AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL AVANZADO.

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AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL AVANZADO

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CÁNCER RENAL AVANZADO. INTRODUCCION

• 30% de cáncer renal se presenta como enfermedad avanzada

• Pronóstico sombrío (spv 8 m)• La inmunoterapia (IL-2 e IFN) era el

tratamiento estándar hasta la fecha• Recientemente se han identificado dianas

específicas: fármacos antiangiogénicos (ITK y mAb)

• ASCO 06 estudio randomizado Sunitinib frente a IFN. Primer beneficio demostrado sobre inmunoterapia.

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CLASIFICACION HISTOLOGICA

• Carcinoma de células claras (80%) es el más frecuente

• Carcinoma papilar (15%)• Carcinoma cromófobo y oncocitoma (5%)• Carcinoma de los conductos colectores

(<1%)• Variante sarcomatoide: puede coexistir con

cualquiera de los subtipos anteriores y conlleva un comportamiento más agresivo del tumor.

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TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL POR ESTADIOS

Nefrectomía citorreductiva

Resección de metástasis

Radioterapia paliativa

Tratamientos sistémicos: inmunoterapia, quimioterapia

Antiangiogénicos

Estadio IV

Nefrectomía radical

Linfadenectomía regional

Radioterapia paliativa

Estadio III

Nefrectomía radical o parcial

con o sin linfadenctomía regional

Radioterapia paliativa

Estadios I y II

TratamientoEstadio

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INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL

• 15 años de experiencia con IL-2 e IFN

• Varios estudios fase II

• Fase III resultados heterogeneos

• Algunas regresiones tumorales en una enfermedad quimiorresistente

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EL SISTEMA INMUNE PUEDE RECONOCER LAS CELULAS TUMORALES

Adapted from Armstrong A, et al. Br Med J 2001; 323: 1289

IL-2 = interleukin 2 GM-CSF = granulocyte-macrophage colony-stimulating factor

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INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL

• Interleukina 2 (IL-2)– Altas dosis iv: 600.000 U/kg cada 8 h cinco días

consecutivos (máximo 14 dosis consecutivas) • RR 15%, mediana duración 19 m (si RP), 60% > 90%

regresión de enf mesurableEfectos adversos graves frecuentes (hospitalización)

– Dosis bajas iv no mantienen eficacia (menos RR) pero sin diferencia en spv

– Regímenes bajas dosis sc: RR 22%, duración 12 m, 5% spv a 10 a

Efectos secundarios manejables (ambulatorio)

F predictivos de respuesta:• Expresión de CAIX en >85%• Histología de cél claras con presencia de patrón alveolar• Ausencia de m1 oseas y hepáticas• MSKCC

No comparativos frente a placebo

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INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL• Interferon (IFN )

– Monoterapia RR 15%, duración 4 m– Dosis diarias de 5-10 mU – Varios estudios aleatorizados han evaluado el

impacto de IFN en spv demostrando un modesto beneficio

• Fase III Vinblastina frente a Vinblastina+IFN con mejor supervivencia para el tratamiento combinado (38 vs 68 sem)

• Estudio comparativo entre IFN y acetato de megestrol demuestra un 28% de reducción en el riesgo de muerte a favor de interferon y un aumento significativo en la mediana de supervivencia (8.5 vs 6 m).

– Fármaco adecuado para combinar con nuevas dianas terapéuticas y se convierte en la rama control de estudios fase III.

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INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL

• Combinación IL-2 + IFN: Fase III francés con 425 pacientes comparó IL-2 dosis intermedias vs IFN vs IL-2 + IFN, la tasa de respuestas fue superior para la combinación (6.5% vs 7.5% vs 18.6 %), tambien mejoró la SLE sin embargo no hubo diferencias significativas en OS

Negrier S. N Engl J Med 1998;338:1272.

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Inmunoterapia en estudios Fase III

Regimen Nº de Pts % Respuesta spv

MRCRCCIFNMPA

174176

14%2%

SI

Gordon et alIFN

IFN + Thalidomide

169175

8%3%

No

Negrier et alIL-2IFN

IL-2 + IFN

138147140

7%8%

19%No

Yang et alHigh dose IL-2Low dose IL-2

SC IL-2

969293

21%11%10%

No

1Lancet 1999;353:14; 2ASCO 2004, Abs 4516; 3NEJM 1998;338:1272; 4JCO 2003;21:3127; *Medroxyprogesterone

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FACTORES PRONOSTICOS

Cinco factores predictores de peor supervivencia: • IK < 80%• LDH > 1.5 veces el valor normal• Hb por debajo del valor normal• Calcio > 10 mg/dl• Intervalo < 1 año desde nefrectomía

SLP SG

Riesgo favorable (0) 8.3 m 30 m

Riesgo intermedio (1-2) 5.3 m 14 m

Riesgo desfavorable (3-5) 2.5 m 5 m

Motzer RJ J Clin Oncol 2002; 20:289

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• Beneficio en supervivencia en pacientes sometidos a nefrectomía previa a la administración de inmunoterapia demostrado en dos estudios aleatorizados

1Flanigan RC, et al. N Eng J Med 2001; 345: 1655; 2Mickisch GHJ, et al. Lancet 2001; 358: 966

INMUNOTERAPIA TRAS NEFRECTOMÍA

Nefrectomía radical+ IFN-

IFN- solo

1 2

Supervivencia mediana (meses)

EORTC

17.0(n=42)

SWOG

11.1(n=120)

8.1(n=121)

7.0(n=43)

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IL-2 TRAS NEFRECTOMIA

• Análisis retrospectivo de supervivencia en pacientes con mRCC tratados con nefrectomía + IL-2, nefrectomía + IFN-, or IFN- solo

Pantuck AJ, et al. N Engl J Med 2001; 345: 1711

Nefrectomía + IL-2

Nefrectomía + IFN-

IFN- solo

P < 0.05

• Mejores resultados con nefrectomía + IL-2

• Supervivencia mediana 16.7 meses

• Spv a 5 años 20%

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INMUNOTERAPIA EN CÁNCER RENAL

Análisis Cochrane inmunoterapia en mRCC• 52 estudios randomizados• 5989 pacientes• 685 (11%) RP o RC (0-39 %)• RC observadas en 2.9% de población evaluada• Mediana supervivencia 13.3 m (6-27 m)• No correlación entre tasa de remisiones y OS• El impacto de IL-2 en spv no ha sido realmente

investigado y su uso está basado en la tasa de RR• IFN consigue discreta mejoría en spv y es una

opción en pacientes ambulatorios con buen PS

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Patogénesis del CCR

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Vías moleculares en RCC

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BEVACIZUMAB (Avastin )

Mab anti-VEGF• Fase II randomizado pacientes mRCC

refractarios n=116, dos dosis (3 y 10 mg/kg cada 2 sem) vs placebo, mediana seguimiento 27 m, RP 10% TTP 4.8 m vs 2.5 m (p<0.001) favorable a la dosis alta frente a placebo, sin diferencia en OS.

Yang JC, N Engl J Med 2003; 349:427

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BEVACIZUMAB (Avastin )

• Fase III en primera linea mRCC en curso:IFNa2b 9 mU sc (3/sem) vs IFN+Bevacizumab 10 mg/kg

cada 2 sem

Objetivo primario: OS• Bevacizumab en combinación con IL-2 en curso• Fase II Bevacizumab + erlotinib: RO 25%, 61% EE,

seguimiento 15 m spv 18 m 60% (1)• Fase II randomizado misma combinación en 1ª

linea (n=100) no ventaja en RR ni SLP

(1) Hainsworth JD, J Clin Oncol 2005; 23:7889.

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21

Sorafenib es activo contra el tumor y la vascularización

Tumor cell Blood vessel cell

Sorafenib has been shown to inhibit tumor cell proliferation in vitro by targeting the Raf/MEK/ERK signaling pathway at the level of Raf kinase

Sorafenib demonstrated an antiangiogenic effect in vitro by targeting the receptor tyrosine kinases VEGFR-2 and PDGFR and their associated signaling cascades

*Both anticancer activities were observed in preclinical modelsWilhelm S et al. Cancer Res. 2004;64:7099–109

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SORAFENIB (Nexavar, BAY 43-9006)

• Inhibidor dual: Raf kinasa y VEGFR/PDGFR– Inhibe proliferación célula tumoral y angiogénesis

• Dosis 400 mg dos veces/día v.o.• Fase II discontinuación randomizada mRCC n=202, a

las 12 sem:• si cambios <25% frente al basal, randomizados a Sorafenib vs

placebo 12 sem más • >25 % reducción continuaban con sorafenib• pacientes con >25% crecimiento, discontinuación tto.

Objetivo primario: porcentaje de pacientes randomizados libres de progresión a las 24 sem

Resultados: 50% pacientes sorafenib vs 18% placebo libres de progresión (p 0.0077)

Mediana SLP mayor para sorafenib (24 sem) frente a placebo (6 sem) p 0.0087

Efectos secundarios: HFS, rash cutaneo, HTA, astenia

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SORAFENIB (Nexavar, BAY 43-9006)

• Fase III controlado con placebo 903 pacientes refractarios a CK demostró una ventaja en SLP favorable al brazo de tratamiento (24 vs 12 sem

p< 0.000001) a pesar de RO 2% RECIST (76% EE). Ventaja SLP en todos subgrupos pcos.– Pacientes de la rama placebo fueron cruzados a sorafenib,

datos confusos de OS

• Sorafenib aprobado diciembre 05 por FDA para tto cáncer renal avanzado

• En investigación: combinación con Avastin, fase II refractarios a Avastin y sunitinib, combinación con IFN frente a IFN solo, randomizado combinación con Avastin y Tensirolimus…

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SUNITINIB (Sutent, SU 11248)

• Inhibidor potente y selectivo de VEGFR-2 y PDGFR-B, FLT-3, c-Kit

• Dosis 50 mg/dia v.o. 4 sem-2 sem descanso• Dos fase II en refractarios a CK (RR 39 y

40%, EE 28 y 23%, PD 25 y 31%). Toxicidad G1-2 y algún G3 (astenia, diarrea, nauseas)TTP 8.7 m y OS 16.4 m, en el otro no alcanzada)

Beneficio clínico 70-75% pacientes

Aprobado FDA enero 06

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Mecanismo de acción Sunitinib

Inhibición de la patogénesis y progresión en RCC

↑ VEGF ↑ PDGF

Permeabilidad vascular

Supervivencia celular proliferación, migración Formación y maduración

vascular

Pérdida de función de proteina VHL

VEGFR PDGFRVEGFVEGF PDGFPDGF

célula vascular endotelialcélula vascular endotelial Pericito/Fibroblasto/Músculo liso vascuarPericito/Fibroblasto/Músculo liso vascuar

SunitinibSunitinib

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Sunitinib 2ª línea

Referencia n RR (%)

Sunitinib en tto 2ª línea

Ensayo 1 Ensayo 2

Motzer et alMotzer et al

63106

40% 39%

Tto de 2ª línea convencional

CitoquinasVarios (datos históricos)

Escudier et alMotzer et al

113 251

3% 4%

Tto de 1ª línea convencional

Interferon-alfaAltas dosis Interleukina-2

Motzer et alFyfe et al

463 255

11% 14%

1JCO 2006;24:16-24; 2ASCO 2005; Abs 4508; 3JCO 1999;17:2039-2043; 4JCO 2004;22:454-463; 5JCO 2002;20:289-296; 6JCO 1995;13:688-696

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Fase III ASCO 06

N=750

Estratificación

● LDH 1.5 vs >1.5xULN

● ECOG PS 0 vs 1

● Presencia vs ausencia de nefrectomía

N=750

Estratificación

● LDH 1.5 vs >1.5xULN

● ECOG PS 0 vs 1

● Presencia vs ausencia de nefrectomía

RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIOONN

RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIOONN

Sunitinib(N=375)(N=375)

Sunitinib(N=375)(N=375)

IFN-(N=375)(N=375)

IFN-(N=375)(N=375)

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Study Objectives

• Progression-free survival – 90% power to detect a 35% improvement

(4.6 months* 6.2 months) – Assessment by independent central review

• Response rate, overall survival, safety, and patient reported outcomes

*Motzer et al. JCO 2002;20:289-296

Primary EndpointPrimary EndpointPrimary EndpointPrimary Endpoint

Secondary EndpointSecondary EndpointSecondary EndpointSecondary Endpoint

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Study Treatment

• Repeated 6-week cycles

• Response and safety assessments

• Dose reduction for toxicity

• Treatment continued unless progression or intolerance

Arm A: Sunitinib50 mg po daily on 50 mg po daily on

Schedule 4/2 Schedule 4/2 (4 weeks on/2 weeks off)(4 weeks on/2 weeks off)

Arm A: Sunitinib50 mg po daily on 50 mg po daily on

Schedule 4/2 Schedule 4/2 (4 weeks on/2 weeks off)(4 weeks on/2 weeks off)

Arm B: IFN-3 MU TIW 13 MU TIW 1stst week week 6 MU TIW 26 MU TIW 2ndnd week week 9 MU TIW 39 MU TIW 3rdrd week week

thereafter; SC Injectionthereafter; SC Injection

Arm B: IFN-3 MU TIW 13 MU TIW 1stst week week 6 MU TIW 26 MU TIW 2ndnd week week 9 MU TIW 39 MU TIW 3rdrd week week

thereafter; SC Injectionthereafter; SC Injection

vsvs

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Patient Disposition &

Treatment Administered Sunitinib (n=375)

IFN- (n=375)

Treatment ongoing (n) 248 126

Median duration of treatment(mos, range)

6 (<1–15+) 4 (<1–13+)

Reason for discontinuation, n (%)

Progressive disease 92 (25) 170 (45)

Adverse event 30 (8) 47 (13)

Consent withdrawn 4 (1) 31 (8)*

Protocol violation 1 (<1) 1 (<1)

*15 pts (4%) randomized to IFN-α withdrew prior to starting treatment

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Best Response by RECIST

Response Sunitinib IFN-

Pts with measurable disease at baseline (n) 374 373

Objective response*Complete responsePartial response

137 (37%)1

136

33 (9%)0

33

Stable disease 176 (47%) 213 (57%)

Progressive disease/Not evaluable 61 (16%) 127 (34%)

*Sunitinib vs IFN-α: P <0.000001

(Investigator Assessment)

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Best Response by RECIST

Response Sunitinib IFN-

Pts with measurable disease at baseline* (n) 335 327

Objective response**Complete responsePartial response

103 (31%)0

103

20 (6%)0

20

Stable disease 160 (48%) 160 (49%)

Progressive disease/Not evaluable

72 (21%) 147 (45%)

*88 patients not yet assessed by central review

(Independent Central Review)

**Sunitinib vs IFN-α: P <0.000001

Page 33: AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL AVANZADO.

Supervivencia libre de progression

No. at Risk Sunitinib: 235 90 32 2No. at Risk IFN-: 152 42 18 0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Tiempo (meses)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Su

pe

rviv

enci

a li

bre

de

pro

gre

sió

n

SunitinibMediana: 11 meses(95% CI: 10–12)

IFN- Mediana: 5 meses(95% CI: 4–6)

Hazard Ratio = 0.415(95% CI: 0.320–0.539)P <0.000001

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Hazard Ratios según categorías de riesgo MSKCC (Independent Central Review)

LLN = lower limit of normalULN = upper limit of normal* Cox proportional hazards analysis; Motzer et al. JCO 1999;17:2530-40; Motzer et al. JCO 2002;20:289-296

Prior nephrectomy (yes vs no)

Sunitinib vs. IFN- treatment effect without adjusting for risk factors

ECOG score (0 vs 1)

LDH (≤1.5 vs >1.5 x ULN)

Time since diagnosis (≥1 yr vs <1 yr)

Hemoglobin (≥LLN vs <LLN)

Corrected calcium (≤10 vs >10 mg/dL)

Sunitinib benefit IFN- benefit

0 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25

Hazard Ratio

Page 35: AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL AVANZADO.

Supervivencia libre de progresion según categoría de riesgo MSKCC

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Time (Months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

gre

ssio

n F

ree

Su

rviv

al P

rob

abili

ty

Sunitinib (n=143)Median not been reached

IFN- (n=121)

Median: 8 months

(95% CI: 7–NA)

Hazard Ratio = 0.371

(95% CI: 0.214–0.643)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Time (Months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

gre

ssio

n F

ree

Su

rviv

al P

rob

abili

ty

Sunitinib (n=209)Median: 11 months(95% CI: 11–11)

IFN- (n=212)Median: 4 months(95% CI: 3–4)

Hazard Ratio = 0.388

(95% CI: 0.281–0.537)

(Independent Central Review)(Independent Central Review)

MSKCC Risk Factors: 0 MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable)(Favorable)

MSKCC Risk Factors: 0 MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable)(Favorable)

MSKCC risk factors: 1-2MSKCC risk factors: 1-2(Intermediate)(Intermediate)

MSKCC risk factors: 1-2MSKCC risk factors: 1-2(Intermediate)(Intermediate)

*Motzer et al. JCO 2002;20:289-296; Excludes 17 pts from IFN- with missing data

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Treatment-Related Adverse Events

Event

Sunitinib (%) IFN- (%)

All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4

Fatigue 51 7 51 11/<1*

Diarrhea 53 5* 13 0

Nausea 44 3 33 1

Stomatitis 25 1 2 <1

Hypertension 24 8* 1 <1

Hand-foot syndrome 20 5* 1 0

Ejection fraction decline 10 2 3 1

Pyrexia 7 1 34 0

Chills 6 1 29 0

Myalgia 5 <1 16 <1

Flu-like symptoms 1 0 8 <1* Greater frequency, P <0.05

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Supervivencia global

No. at Risk Sunitinib: 341 190 84 15 1No. at Risk IFN-: 296 162 66 10 0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Time (Months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Ove

rall

Su

rviv

al P

rob

abil

ity

Sunitinib (n=375)Median not reached

IFN- (N=375)Median not reached

Hazard Ratio = 0.65(95% CI: 0.449–0.942)P = 0.0219*

*The observed p-value did not meet the pre-specified level of significance for this interim analysis

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Outcome Summary

Sunitinib IFN-

Median Progression-freeSurvival*, mos (95% CI) Independent Review Investigator

11 (10-12)11 (8-14)

5 (4-6)4 (4-5)

Objective response*, % (95% CI) Independent Review Investigator

31 (26-36)37 (32-42)

6 (4-9)9 (6-12)

Safety Acceptable —

Patient-reported Outcomes Superior —

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SUNITINIB (Sutent, SU 11248)

• Primera demostración beneficio sobre inmunoterapia en estudio fase III en primera línea.

• Nuevo estándar en tto de cancer renal avanzado

• Fase II Sunitinib en mRCC refractarios a Bevacizumab (Rini) Al menos 4 dosis Avastin previas Objetivo: ORR N=61 Sutent 50 mg v.o. 4 sem cada 6 semRECIST Evaluación cada 2 ciclosRP 23 % SD 57%SLP 29.7 semEf adversos: astenia, diarrea, mucositis, disgeusia, HTA

Page 40: AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL AVANZADO.

FASE III Tensirolimus vs IFNα vs combinación ambos (Hudes)

• TEMSR (CCI-779) mTOR(-) Fase II en pacientes mal pronóstico (n111) TTP 5.8 m OS 15 m

• Sinérgico con IFN 15 mg iv + 6mU sc x 3• Fase III n 626 julio 03 1ª linea RCC m1 >o=

3-6 fact riesgo tres ramas:– IFN 18 mU sc TIW– TEMSR 25 mg iv sem– TEMSR 15 mg iv sem + IFN 6mU sc TIW

Page 41: AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL AVANZADO.

FASE III Tensirolimus vs IFNα vs combinación ambos (Hudes)

Pacientes: RECIST, 1ª linea m1, colesterol <350, TG <400, pobre pronóstico (IK 60%, LDH >1.5, Hb, Ca >10, dco < 1 a, m1 múltiples órganos)

Objetivo primario: OS mejoría 40 %

“ secundarios: PFS, TTF, OR, beneficio clínico

Resultados: 49 % aumento OS TEMSR frente IFN. 15% aumento OS de la combinación frente IFN

Page 42: AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL AVANZADO.

FASE III Tensirolimus vs IFNα vs combinación ambos (Hudes)

• OS TEMSR 10.9 m vs 7.3 m IFN vs 8.4 m combinación

• PFS similar 2 ramas TEMSR 3.7 m vs 1.9 m IFN monoterapia (p 0.0001)

• Ef adversos: astenia, anemia, nausea , disnea y rash TEMSR

• mejor tolerancia TEMSR 16% reducción proporción pacientes tox G3-4

• Frecuencia G3-4: 69% TEMSR, 85% IFN, 87% combinación (p < 0.001)

Page 43: AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL AVANZADO.

FASE III Tensirolimus vs IFNα vs combinación ambos (Hudes)

• TEMSR 25 mg IV mejora OS y PFS en pacientes mal pco

• TEMSR combinado con IFN no mejora OS comparado con IFN

• Nuevo estandar pacientes RCC avanzado de mal pronóstico

Page 44: AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL AVANZADO.

¿Deben integrarse ya las nuevas dianas al tratamiento del cáncer

renal avanzado en primera línea?

Page 45: AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL AVANZADO.

TRATAMIENTO DEL CA RENAL AVANZADO EN 1ª LÍNEA

SLP correlación con OSSLP en 1ª línea de cáncer renal

IL-2 3 mesesIFN 4.7 mesesSorafenib 5.7 mesesAvastin 8.5 mesesSunitinib 11 meses

Datos excepcionales, pero definitivos?? (análisis de SG no planeado)

Page 46: AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER RENAL AVANZADO.

TRATAMIENTO DEL CA RENAL AVANZADO

• Queda pendiente definir el esquema óptimo• Necesitamos predictores de respuesta• ¿Qué hacer en histologías no cél claras?• Papel de la nefrectomía citorreductiva integrada a las

nuevas terapias• Tasas de RC realmente anecdóticas.

NECESITAMOS CURAR!!• La inhibición de angiogénesis debe ser continuada• Toxicidades de uso crónico: sd nefrótico• Problema de resistencias tardías• Estudios de adyuvancia en marcha