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Avances en diabetes pediátrica en los últimos 20 años Dra Raquel Barrio Unidad de Diabetes Pediátrica Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
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Avances en diabetes
pediátrica en los
últimos 20 años
Dra Raquel Barrio
Unidad de Diabetes Pediátrica
Hospital Universitario Ramón y Cajal.
Madrid
Frederick Banting John J. R. MacLeod
Charles Best
Descubrimiento de la insulina
Leonard Thompson
1921
Insulina Humana
Proinsulina
Insulina
Avances en el tratamiento de DM1
Insulina
1923 1936 1950 1953 1981 1996 2000 2004 2006 2012
Comercialización
insulina
Añaden protamina
para prolongar acción
NPH
Insulina lenta
bovina y porcina
Síntesis insulina
humana
Aprobación
insulina lispro
Aprobación
insulina garglina
y aspártico
Aprobación
Ins. glulisina
Aprobación
insulina detemir
Aprobación
Ins. Degludec
Aathira R et al. World J Diabetes 2014; 5:689
1996
2000
2004
lispro vs aspártico
Homko et al. Diabetes Care 2003;26:2027
Análogos de acción rápida
Klinkert C et al. Diab u Stoffw 2003; 12 (suppl.1): 97 P-72
Necesidades basales de insulina
adults
10 to 18 years
<6 years
0 6 12 18 24
Time of day
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
6 to 10 years
Insulina Glargina
2000
Insulina determir Ac. mirístico
2006
HSA HSA
HSA
HSA
HSA
Capillar
y
HSA
HSA
IR
Insulina Degludec
2013
2000
2006
2013
Tipos de insulina
Terapia Basal-Bolo
MDI ISCI
Basal Análogo de acción prolongada Análogo acción rápida
Bolus Análogo de acción rápida Análogo acción rápida
Glucosa
orina 1960 2000 MCG
tej. intersticial
Glucómetros y MCG
Glucemias
capilares
1970-80s
Normas ISO 2013
ADA (1986)
acepta su uso
para ajustes
de insulina
HbA1c
Niños con DM HbA1c < 7,5% (ADA/ISPAD/IDF) 2014
DCCT
Prof S Rahbar
1968
En la clínica desde 1992
HbA1c
DCCT
%
IFCC
mmol/L
Normal <5.7 < 40
Pre-DM 5,7- 6.4 40- 47
Diabetes 6.5 48
DCCT (%)
IFCC (mmol/l)
4,0 20 4,5 26 5,0 31 5,5 37 6,0 42 6,5 48 7,0 53 7,5 58 8,0 64 8,5 69 9,0 75 9,5 80 10,0 86 10,5 91 11,0 97 11,5 102 12,0 108 12,5 103
IFCC Introducido en Europa 2003
0.05
0.00
0.15
0.10
0.45
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
HbA1c (%)
HbA1c
Tratamiento adultos adolescentes
intensivo 7,1%: 8,1% convencional 9,0 % 9,8%
DCCT 1993
Riesgo de hipoglucemia grave
Grupo convencional
Grupo intensivo 12
10
8
6
DCCT cierre 1993
1 2 3 4 5 6 7 8
p<0.001 p<0.001 p<0.001 p=0.002 p=0.04 p=0.08 p=0.04 p=0.58 p=0.83
Años EDIC
HbA
1c %
Control glucémico
DCCT/EDIC Group. JAMA 2002;287:2563
Tiempo (años) estudio EDIC
0 1 2 3 4 5 6 7 0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Incid
encia
acum
ula
da
Grupo previo convencional
Grupo siempre intensivo
Riesgo complicaciones
DCCT/EDIC Group. JAMA 2002;287:2563.
DCCT/EDIC Arch Intern Med 2009;169:1307
DCCT/EDIC a 30 años
Retinopatía
Nefropatía
Enfermedad CV
21%
9%
9%
50%
25%
14%
Glucemia
Capilar
HbA1C
MCG
Medidas del grado de control de DM
Cengiz and Tamborlane. Diab Techn Ther 2009
MCG
(V2) Plasma (V1)
Monitorización continua de glucosa
1999 CGMS
2001 Glucowatch Biografer
2004 Minimed Guardian
2005 Minimed Guardian RT
2006 Minimed Paradigm RT
2007 DexCom SEVEN
2008 FreeStyle Navigtor
2009 DexCom PLUS
2010 iProTM 2
2013 SAP+LGS
MC
G
FDA
2014 FreeStyle libre flash (solo EU)
MCG Profesional
Hipoglucemias nocturnas/ inadvertidas
Dificultad para alcanzar objetivo HbA1c
Significativa variabilidad glucémica
Discrepancias entre HbA1c y glucemias
Descartar hiperglucemias (prediabetes)
Sistema ciego
Análisis retrospectivo
Para detectar
fluctuaciones
patrones
iPro 2
Plataforma CareLinkTM
CareLink Database
Internet Internet
Reportes
PACIENTE
Descarga del
Dispositivo Descarga del
dispositivo
Reportes
PROFESIONAL
SANITARIO
Sensores a TR en España 2015
Guardian RT Dexcom G4 Platinum FreeStyle Libre
Todos con programas de descarga
Sistemas a tiempo real + ISCI
BG
Meter Therapy Management
Software CGM
Sensor
Metaanálisis MCG
CAMBIO HbA1c
Floyd B et al. J Diabetes Sci Technol 2012;6:1094
Yeh HC et al. Ann Intern Med. 2012;157:336
HIPOGLUCEMIA GRAVE
Metaanálisis: MCG vs automonitorización
Impacto CGMS en control glucémico
Mejora HbA1c y perfil glucémico en subgrupos
específicos de pacientes con DM1.
capaz de utilizarlo >70% del tiempo
los tratados con ISCI
muy motivados
La mayoría de los pacientes no lo usan con la
frecuencia necesaria
Insuflón
BOMBAS
DE
INSULINA
Lawson-Wilkins Position Statement
Todo niño con DM, de cualquier edad, puede ser
candidato para el tratamiento con bomba de insulina
La decisión es del pediatra-diabetólogo y sus padres o
cuidadores legales.
Las expectativas de los padres deben ser realistas
Se precisan conocimientos, motivación, colaboración y
enseñanza.
Diabetes Care 2007
Terapia con ISCI adultos-pediatría
FENIN Agosto 2013
0,0%
5,0%10,0%
15,0%20,0%
25,0%30,0%35,0%
40,0%45,0%
50,0%
Adopción media Europa
ISCI niños Dinamarca Johanenssen et al. Pediatric Diabetes 2014
MDI vs ISCI
ISCI
BOMBA
SET DE INFUSIÓN
SISTEMA ABIERTO QUE ADMINISTRA INSULINA
DE MANERA PROGRAMADA Y CONTINUAA TRAVÉS DE
CATÉTER IMPLANTADO EN EL TEJIDO SUBCUTÁNEO
6 U 4.5 U 5 U
BS
BS
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
0,7 ui/h 1.2 ui/h
0.7 ui/h
1.0 ui/h 0.9 ui/h
Tasa Basal
SUSPEND
ejercicio
0.5ui/h
Basal Temp.
ISCI
Calculador de bolus
Configurarlo
objetivos glucémicos
ratio insulina/ración HC
duración efectiva de la insulina
índice de sensibilidad
1700/dosis total insulina/día
En el momento introducir
glucemia actual
nº de raciones de HC a ingerir
Ratio I/HC y tipos de bolos
Normal
0
10
Tiempo
Dual
0
10
Tiempo
Cuadrado
Tiempo
0
2
d
esay
co
m
mer
cen
a
d o
s i
s
i
n s
u l
i n
a
Total n=58
prep n=19
púber n=39
Colino E et al. Acta Diabetol 2009
Evolución bombas de insulina
1923 Insulina
Administración de insulina
1978
Bomba de infusión
Bombas de insulina en España 2015
Medtronic Novalab Roche
Todas con programas de descarga
Metaanálisis ISCI edad pediátrica
Shin-Chieh et al Ann Inter Med 2013;157:336
Bomba VEO: suspensión ante hipoglucemia
(LGS)
Bomba con sensor
2008
Cuando utilizar ISCI + MCG
Si no se alcanzan objetivos HbA1c y glucémicos.
Confirmación y manejo hipoglucemias.
Como herramienta de educación terapéutica.
En el diabético hospitalizado.
En investigación clínica.
Consenso Español. Av Diabetología 2009
N Engl J Med. 1993 N Engl J Med 2008 N Engl J Med 2010
Hipoglucemia grave vs HbA1c DCCT (1993), JDRF (2008), STAR 3 (2010)
JDRF CGM (adults, 1 subject excluded):
20.0 per 100 pt-yrs
A1C (6 mo): 7.5% 7.1%
DCCT (intensive therapy):
62 per 100 pt-yrs
A1C(6.5 yr): 9.0% 7.2%
STAR 3 SAP (all ages):
13.3 per 100 pt-yrs
A1C (1 yr): 8.3% 7.5%
STAR 3 MDI (all ages):
13.5 per 100 pt-yrs
A1C (1 yr): 8.3% 8.1%
.
REAL Trend 6 Mo, 2009, 100% SAP, n=32
GuardControl 3 Mo, 2006, 46% CSII, n=50
STAR 1 6 Mo, 2008, 100% SAP, n=64
JDRF > 7% 6 Mo, 2008, 80% SAP, n=88
high HbA1c low
ΔHbA1c ΔHypo’s
high HbA1c low
7%
8%
9%
+
-
JDRF <7% 6 Mo, 2008, 80% SAP, n=91
ASAP 3 Mo, 2009, 100% SAP, n=11
HbA1C e hipoglucemias
-1%
~
-1.2
3%
~
-0.8
%
~
-0.5
%
~ -0.5
%
~ ~
-50
%
Bomba suspensión por hipoglucemia
Ly TT et al. Diabetes Care 2012:35:1462
Suspensión automática insulina
Bomba con suspensión por hipoglucemia
Reducir la gravedad de la hipoglucemia
Completar las alertas de la MCG
Dotar de una medida de segurida adicional
a un paciente que no reacciona
Diseñada para detectar automáticamente la hipoglucemia y
suspender la infusión de insulina, para prevenir la HG
grave
Los objetivos de SPH son:
Suspensión por Hipoglucemia es el primer paso para el asa cerrada
Evaluar eficacia y seguridad de la bomba MiniMed VEO
«suspensión por HG (LGS)» en HG vs bomba con sensor solo. Objetivo
• Estudio randomizado-control, 247 adolescentes & adultos,
19 centros US. Al menos 2 HG nocturnas durante fase run-in. Duración 3 meses
Diseño
+ LGS activado durante la noche
ASPIRE In-Home Study
Bergenstal RM et al. N Engl J Med. 2013
MiniMed VEO-LGS reduce de manera significativa las HG v.s SAP
Nº HG Severidad y duración de HG nocturnas
Valores en rango HG durante noche -30% -38%
tota
l #
hypos p
er
patient-
we
ek
mean n
ight A
UC
mg/d
L*m
in
-40%
% S
G n
ight
valu
es in h
ypo
<70 <60 <50
-40%
-49%
-57%
SEGURIDAD, SIN INCREMENTAR LA HbA1c ni CAD
p<0.001
mg/dL
ASPIRE In-Home Study
Bergenstal RM et al. N Engl J Med. 2013
Objetivo
Diseño
• Determinar la incidencia de HG graves (convulsiones o coma) y moderadas (que requieren ayuda) con SAP-LGS vs estandard ISCI
• Estudio randomizado-control durante 6 meses en 95 niños & adultos con DM1 con HG desapercibidas
+ LGS activado durante la noche
SAP-LGS vs ISCI sobre hipoglucemia
49 46
Ly TT el al JAMA 2013:310:1240
HG Graves
tota
l # s
eve
re
eve
nts
per
100
patient-
ye
ars
• MiniMed VEO-LGS
reduce de manera
significativa las HG
graves y leves
• Los pacientes y padres
en el grupo SAP-LGS
menor miedo a las HG vs
el grupo control
Reducción miedo HG
0
MiniMed VEO-LGS previene HG graves vs ISCI
SAP-LGS vs ISCI en DM1
Ly TT. JAMA 2013;310:1240
Bomba con parada ante hipoglucemia
Umbral para suspender la bomba es seguro
No causa hiperglucemia de rebote
El sensor sobreestima las hipoglucemias
Paso importante para el closed-loop
Predicción de hipoglucemia SmartGuard™
Time of day (AM)
Sen
so
r G
luco
se m
g/d
L
Bomba con suspensión ante predicción
de hipoglucemia
Maahs DM et al. Diabetes Care 2014: DOI:10.2337/dc13-2159
Danne T. Diabetes Tech Ter 2014;16:1
Prevención de hipoglucemia en ejercicio
Prevención de hipoglucemia en ejercicio
Danne T. Diabetes Tech Ter 2014;16:1
Bombas simplificadas.…
CeQurc
Calibra Finesse
Valeritas
Aplicaciones en la nube
Conectar sensores, glucómetros, bombas etc., a
un móvil, y éste que mande los datos a cualquier
aparato (bomba, móvil o incluso a un reloj)…
Cellnovo
Bombas de insulina
Monitorización de glucosa
Páncreas artificial
Algoritmos
Componentes del asa cerrada
Bomba de insulina
MCG a tiempo real
Algoritmos computarizados
que calculan la insulina ±
glucagón, a ser liberada
basado en la información del sensor
Aplicaciones del asa cerrada
Control completo de la diabetes
A corto plazo para valorar
necesidades basales de insulina
requerimientos prandiales de insulina
El páncreas artificial puede ser el próximo gran paso
en el tto de la DM desde el uso de los análogos de insulina
Closed-Loop adolescentes con DM1
Hovorka R et al. Diabetes Care 2014;37:1204
noche y en vida normal
n 16 (12-18 años) 3 semanas
Closed loop nocturno niños 3-6 años
Elleri et al. BMJ 2014 No HG en las 22 noches. Media glucemia 122 mg/dl
n:11 insulina diluida vs n:11 insulina normal
Closed-loop bi-hormonal o biónico
El páncreas biónico bihormonal
Russell, S.J. et al. Diabetes Care 2012;35: 2148–2155.
Closed-loop [MCG sc + insulina intraperitoneal]
Renard et al. Diabetes Care 2010;33:33;121
Asa cerrada o Closed-Loop
Para aprobación FDA tiene que ser segura y eficaz
Necesaria la precisión del sensor para evitar riesgos
de hipoglucemia grave.
Se requieren insulinas con acción más rápida
Su utilización será gradual al final de esta década
CL nocturno
CL semi-cerrado, aporte manual parte de los bolos
CL cerrado
Retos para el Closed-Loop
Incluir efecto del:
ejercicio
enfermedad
ingesta abundante en HC
Otros retos
la farmacocinética de la insulina
la integración de los 3 componentes del páncreas artificial
en un modelo comercial
Tecnología y DM1
La tecnología ha supuesto un avance
importante en el tratamiento de la DM1
en la edad pediátrica
La MCG e ISCI: pilares fundamentales
para el asa cerrada.
Futuro tratamiento de DM1: asa cerrada
Futuro “incierto”
Lentillas capaces de detectar el nivel de glucosa
Conectan con la bomba de insulina para
enviar información
GlucoTrack: medidor de glucosa no invasivo
(pendiente de aprobación)
• Terapia con células madre embrionarias y adultas
• Trasplantes de islotes (problema: inmunidad y demasiados cadáveres)
• Células encapsuladas: no necesidad de fármacos inmunosupresores
Futuro
Aún no son una realidad en la práctica clínica diaria
UNIDAD DE DIABETES PEDIÁTRICA
Diabetólogas
Dra Milagros Alonso Dra Raquel Barrio Dra Beatriz García-Cuartero Dra Martín-Frías Dra Belén Roldan
Educadoras
Mª Ángeles Álvarez Rosa Yelmo
