouna elevacin de las transaminasas de> 3 el valor normal en el 3% de lospacientes. El sitaxsentn interaccionacon la warfarina por competicin enel metabolismo heptico, y requierela disminucin de la dosis de warfari-na para mantener un nivel correctode anticoagulacin.

Ambrisentn. Es un potente antagonis-ta de los receptores de la ET, con unavida media de 9-15 h, aproximada-mente 260 veces ms afn para el re-ceptor ET-A que para el receptor ET-B.Su uso fue aprobado por la FDA en

2007, y por la EMEA este ao 2008.Comunicaciones preliminares del es-tudio ARIES-1, an no publicado,muestran una mejora de la distanciarecorrida en 6 min en pacientes querecibieron dosis de 5 y 10 mg, sin ob-servar elevacin de las transaminasasen ningn paciente. En la continua-cin en abierto de los estudios ARIES1 y 2, con 383 pacientes en segui-miento, se puso de manifiesto una al-teracin del perfil heptico en el 2,1%de pacientes, aunque slo hubo queinterrumpirlo en uno. Un aspecto quecabe destacar es la ausencia de inter-accin con frmacos de uso habitualen la HAP como los anticoagulantes oel sildenafilo.

Inhibidores de la fosfodiestera-5Sildenafilo. Es un inhibidor de la fos-fodiestera-5 que se administra por vaoral. La dosis recomendada es de 20mg/8 h, aunque se ha empleado endosis hasta 4 veces superiores. El es-tudio de extensin del SUPER-1 (Sil-denafil Use in Pulmonary arterial hy-pertension) se realiz con 80 mg/8 h.Recientemente, el efecto beneficiosodel sildenafilo se ha observado en104 pacientes con HAP tromboemb-lica no quirrgica, con mejora en suclase funcional, test de 6 min y perfilhemodinmico durante 1 ao de se-

TABLA 2. Ensayos clnicos controlados con placebo y aleatorizados realizados con inhibidores de los receptores de la endotelina

BREATHE-5 EARLY BENEFIT STRIDE-1 ARIES-1

Frmaco Bosentn Bosentn Bosentn Sitaxsentn Ambrisentn

Pacientes 54 185 157 178 202

Etiologa CC HAPI/ETC HPTC HAPI/CC/ETC HAPI/ETC/VIH/Eisenmenger anorexgenos

Clase funcional III I-II III-IV II-IV I-IV

Resultados 6 min: s (+ 53 m) 6 min: no 6 min: no 6 min: s (DD) 6 min: s (DD)HD: s HD: s HD: s HD: s HD: s

Episodios adversos: s

Efectos secundarios No desaturacin Hepatotoxicidad 10% Hepatotoxicidad 10% Hepatotoxicidad 3% Sin hepatotoxicidadHepatotoxicidad 3%

DD: dependiente de la dosis. CC: cardiopatas congnitas; ETC: enfermedad del tejido conjuntivo; HAPI: hipertensin pulmonar idioptica; HPTC: hipertensin pulmonar tromboemblica crnica;RVP: resistencias vasculares pulmonares; 6 min: test de 6 min.


9guimiento; la dosis utilizada fue de50 mg/8 h. El sildenafilo interaccionacon algunos frmacos antirretrovira-les y exige ajuste de dosis. Nuncapuede utilizarse conjuntamente connitratos por riesgo de hipotensingrave.

Tadalafilo. Es un inhibidor ms poten-te de la fosfodiestera-5. Actualmentese est completando un ensayo clnicocontrolado de eficacia en HAP.

TRATAMIENTO COMBINADOEl tratamiento combinado con frma-cos de distintas categoras est indica-do si con un rgimen de monoterapiano se alcanza situar al paciente en unperfil de bajo riesgo y aceptable con-trol de la HAP. El tratamiento combi-nado consiste en utilizar de manera si-multnea 2 o 3 grupos de frmacos:prostanoides con sildenafilo, prosta-noides con bosentn, bosentn consildenafilo, prostanoides con bosentny sildenafilo. Recientemente se han rea-lizado varios ensayos clnicos (tabla 3)que han analizado la eficacia y seguri-dad de diferentes combinaciones. Sinembargo, la informacin obtenida noes suficiente y en la actualidad existenvarios ensayos clnicos en marcha paraintentar aclarar cuestiones todavapendientes.

No existe en este momento infor-macin suficiente sobre la combina-cin ms eficaz, su dosificacin, nilos efectos secundarios que puedenproducirse. Por ello se recomiendaextremar la vigilancia y realizarlo s-lo en las unidades de referencia enHAP.

Bibliografa recomendadaAmerican College of Chest Physicians. Diag-

nosis and management of pulmonary arterial

hypertension: ACCP evidence-based clinical

practice guidelines. Chest. 2004;126: S1-

S92.

American College of Chest Physicians. Me-

dical Therapy for pulmonary arterial hyper-

tension. Update ACCP evidence-based clini-

cal practice guidelines. Chest 2007;131:

917-28.

Barbera JA, Escribano P, Morales P, Gmez

MA, Oribe M, Martnez A, et al. Estndares

asistenciales en hipertensin pulmonar. Rev

Esp Cardiol. 2008;61:87-99.

Dupuis J, Hoeper M. Endothelin receptor an-

tagonism in pulmonary arterial hypertension.

Eur Respir J. 2008;31:407-15.

Escribano P, Ruiz Cano MJ. Tratamiento. En:

Gmez Sanchez MA, Escribano Subias P, edi-

tores. Protocolos de actuacin en hiperten-

sin arterial pulmonar. Madrid: Edimsa;

2007. p. 43-50.

Galie N, Torbicki A, Barst R, Dartevelle P, Ha-

worth S, Higenbottam T, et al. Guas de prc-

tica clnica sobre el diagnstico y tratamiento

de la hipertensin pulmonar. Rev Esp Car-

diol. 2005;58:523-66.

Gomberg-Maitland M, Olschewski H. Pros-

tacyclin therapies for the treatment of pulmo-

nary arterial hypertension. Eur Respir J.

2008;31:891-901.

Reichenberger F, Voswinckel R, Enke B,

Rutsch M, El Fechtali E, Schmehl T, et al.

Long-term treatment with sildenafil in chro-

nic thromboembolic pulmonary hyperten-

sion. Eur Respir J. 2007;30:922-7.

TABLA 3. Ensayos cnicos controlados con placebo y aleatorizados realizados con tratamiento combinado

BREATHE-2 STEP COMBI PACES-1

Agente 1 Epoprostenol Bosentano Bosentano Epoprostenol

Agente 2 Bosentano Iloprost Iloprost Sildenafilo

Pacientes (n.) 32 67 40 267

Duracin (meses) 4 3 3 4

Objetivo 1 RVP 6 min 6 min 6 min

Clase II (%) ? 1 ? 26

Clase III (%) 76 94 100 66

Clase IV (%) 24 5 6 (perdidos 2)

HAPI (%) 83 55 100 79

ETC (%) 17 ? ? 17

6 min Sin cambios 26 -10 26

Hemodinmica ? Reduce Sin cambios Reduce

ETC: enfermedad del tejido conjuntivo; HAPI: hipertensin pulmonar idioptica; RVP: resistencias vasculares pulmonares; 6 min: test de 6 minutos.


10



INTRODUCCINLa patogenia de la hipertensin arte-rial pulmonar (HAP) es enigmtica, yla falta de consenso en determinar elorigen de esta enfermedad est refleja-da por los resultados, en ocasionescontradictorios, de los estudios clni-co-farmacolgicos de varias sustanciasvasoactivas.

Todas las formas de HAP crnicase caracterizan por un incrementode la resistencia pulmonar vasculardebido a cambios estructurales y ce-

lulares de la pared de las arterias yarteriolas pulmonares. Desde unpunto de vista anatomopatolgico,prcticamente todos estos cambiosse caracterizan en mayor o menorgrado por un incremento del nme-ro de clulas que expresan -actinade msculo liso en la pared de losvasos. No obstante, el origen de es-tas clulas y los mecanismos mole-culares que causan su acumulacinpermanecen en gran medida sinidentificar.

A pesar de la divergencia en la etio-patogenia de las diferentes enfermeda-des con HAP asociada, varias lneas detrabajo de investigacin desarrolladasen los ltimos aos han aportado evi-dencias que indican que la inflamacinpuede ser un mecanismo comn a to-das ellas. No obstante, las clulas infla-matorias, los factores de crecimiento,las citocinas y quemocinas pueden serdiferentes en cada entidad teniendo unpapel destacado en la evolucin de loscambios estructurales (fig. 1).

Avances en biopatologaV.I. Peinado Cabr y J.A. Barber MirServicio de Neumologa. Institut Clnic del Trax. Hospital Clnic i Provincial. Universitat de Barcelona. Barcelona. Espaa.

Activacin celular(p. ej., histamina)

Basfilo

Efectos finales(p. ej., hiperactividad bronquial

de la va area)

Linfocito Clula dendrtica

Trfico basal

Quemocinas

MCP

MCP-1 Ligandos CXCR, CCR3,CCR4, CCR8

SDF-

1

Liga

ndos

CCR7

, CXC

R5Li

gand

osM

CP, C

XCR3

Quem

ocina

s

CXC

(ELR

)

Eotaxinas

Remodelado

Angiognesis

Endotelio vascular

Funcin de las clulasTh1/Th2

CXCR3 CCR3CCR4CCR8

QuimioatraccinHematopoyesis

Clulamadre

Figura 1. Funciones pleiotrpicas de las quemocinas. Las quemocinas se han implicado en mltiples funciones de inmunidad y homeostasis. Algunosejemplos de estas funciones se representan en la figura. Las quemocinas ms representativas y sus receptores se indican sobre las flechas.


ETIOPATOGENIA DELREMODELADO VASCULAR

Disfuncin endotelialEl endotelio pulmonar modula el tonovascular mediante la liberacin de sus-tancias vasoconstrictoras (factor cons-trictor derivado del endotelio [EDCF])y vasorrelajadoras (factor de relajacinderivado del endotelio [EDRF]). Estoes importante, ya que numerosos estu-dios han demostrado la alteracin enla sntesis y liberacin de los EDCF yEDRF, no slo en la HAP primaria, si-no tambin en las formas secundariascomo en la enfermedad pulmonarobstructiva crnica (EPOC). En todasellas, la disfuncin endotelial pulmo-nar, entendida como un desequilibriode la sntesis o liberacin entre EDCFy EDRF, contribuye de una forma im-portante en la alteracin del tono vas-cular. Adems, muchos de estos me-diadores tienen un efecto sobre la pro-liferacin de clulas musculares lisas(CML) y la alteracin en su sntesispuede facilitar el desarrollo de la hi-pertrofia vascular.

En la HAP idioptica, adems dela hiperplasia de la media y la ntimapor CML, la proliferacin desorgani-zada de clulas endoteliales induce laformacin de estructuras complejascomo las lesiones plexiformes. En laEPOC y en otras enfermedades respi-ratorias con hipertensin pulmonar(HP) asociada, los cambios vascula-res ms evidentes se caracterizan porla proliferacin intimal de clulascon fenotipo de CML. La produccinalterada de uno o varios mediadoresvasoactivos como el xido ntrico, laprostaciclina, la endotelina-1, la se-rotonina y el tromboxano, han sidoreconocidos en el desarrol lo deHAP1,2. Los efectos beneficiosos demuchos tratamientos disponibles pa-ra la HAP como la administracin deprostaciclina o antagonistas de la en-dotelina tienen que ver en parte conla restauracin del equilibrio de esosmediadores. No obstante, si la infla-

macin tiene algn papel en el dese-quilibrio de estos mediadores no estclaro.

Inflamacin y autoinmunidadExisten pruebas que apoyan un meca-nismo inflamatorio como elementoque contribuye en la gnesis o en laprogresin de la HAP. Esta hiptesisinflamatoria se apoya en la identifica-cin en las lesiones plexiformes de uninfiltrado inflamatorio perivascularcompuesto por macrfagos, linfocitosT y B3. Tambin en la HP asociada a laEPOC, la idea de un proceso inflama-torio como mecanismo iniciador delremodelado vascular deriva de estu-dios que demuestran un incrementoen el nmero de clulas inflamatoriasque infiltran la adventicia de las arte-rias pulmonares4. Este infiltrado infla-matorio est constituido principal-mente por linfocitos T con un predo-minio de los linfocitos citotxicos(CD8).

No est claro, sin embargo, cul esel papel de las clulas inflamatorias,pero ellas pueden constituir una fuen-te importante de citocinas y factoresde crecimiento que podran hacer dia-na en las clulas endoteliales y contri-buir al desarrollo de las alteracionesestructurales y funcionales de la paredde los vasos5. Esta hiptesis es consis-tente con el hecho de que el nmerode clulas inflamatorias se correlacio-na de forma inversa con la funcin en-dotelial y directamente con el grosorde la pared4.

Varias lneas de investigacin tam-bin implican como causa de loscambios vasculares a un proceso au-toinmune. Esta hiptesis est susten-tada en la HAP por la presencia deautoanticuerpos circulantes, citocinasproinflamatorias (p. ej., interleucinas[IL-1 e IL-6]) y la asociacin de hi-pertensin con algunas enfermedadesautoinmunes como la esclerosis sist-mica y el lupus eritematoso6. De he-cho, desde un punto de vista patol-gico, las lesiones vasculares pulmona-

res en la HAP asociada a la esclerosissistmica son indistinguibles de laspresentes en la HAP idioptica. El he-cho de que la supervivencia en laHAP asociada a la esclerosis sea peorpodra explicarse por un proceso in-flamatorio autoinmune ms pronun-ciado.

Tambin en la EPOC ha tomadofuerza en los ltimos aos la idea deun componente autoimmune comomecanismo que induce el desarrollode remodelado tisular y/o enfisema7,8.Esta hiptesis se apoya en que la res-puesta inmunitaria observada persistedespus del abandono de tabaco, locual sugiere un mecanismo de auto-perpetuacin similar al que ocurre enlas enfermedades autoinmunes. Asi-mismo, se ha observado la presenciade anticuerpos contra elastina en lospacientes con enfisema9.

Gentica y genmicaEstudios genticos recientes han des-tacado un papel clave de la superfami-lia del factor de crecimiento transfor-mante beta (TGF-) en el remodeladovascular. Se han identificado mutacio-nes en el receptor II de las protenasmorfognicas del hueso (BMPR-II) enms del 70% de las familias con HAPfamiliar. Adems, hasta el 25% de loscasos con HAP idioptica espordicapresentan mutaciones similares. Hastala fecha se han identificado 144 muta-ciones distintas en 210 familias anali-zadas10. Las mutaciones en el receptorI del TGF- (ALK-1) estn tambin re-lacionadas con la HAP en familias contelangiectasia hemorrgica hereditaria.Todo ello ha hecho que el inters porel papel de los ligandos de la familiadel TGF- y sus receptores est cre-ciendo tanto en el estudio de las for-mas de HAP familiar como no fami-liar. Dos estudios recientes han de-mostrado que los mecanismos por loscuales los mutantes de BMPR-II alte-ran la sealizacin BMP/Smad es hete-rognea y especfica de la mutacin, esdecir, que todos los mutantes son rela-

11


12



tivamente deficientes en su capacidadde transducir las seales va Smads enrespuesta a algunas, pero no todas, lasBMP11,12.

El receptor BMPR-II est marcada-mente reducido en los vasos pulmona-res de pacientes con mutaciones en elgen13. La expresin de BMPR-II esttambin disminuida en los pacientescon HAP idioptica no asociada a lamutacin del gen, lo cual sugiere quefactores ambientales o genticos sonnecesarios para reducir los niveles deexpresin de BMPR-II y desencadenarel remodelado vascular.

Origen de las clulasmusculares lisasTradicionalmente se cree que las c-lulas con fenotipo de CML y que seacumulan en las lesiones vascularestienen origen en la proliferacin deCML de la media desde donde mi-gran y proliferan hacia la ntima, su-friendo un proceso de desdiferencia-cin. En los ltimos aos, sin embar-go, este concepto ha cambiadogracias a nuevas aportaciones que su-gieren otras fuentes posibles de CMLen la ntima de las lesionesvasculares14. En este sentido, se haobservado que las clulas progenito-ras circulantes son reclutadas en loslugares donde existe dao vascularadoptando un fenotipo similar al delas CML. Este trfico de clulas se lle-vara a cabo gracias a una cascada desucesos (rodamiento, adhesin firmey extravasacin) en respuesta a ungradiente quimiotctico donde secree que las citocinas tienen una fun-cin destacada. Tambin se ha obser-vado que clulas vasculares residen-tes pueden adquirir caractersticas declulas musculares en lesiones vascu-lares. Finalmente, algunos indiciossugieren la posibilidad de que las c-lulas endoteliales maduras puedanadquirir un fenotipo muscular me-diante un proceso que se ha llamadotransicin de clula endotelial a clu-la mesenquimal.

Nuevas terapias en lahipertensin pulmonarLa repoblacin del endotelio con clu-las endoteliales funcionales medianteel uso de clulas progenitoras endote-liales (EPC) es tericamente atractiva.Los efectos beneficiosos de las EPC so-bre las lesiones vasculares se empeza-ron a investigar en experimentos dedao vascular inducido mecnicamen-te. El uso de EPC tambin se ha expe-rimentado en el tratamiento de la HAPen modelos animales. La administra-cin intravenosa de clulas derivadasde mdula sea atenu de manera sig-nificativa la HAP inducida por la ad-ministracin de monocrotalina en ra-tones15. No obstante, en un modelosimilar de HAP inducida por hipoxiano tuvo xito. Otra de las estrategiasensayadas con resultados prometedo-res ha sido la administracin de EPCtransfectadas con el gen de la sintasadel xido ntrico endotelial (eNOS) enanimales tratados con monocrotali-na16. Todo ello sugiere que la admi-nistracin de EPC puede inhibir laHAP y el remodelado vascular en mo-delos animales mediante la aceleracinde la reparacin endotelial en las arte-riolas pulmonares daadas.

Bibliografa1. Barbera JA, Peinado VI, Santos S. Pulmo-

nary hypertension in chronic obstructive pul-

monary disease. Eur Respir J. 2003;21:892-

905.

2. Budhiraja R, Tuder RM, Hassoun PM. En-

dothelial dysfunction in pulmonary hyperten-

sion. Circulation. 2004;109:159-65.

3. Dorfmuller P, Perros F, Balabanian K, Hum-

bert M. Inflammation in pulmonary arterial

hypertension. Eur Respir J. 2003;22:358-63.

4. Peinado VI, Barbera JA, Abate P, Ramirez J,

Roca J, Santos S, et al. Inflammatory reaction

in pulmonary muscular arteries of patients

with mild chronic obstructive pulmonary di-

sease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:

1605-11.

5. Voelkel NF, Tuder RM. Cellular and mole-

cular mechanisms in the pathogenesis of se-

vere pulmonary hypertension. Eur Respir J.

1995;8:2129-38.

6. Mouthon L, Guillevin L, Humbert M. Pul-

monary arterial hypertension: an autoimmu-

ne disease? Eur Respir J. 2005;26:986-8.

7. Agusti A, MacNee W, Donaldson K, Co-

sio M. Hypothesis: does COPD have an au-

toimmune component? Thorax. 2003;58:

832-4.

8. Majo J, Ghezzo H, Cosio MG. Lymphocyte

population and apoptosis in the lungs of

smokers and their relation to emphysema.

Eur Respir J. 2001;17:946-53.

9. Lee SH, Goswami S, Grudo A, Song LZ,

Bandi V, Goodnight-White S, et al. Antielastin

autoimmunity in tobacco smoking-induced

emphysema. Nat Med. 2007;13:567-9.

10. Machado RD, Aldred MA, James V, Harri-

son RE, Patel B, Schwalbe EC, et al. Muta-

tions of the TGF-beta type II receptor BMPR2

in pulmonary arterial hypertension. Hum

Mutat. 2006;27:121-32.

11. Nishihara A, Watabe T, Imamura T, Miya-

zono K. Functional heterogeneity of bone

morphogenetic protein receptor-II mutants

found in patients with primary pulmonary

hypertension. Mol Biol Cell. 2002;13:3055-

63.

12. Rudarakanchana N, Flanagan JA, Chen

H, Upton PD, Machado R, Patel D, et al.

Functional analysis of bone morphogenetic

protein type II receptor mutations underlying

primary pulmonary hypertension. Hum Mol

Genet. 2002;11:1517-25.

13. Atkinson C, Stewart S, Upton PD, Macha-

do R, Thomson JR, Trembath RC, et al. Pri-

mary pulmonary hypertension is associated

with reduced pulmonary vascular expression

of type II bone morphogenetic protein recep-

tor. Circulation. 2002;105:1672-8.

14. Peinado VI, Ramirez J, Roca J, Rodriguez-

Roisin R, Barbera JA. Identification of vascu-

lar progenitor cells in pulmonary arteries of

patients with chronic obstructive pulmonary

disease. Am J Respir Cell Mol Biol.

2006;34:257-63.

15. Raoul W, Wagner-Ballon O, Saber G, Hu-

lin A, Marcos E, Giraudier S, et al. Effects of

bone marrow-derived cells on monocrotaline-

and hypoxia-induced pulmonary hyperten-

sion in mice. Respir Res. 2007;8:8.

16. Zhao YD, Courtman DW, Deng Y, Ku-

gathasan L, Zhang Q, Stewart DJ. Rescue

of monocrotaline-induced pulmonary arte-

rial hypertension using bone marrow-deri-

ved endothelial-like progenitor cells: effi-

cacy of combined cell and eNOS gene the-

rapy in established disease. Circ Res. 2005;

96:442-5.


13

INTRODUCCINLa hipertensin arterial pulmonar(HAP) es una entidad en la que existeun considerable esfuerzo investigadorque se ha acentuado en los ltimos 15aos. Fruto de este esfuerzo investiga-dor hoy puede decirse que la HAP dis-pone de un arsenal de tratamiento queera impensable tan slo 10 aos atrs.En primer lugar, fueron un xito losregistros multicntricos que describie-ron la historia natural de la enferme-dad en los aos 1980; han sido unxito los ensayos clnicos que han per-mitido registrar ms de media docenade frmacos capaces de mejorar elcurso natural de la enfermedad y, loque es ms importante, fruto de todoeste trabajo est la conciencia en la co-munidad cientfica de que con un es-fuerzo continuado es posible aspirar acurar esta rara y terrible enfermedad.

En esta dinmica de progreso se hade enmarcar el ltimo Simposio Mun-dial sobre Hipertensin Pulmonar ce-lebrado en febrero de 2008 en Califor-nia. Durante este evento se intentconsensuar la mejor evidencia posibleen todos los temas relacionados con laenfermedad. En este sentido, una delas ponencias fue sobre perspectivasfuturas de la HAP. Dentro de esta po-nencia se desarrollaron 5 apartados: a) variaciones genticas y su papel enla HAP; b) estrategias antiangiognicasen HAP; c) clulas madre en HAP; d) desarrollo de estrategias antirremo-delado del ventrculo derecho, y, final-mente, e) identificacin de biomarca-dores para predecir resultados en laHAP. En las siguientes pginas me pro-pongo hacer un resumen escueto de loque fue el desarrollo de estos cincopuntos.

VARIACIONES GENTICAS Y SU PAPEL EN LAHIPERTENSIN ARTERIALPULMONARLa HAP se caracteriza por toda unaserie de cambios estructurales de lapared vascular, que se conocen comoremodelado y que suponen un incre-mento de las resistencias vascularespulmonares. En este proceso es decapital importancia la proliferacin ehiperplasia de las clulas endotelialesy musculares lisas de la pared vascu-lar; se produce adems un incremen-to de la matriz extracelular que con-lleva, finalmente, el fallo ventricularderecho. Son mltiples las sustanciasinvolucradas en estos procesos: facto-res de crecimiento y sus receptores,neurohormonas, citocinas, etc. Losniveles que estos mediadores presen-tan en el tejido pulmonar van a de-pender de su expresin gentica. Eneste sentido, las variaciones en la ex-presin gentica del receptor de la protena morfognica del hueso(BMPRII), serotonina, protena trans-portadora de serotonina, receptor deprostaciclina, prostaciclina sintetasa,xido ntrico, endotelina-1, recepto-res A y B de endotelina, etc., son deespecial relevancia en el caso de laHAP. Entender la regulacin genticade todas estas sustancias, incluyendoel papel de los distintos polimorfis-mos posibles, va a posibilitar la ad-quisicin de nuevos y tiles conoci-mientos en el tratamiento de la enfer-medad. Algunos relativos a lospolimorfismos ya existen, aunque engeneral no sabemos traducir su signi-ficado en la HAP. En este sentido, sonconocidos 6 polimorfismos del recep-tor A de la endotelina (ET-A) y 3 del

receptor B (ET-B)1. Estos polimorfis-mos se han asociado a distintos com-portamientos de la presin arterialsistmica y, algunos de ellos, se haasociado a miocardiopata. En el casode la xido ntrico sintetasa, hay 3isoenzimas. Un polimorfismo concre-to de una de ellas se ha visto asocia-do a un elevado riesgo de enferme-dad coronaria2. Otras sustancias co-mo la serotonina o la prostaciclinatambin presentan polimorfismos ge-nticos que se han relacionado conenfermedad vascular. Tambin lospptidos natriurticos, el BMPRII yotros mediadores con sus polimorfis-mos genticos estn directamente im-plicados en la patogenia y el compor-tamiento de la HAP. Todos estos co-nocimientos nos llevarn, finalmente,a considerar que en un futuro prxi-mo los conocimientos de estas varia-ciones genticas implicarn una indi-vidualizacin del tratamiento para laHAP. En la actualidad est en marchaun estudio del NIH sobre farmacoge-nmica en HAP del que se esperanpronto resultados.

ESTRATEGIASANTIANGIOGNICAS EN HAP.PAPEL DE LOS INHIBIDORESDE LOS FACTORES DECRECIMIENTOLa angiognesis est estudiada en lacirculacin sistmica y se consideraque puede desempear un papel pro-tector en la arteriosclerosis. En estesentido, la potenciacin de la angio-gnesis se ha llevado a cabo en sereshumanos con enfermedad coronaria yvasculopata perifrica con resultadospoco alentadores. Por el contrario, eluso de estrategias antiangiognicas es-

Perspectivas futurasA. RomanHospital General Vall dHebron. Barcelona. Espaa.


14



t en amplio uso en oncologa ya quese sabe que la angiognesis se encuen-tra directamente implicada en el desa-rrollo de metstasis. As las cosas, ca-be preguntarse si el papel de la angio-gnesis en la HAP es bueno o malo.Existe la evidencia de que la angiog-nesis est alterada en la HAP y en ge-neral las pruebas apuntan a que la an-giognesis est incrementada en estaenfermedad3. La hiptesis de quepuede ser buena y protectora en el ca-so de la HAP se apoya en el hecho deque la inhibicin de algunos factoresproangiognicos produce hiperten-sin inducida por hipoxia y el au-mento de la expresin de factoresproangiognicos puede revertir laHAP en el modelo animal4. Por elcontrario, se estn proponiendo estra-tegias antiangiognesis como, porejemplo, estudios con los inhibidoresde los receptores de tirosina cinasa,en concreto con sunitinib y sorafenib,que s que tienen una funcin en eltratamiento de tumores intestinales enHAP. Otra lnea de actuacin antian-giognica propuesta es el uso de esta-tinas o de los inhibidores de la mTORque han demostrado una cierta efica-cia en modelos animales5.

En conclusin, estos datos contra-dictorios del papel de la angiognesisen la HAP hacen pensar si no es de-masiado temprano para considerar es-te tipo de tratamientos en la HAP.

FUNCIN DE LOSINHIBIDORES DE LOSFACTORES DE CRECIMIENTOEl imatinib, antagonista del receptordel factor de crecimiento plaquetario(PDGF), es capaz de revertir el remo-delado vascular pulmonar en 2 mode-los animales de HAP6. Los receptoresdel PDGF forman parte de la familiade receptores transmembrana de la ti-rosina cinasa (RTK). El imatinib estaprobado para el tratamiento de varioscnceres y, tras los resultados de estosestudios en modelo animal de HAP,este frmaco se est evaluando en fase

II en HAP. Cabe preguntarse si ademsdel PDGF, otros factores de crecimien-to tienen una funcin relevante en laHAP. Tambin es necesario saber elpapel potencial de la angiognesis, laapoptosis y la protelisis en la fisiopa-tologa de la HAP. Por ltimo, habrque saber si estos inhibidores de losfactores de crecimiento tienen o no al-guna interaccin con las 3 vas fisiopa-tolgicas mejor conocidas (prostacicli-na, endotelina y xido ntrico).

CLULAS MADRE ENHIPERTENSIN ARTERIALPULMONARLa regeneracin o reparacin de lavasculatura pulmonar es un conceptoque conlleva la promesa de curar laenfermedad. Hay evidencias desdemodelos experimentales de que la vas-culatura pulmonar puede ser regene-rada. En concreto, la terapia gnicacon la xido ntrico sintetasa y otrosfactores angiognicos puede reducir laHAP inducida por monocrotalina enmodelos animales7. Tambin se hanpropuesto otras estrategias como lainstilacin de clulas mesenquimato-sas intratraqueales, etc. Algunos datosparecen indicar que las clulas madrepodran participar no en la reparacinde la vasculatura pulmonar, sino, alcontrario, en la patogenia de la HAP.Adems, estas tcnicas presentan algu-nas dificultades que no estn resuel-tas. Las clulas madre son difciles deexpandir, han presentado resultadosconfusos en ensayos clnicos, puedendespertar el rechazo inmunolgico, nose ha resuelto su inestabilidad genticay de diferenciacin, tienen potencialtumorognico y la tica de estos trata-mientos est en discusin. En este es-tado de la cuestin y mientras llegams informacin sobre este tratamien-to procedente de otras reas del cono-cimiento (cardiologa, neurociencias,etc.) parece que todava est lejos elda que podamos pensar de una formarealista en este tratamiento para laHAP.

DESARROLLO DE ESTRATEGIASANTIRREMODELADO DEL VENTRCULO DERECHOEl fallo ventricular derecho en la HAPcondiciona la gravedad de los snto-mas y la supervivencia del paciente.Por lo tanto, entender bien los meca-nismos de respuesta del ventrculo de-recho es de capital importancia en elfuturo de la investigacin de la enfer-medad. Es deseable que se definanmejor las diferencias y similitudes en-tre la hipertrofia y el fallo ventricularderecho e izquierdo. Entender bien losmecanismos de hipertrofia ventricularderecha y las seales de fallo podrpermitir nuevos tratamientos que pro-muevan una respuesta estable anteuna hemodinmica adversa o un es-trs neurohormonal. Sin duda, lo mscercano va a ser la aparicin de nuevasmedidas de funcin del ventrculo de-recho en clnica e investigacin (cate-terismo de impedancia, anlisis decurva presin-volumen del ventrculoderecho). Tambin se van a utilizarms las medidas no invasivas, tantodesde la ecografa (TEI, TAPSE, gastocardaco) como por resonancia mag-ntica (gasto cardaco, funciones sist-lica y diastlica). Sin duda, los nuevostratamientos han de tener un impactoclaro en la funcin ventricular derechay va a ser importante el estudio debiomarcadores de esta funcin ventri-cular e, incluso, se podran planear es-tudios histolgicos de miocardio y otejido pulmonar, lo cual pone sobre lamesa la necesidad de biobancos.

IDENTIFICACIN DE BIOMARCADORES PARA PREDECIR RESULTADOSEN HIPERTENSIN ARTERIALPULMONARA pesar de los xitos alcanzados en laltima dcada en el tratamiento de laHAP, no tenemos un tratamiento curati-vo. Por lo tanto, est claro que es nece-sario un mejor conocimiento de la fisio-patologa de esta enfermedad para po-


15

der identificar nuevas dianas teraputi-cas. Esta labor no parece fcil. Por ejem-plo, es conocido que la investigacinbsica todava presenta el escollo de quetodos los modelos animales de HAP soninsatisfactorios. Sin embargo, la mejorapuesta para el progreso podra ser lapromocin de estudios multicntricosque puedan reunir grandes cohortes depacientes. Desde esta perspectiva sernposibles avances en la gentica de la en-fermedad, en el descubrimiento de nue-vas vas fisiopatolgicas y nuevos bio-marcadores. Es bastante probable queestos nuevos conocimientos nos lleven,en no demasiado tiempo, a un modelofisiopatolgico absolutamente nuevo dela HAP.

Bibliografa

1. Nicaud V, Poirier O, Behague I, Herrmann

SM, Mallet C, Troesch A, et al. Polymorp-

hisms of the endothelin-A and -B receptor ge-

nes in relation to blood pressure and myocar-

dial infarction: the Etude Cas-Temoins sur

lInfarctus du Myocarde (ECTIM) Study. Am J

Hypertens. 1999;12:304-10.

2. Rossi GP, Taddei S, Virdis A, Cavallin M,

Ghiadoni L, Favilla S, et al. The T-786C and

Glu298Asp polymorphisms of the endothelial

nitric oxide gene affect the forearm blood

flow responses of Caucasian hypertensive pa-

tients. J Am Coll Cardiol. 2003;41:938-45.

3. Voelkel NF, Douglas IS, Nicolls M. Angio-

genesis in chronic lung disease. Chest.

2007;131:874-9.

4. Zhao YD, Courtman DW, Ng DS, Robb MJ,

Deng YP, Trogadis J, et al. Microvascular rege-

neration in established pulmonary hyperten-

sion by angiogenic gene transfer. Am J Respir

Cell Mol Biol. 2006;35:182-9.

5. Paddenberg R, Stieger P, von Lilien AL,

Faulhammer P, Goldenberg A, Tillmanns HH,

et al. Rapamycin attenuates hypoxia-induced

pulmonary vascular remodeling and right

ventricular hypertrophy in mice. Respir Res.

2007;8:15.

6. Herve P, Humbert M, Sitbon O, Parent F,

Nunes H, Legal C, et al. Pathobiology of pul-

monary hypertension. The role of platelets

and thrombosis. Clin Chest Med.

2001;22:451-8.

7. Campbell AI, Kuliszewski MA, Stewart DJ.

Cell-based gene transfer to the pulmonary

vasculature: Endothelial nitric oxide synthase

overexpression inhibits monocrotaline-indu-

ced pulmonary hypertension. Am J Respir

Cell Mol Biol. 1999;21:567-75.


Avances en Hipertension Pulmonar Diagnostico y Clasificacion

Documents

Transcript of Avances en Hipertension Pulmonar Diagnostico y Clasificacion