UNIVERSIDAD DE COLIMA FACULTAD DE MEDICINA

EFECTO DE LA APLICACIN TPICA DE ROXITROMICINA Y PROPILENGLICOL EN EL CIERRE DE LCERAS CRNICAS DE PIE DIABTICO.

TESIS. PARA OBTENER EL GRADO DE: DOCTOR EN CIENCIAS MDICAS

PRESENTA: M. EN C. JORGE AVALOS GONZLEZ.

ASESORES DE TESIS: CLNICO: Dr. en C. IVN DELGADO ENCISO.

BASICO: Dr. en C. EMILIO PRIETO-DAZ CHVEZ

Colima, colima, Enero del 2010

12 de Enero del 2010. Colima, colima.

Dr. en C. CARLOS ENRIQUE TENE PREZ DIRECTOR FACULTAD DE MECINA UNIVERSIDAD DE COLIMA PRESENTE.

ASUNTO: Carta de Terminacin de Tesis de Doctorado.

Por medio de la presente aprovecho para enviarle un cordial saludo e infrmale que una vez revisada la versin final del trabajo de tesis de Doctorado que realiz el M. en C. Jorge Avalos Gonzlez, con el titulo EFECTO DE LA APLICACIN TPICA DE ROXITROMICINA Y PROPILENGLICOL EN EL CIERRE DE LCERAS CRNICAS DE PIE DIABTICO para obtener el grado de Doctor en Ciencias Mdicas y habiendo quedado debidamente incorporadas todas la sugerencias de los sinodales del examen pre doctoral, la considero concluida, doy mi consentimiento y visto bueno para que contine con los trmites necesarios para la obtencin del grado.

Sin otro particular, me despido de usted quedando como seguro servidor.

ATENTAMENTE. D. en C. Ivn Delgado Enciso. ASESOR CLNICO

12 de Enero del 2010. Colima, colima.

D en C CARLOS ENRIQUE TENE PREZ DIRECTOR FACULTAD DE MECINA UNIVERSIDAD DE COLIMA PRESENTE.

ASUNTO: Carta de Terminacin de Tesis de Doctorado.

Por medio de la presente aprovecho para enviarle un cordial saludo e infrmale que una vez revisada la versin final del trabajo de tesis de doctorado que realiz el M. en C. Jorge Avalos Gonzlez, con el titulo EFECTO DE LA APLICACIN TPICA DE ROXITROMICINA Y PROPILENGLICOL EN EL CIERRE DE LCERAS CRNICAS DE PIE DIABTICO para obtener el grado de Doctor en Ciencias Mdicas y habiendo quedado debidamente incorporadas todas la sugerencias de los sinodales del examen pre doctoral, la considero concluida, doy mi consentimiento y visto bueno para que contine con los trmites necesarios para la obtencin del grado.

Sin otro particular, me despido de usted quedando como seguro servidor.

ATENTAMENTE. D. en C. Emilio Prieto Daz Chvez. ASESOR BASICO

AGRADECIMENTOS.

A esa fuerza nica, desconocida e invisible que algunos llaman Dios por todo lo que me ha permitido ser, por brindarme la vida y a todos mis seres queridos, gracias por todas las metas alcanzadas y por todas las metas que todava me faltan por alcanzar.

A la Universidad de Colima que me dio la oportunidad de crecer aun ms, todo mi apoyo y respeto.

Al CONACYT por brindar su apoyo incondicional a los alumnos de Maestras y Doctorados que sin duda fortalece aun ms los postgrados de la Universidad de Colima.

A mis tutores de tesis el Dr. Ivn Delgado y al Dr. Emilio Prieto-Daz, por todo el apoyo brindado que sin su ayuda este proyecto no hubiera sido posible su realizacin.

Al instituto Mexicano del Seguro Social por permitir la realizacin de este proyecto.

Un agradecimiento especial a mis pacientes que han sido la piedra angular de mi formacin y que sin su participacin este proyecto no existira.

DEDICATORIAS.

A mi esposa Soco: Que desde que la conoc, juntos compartimos muchas aventuras en esta vida y las que faltan, que sin duda han fortalecido nuestro largo noviazgo. Te Amo.

A mis hijos: Mi nena, Alejandra y a Jorgillo, son mis dos grandes bendiciones que dios me ha concedido y por supuesto que gracias a mi esposa disfruto.

A mis padres: Betty que continuo extrandola pero la llevo en mi corazn y a Francisco que es ejemplo de fortaleza todo mi respeto y admiracin.

A mis hermanos. Martn, Francisco, Miguel, Anglica, Beatriz, Javier, Gabriel, Gustavo, por ser como son, los quiero mucho.

INDICE Pgina

1.-Resumen.......1

2.-Summary..............2

3.-Introduccin........3

4.-Marco Terico.........4

5.- Planteamiento del Problema....26

5.1.-Pregunta de investigacin......26

6.-Justificacin......27

7.-Hiptesis Cientfica.....28

8.-Hiptesis Alterna..28

9.-Objetivo general...29

9.1.-Objetivos especficos.............29

10.-Material y Mtodos........30

11.-Universo de trabajo.......31

12.-Tamao de la Muestra .........31

13.-Criterios de seleccin...32

14.-Definicin de Variables.....35

15.-Anlisis Estadstico.......36

16.- Consideraciones ticas...37

17.-Resultados....38

18.-Discusin.....44

19.-Conclusiones...50

20.-Perspectivas....51

21.-Referencias..52

22-Consentimiento informado..........57

FIGURAS

Figura 1. Esquema de CONSORT............39 Figura 2. Das post-tratamiento..43

INDICE DE TABLAS

Tabla 1. Caractersticas de los diferentes grupos de estudio.......40 Tabla 2. Caractersticas de las lceras segn de los diferentes grupos de estudio.................................................41

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RESUMEN. Las estimaciones de la OMS sobre la prevalencia de la Diabetes Mellitus (DM) en el siglo XXI la sitan en el 3.1 % de la poblacin mundial. El 4 % corresponde a la DM tipo 1 y el 96 % la DM tipo 2 y sus complicaciones son un reto para la salud pblica. La DM es una enfermedad sistmica y afecta una gran variedad de rganos y sistemas. El pie diabtico es uno de los problemas ms frecuentes y devastadores que se presenta en el 13 al 25 % de los pacientes con diabetes. Su trascendencia es significativa por el elevado porcentaje de amputaciones que implica. Entre el 40 % y 50 % de los diabticos desarrollan a lo largo de su vida una lcera en el pie, que en un 20 % de los casos es la causa de la amputacin de la extremidad. OBJETIVO. Evaluar si la aplicacin tpica de roxitromicina y/o propilenglicol en las lceras crnicas del pie diabtico (estadio Wagner I y II) aceleran la cicatrizacin. MATERIAL Y METODOS. Se incluyeron 18 pacientes adultos diabticos derechohabientes del IMSS, (divididos en tres grupos) con lceras crnicas, con pie diabtico estadio Wagner I y II del Hospital General de Zona # 1 IMSS Colima, en un ensayo clnico, doble ciego, controlado y aleatorizado. Al primer grupo se aplic en forma tpica roxitromicina con propilenglicol, el segundo grupo recibi slo propilenglicol sin roxitromicina; y a un tercer grupo se le aplic solucin fisiolgica sin roxitromicina. La aplicacin fue de 2 veces por da hasta el cierre de la misma o conclusin del estudio (20 semanas de tratamiento). Todos los pacientes recibieron el tratamiento estndar para su lcera, en tanto que la diabetes fue manejada por medicina familiar. El rea de las lceras del pie diabtico se midi peridicamente para valorar su evolucin. RESULTADOS. La evolucin de las lceras (reduccin del rea a los 15 das y tiempo necesario para el cierre) de los pacientes tratados con propilenglicol + roxitromicina o slo propilenglicol fue similar, en tanto que ambos grupos tuvieron de manera significativa una menor rea a los 15 das de tratamiento y menor tiempo para su curacin, en comparacin con las lceras tratadas con solucin fisiolgica. CONCLUSIN. La aplicacin tpica de propilenglicol + roxitromicina o slo propilenglicol en las lceras del pie diabtico (Wagner I y II) aceleran su cicatrizacin. La aplicacin de propilenglicol puede ser suficiente para obtener el resultado favorable observado en este estudio.

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SUMMARY. The estimations of the OMS of the prevalence of the diabetes mellitus DM in locate it to the 21st century in 3.1% of the world-wide population. 4% correspond to the DM type 1 and 96% the DM type 2 and its complications are a challenge for the public health. The DM is a systemic disease and affects a great variety of organs and systems; the diabetic foot is one of the most frequent problems and devastating than it appears in the 13 to 25% of the patients. Its importance is significant by the high percentage of amputations that implies. Between 40% and 50% of the diabetics develop throughout their life an ulcer in the foot that in a 20% of the cases is the cause of the amputation of the extremity. OBJECTIVE. To evaluate if the topical application Roxithromycin and Propyleneglycol in the chronic ulcers of the diabetic foot (stage Wagner I and II) accelerate the healing. MATERIAL AND METHODS. 18 adult patients diabetic included rightful claimants of the IMSS, with chronic ulcers, diabetic foot stage Wagner I and II of the General Hospital of Zone # 1. IMSS Colima, in a clinical test doubles controlled, randomized blind person who consists of three groups of patients. To the first group applied in topical form Roxithromycin with Propyleneglycol the second group only received Propyleneglycol without Roxithromycin; and a third group applied physiological solution to him without Roxithromycin. The application was of 2 times per day until the closing of the same or conclusion of the study (20 weeks of treatment). All the patients received the standard treatment for their ulcer, whereas the diabetes was handled of by familiar medicine. The area of the ulcers of the diabetic foot was moderate periodically to value its evolution. RESULTS. The evolution of the ulcers (reduction from the area to the 15 days and necessary time for the closing) of the patients dealt with Propyleneglycol + Roxithromycin or Propyleneglycol was only similar, whereas both groups had of significant way a smaller area to the 15 days of treatment and minor time for the closing in comparison with the ulcer dealt with saline solution. CONCLUSIONS. The topical application of Propyleneglycol + Roxithromycin or propilenglicol in the ulcers of the diabetic foot (Wagner I and II) only accelerates their healing. The application of Propyleneglycol can be sufficient to obtain the observed favorable result in this study.

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INTRODUCCIN.

Las enfermedades crnicas se han convertido en uno de los problemas de salud pblica ms importantes debido a los altos costos de su tratamiento y de la prevencin de las complicaciones. Los cambios en el comportamiento humano y los estilos de vida en el ltimo siglo han provocado un gran incremento de la incidencia mundial de diabetes, sobre todo de tipo 2. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) calcula que el nmero de personas con diabetes en el mundo es de 171 millones y pronostica que aumentar a 366 millones en el ao 2030. En estudios realizados durante la dcada pasada, la prevalencia se encontraba entre 8 y 9% en la poblacin mexicana y se calcula que podr llegar a 12.3% en el ao 2025 1. La Diabetes Mellitus tipo 2 genera un considerable efecto en los sistemas de salud, dado que fue la undcima causa de ingreso a hospitales de la Secretara de Salud, slo superada por factores de ingreso relacionados con el embarazo, accidentes, problemas perinatales y algunas de las infecciones o procedimientos quirrgicos ms comunes. As mismo, el mayor periodo de hospitalizacin (6.1 contra 3.5 das en personas con y sin diabetes respectivamente) y la elevada letalidad de la enfermedad elevan el costo de su atencin. Adems en Mxico como en la mayora de los pases, la Diabetes Mellitus es la causa ms frecuente de ceguera, insuficiencia renal terminal, amputaciones no traumticas e incapacidad prematura 1. En Mxico, la distribucin de la mortalidad por Diabetes Mellitus (DM) parece tener un comportamiento desigual en el mbito nacional. No obstante que se conocen las limitaciones para el diagnstico oportuno de la DM, as como la vigilancia epidemiolgica inadecuada y la ausencia de programas eficientes de prevencin y control, llama la atencin la creciente morbilidad y mortalidad por esta enfermedad, la cual requiere de tratamiento mdico e incluso quirrgico cuando las complicaciones de la misma exigen la amputacin de los miembros inferiores. Las estimaciones de la organizacin Mundial de la Salud (OMS) a la prevalencia de la Diabetes Mellitus (DM) en el inicio del siglo XXI la sitan en el 3.1% de la poblacin mundial, 4 % corresponden a la DM tipo 1 y al 96 % a la DM tipo 21,2. Por lo anterior la DM y sus complicaciones son en la actualidad un reto para la salud pblica. A este respecto debe

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tenerse en cuenta que la prevalencia de la DM no tiene tendencia a estabilizarse; es progresiva e irreversible.

El pie diabtico (PD) es uno de los problemas ms frecuentes y devastadores de la DM, la prevalencia del PD se ha podido correlacionar con el tiempo de evolucin de la DM, la edad, el sexo y el tabaquismo. 2. 3, 4, 5,6. El equilibrio entre proteasas (MMPs) e inhibidores (TIMPs) es necesario para una correcta cicatrizacin y algunos estudios han encontrado en las lceras del PD niveles elevados de las proteasas (MMPs 2-9) y reduccin de los niveles de inhibidores (TIMPs) lo que condiciona en el retrazo de la cicatrizacin de las lceras de pie diabtico 20, 21, 27,28. Mltiples estudios ha establecido que el ambiente celular y molecular de una herida crnica difiere dramticamente de una herida aguda. En general una herida crnica tpicamente se incrementa los niveles de citoquinas pro-inflamatorias y de proteasas. Estas observaciones conducen a la hiptesis que la correccin de estas alteraciones moleculares puede promover la cicatrizacin de las heridas crnicas. Debido a ello en el presente proyecto planteamos utilizar de forma tpica a un inhibidor de MMPs, la roxitromicina disuelta en propilenglicol, para que favorezca la cicatrizacin.

MARCO TERICO.

La DM es una enfermedad sistmica que afecta a una gran variedad de rganos y sistemas y que a continuacin se describen las patologas secundarias a DM ms frecuentes.

RETINOPATA.

En el enfermo diabtico la progresiva lesin de la retina implica entre un 20% a 30 % de amaurosis. En personas de edad inferior a los sesenta aos, la DM es la primera causa de ceguera y la retinopata progresiva afecta a ms de la mitad de los enfermos diabticos de tal forma que tienen un riesgo de prdida de la visin veinte veces ms con respecto a la poblacin no diabtica2.

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INSUFICIENCIA RENAL.

El enfermo diabtico tiene un riesgo relativo de veinticinco veces superior, con respecto a la poblacin no diabtica, de presentar insuficiencia renal crnica. Con una evolucin de la DM igual o mayor a 20 aos, en el 30 % a 40 % de los enfermos diabticos presentan importantes alteraciones en la funcin renal2.

ISQUEMIA CARDIACA.

Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte en el enfermo diabtico y es de dos a cuatro veces ms frecuente que en poblacin no diabtica2.

ISQUEMIA CEREBROVASCULAR.

La prevalencia del infarto isqumico cerebral en la poblacin diabtica de edad inferior a 65 aos se estima entre el 25% y el 30%2.

HIPERTENSIN ARTERIAL.

La hipertensin arterial esta asociada a la DM en el 34 y el 37% de los casos segn diversos estudios 2.

NEUROPATA.

Dos de cada tres enfermos presentan algn tipo de neuropata perifrica en el momento de su diagnstico, siendo sin lugar a dudas la complicacin ms prevalente en DM. La incidencia es del 70 al 80 % en los trabajos prospectivos que se basan en mtodos de diagnstico electrofisiolgicos1, 2, 3,4.

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PIE DIABTICO.

La prevalencia del pie diabtico (PD) se ha podido correlacionar con el tiempo de evolucin de la DM, la edad, el sexo masculino y el hbito del tabaquismo. Es uno de los problemas ms frecuentes y devastadores y se presenta en el 13 % al 25 % de los pacientes con diabetes2. Su trascendencia es significativa por el elevado porcentaje de amputaciones que implica. Entre el 40% y el 50 % de los diabticos desarrollan a lo largo de su vida una lcera en el pie, que en un 20 % de los casos es la causa de la amputacin de la extremidad2, 3, 4, 5,6. Los ndices de mortalidad que siguen a este procedimiento son de 13 al 40 %, el 65 % a los 3 aos, y el 39 a 80 % a los 5 aos7.

En la fisiopatologa del PD, la neuropata y vasculopata son los factores determinantes. Diversos trabajos epidemiolgicos coinciden en que en el 65% al 70 % de los enfermos diabticos con lcera en el pie se asocia un grado variable de isquemia de la extremidad inferior. Aproximadamente el 50 % de los enfermos diabticos hospitalizados en pases desarrollados son por problemas de los pies, siendo el riesgo de amputacin quince veces mayor que en pacientes con problemas similares pero sin diabetes. Si un diabtico llega amputarse una pierna, el 50 % de ellos pierde la otra extremidad en los prximos 5 aos, lo que implica quedar postrados en cama o en una silla de ruedas2, 3, 4, 5,7. Entre 70 al 85 % de las amputaciones de extremidades inferiores en pacientes con diabetes son precedidas de una lcera del pie mal cuidada 8, 9,10. Las afecciones de los pies en los pacientes con DM constituyen una de las principales causas de morbilidad y discapacidad con importante repercusin biolgica, psicolgica y social pues disminuye su calidad de vida. Es por ello que un rpido reconocimiento y una adecuada atencin de los factores de riesgo de las lceras, pueden prevenir o retardar la aparicin de estas y otras complicaciones6, 9,10.

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FISIOPATOLOGA DEL PIE DIABTICO.

Se define como una alteracin clnica de base etiopatognica neuroptica inducida por hiperglicemia mantenida, en la que con o sin coexistencia de isquemia, y previo desencadenante traumtico, se produce la lesin y/o lcera del pie. Otros autores lo definen como el conjunto de sntomas y signos relacionados con alteraciones neurolgicas, vasculares, infecciosas y otras, que a pesar de obedecer a mecanismos patognicos variados, se originan sobre una condicin bsica comn el pie de un paciente con DM.

El conocimiento de la fisiopatologa del PD es esencial para obtener resultados no tan solo eficaces sino tambin eficientes en su prevencin y tratamiento. Cuando un paciente diabtico desarrolla una lcera en el pie, sta tiene en un principio pocas probabilidades de cicatrizar con facilidad; ms de infectarse y que esta infeccin se difunda, conduzca a una gangrena que conlleve finalmente a una amputacin. Dentro de la fisiopatologa del PD existen tres factores fundamentales: la neuropata, la afeccin vascular y la infeccin 2, 3, 4,6.

FACTORES DE RIESGO.

Segn la posibilidad de intervenir sobre ellos y eliminarlos, pudiramos dividirlos en factores de riesgos modificables y no modificables. Modificables. Descontrol metablico Factores sociales Deformidades anatmicas. Aumento de la presin plantar. Sobrepeso corporal u obesidad. Alcoholismo. Tabaquismo Ingestin de B bloqueadores.

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No modificables Edad. Sexo. Antecedentes de lceras y/o amputaciones. Antecedentes de neuropata, angiopata, retinopata y nefropata (pudieran ser modificables en estadios iniciales)4, 6, 7,8.

NEUROPATA DIABTICA.

Se tienen alteraciones sensitivas, no se siente el dolor y se presentan alteraciones motoras que hacen apoyar mal el pie, sobrecargando algunas zonas. Segn el grupo de estudio de la Diabetes Mellitus de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) consideran a la neuropata como la complicacin ms frecuente de la enfermedad2. Es difcil de determinar con exactitud la incidencia y la prevalencia, por lo que no debe sorprender la disparidad de las cifras de prevalencia existentes en la literatura y que oscilan entre 0% y el 93 %. Sin embargo, la disminucin de la velocidad de conduccin nerviosa es evidente en el 70 a 80 % de los enfermos con diabetes, incluso antes de que aparezcan los sntomas y signos clnicamente manifiestos2, 3,5. La neuropata est implicada en la fisiopatologa de la lcera del PD en 85% al 90% de los casos. Diversos autores estiman que cuatro de cada diez diabticos presentan algn tipo de alteracin neurolgica en el momento del diagnstico de la DM y en realidad lo que diferencia una lcera diabtica de una no diabtica es la presencia de neuropata2, 3, 5, 11,12.

La lcera es causada por varios factores de riesgo que actan en forma conjunta pero la neuropata es la que predomina, la neuropata perifrica es una alteracin sensitiva y disfuncin autnoma. La triada de neuropata, deformidad y trauma estn presentes en mas del 75% en pacientes diabticos con lceras en el pie.7, 9,10, 11,12.

AFECCIN VASCULAR.

La isquemia de los miembros inferiores es altamente prevalente, afectando a uno de cada cuatro enfermos. La isquemia en la DM es ocasionada por una macro y

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microangiopata, siendo la primera de stas una afectacin de las arterias de mediano y gran calibre a travs de una arteriosclerosis, con la consiguiente calcificacin de la capa media arterial, la DM es un factor para el desarrollo de arteriosclerosis2, 3, 5. Por otra parte, la microangiopata afecta a los capilares, arteriolas y vnulas de todo el organismo y la lesin consiste en la hipertrofia y proliferacin de la capa endotelial, sin estrechamiento de la luz vascular, pero con alteraciones funcionales, es decir, con disminucin de la respuesta vasodilatadora a estmulos. La isquemia por macroangiopata es cuatro veces superior en el hombre y ocho veces superior en la mujer diabticos con respecto a la poblacin no diabtica2, 3, 4, 5, 9, 10,12.

TRAUMA EN EL PIE DIABTICO.

Las principales causas de lesin en el PD son las distintas situaciones patognicas en los enfermos (neuropata, macroangiopata, microangiopata e infeccin) sobre los que actan factores externos ambientales (o desencadenantes) como el modo de vida, higiene local y calzado inadecuado. Ambos factores predisponentes y desencadenantes no tan slo propician la aparicin de las callosidades y lceras sino que contribuyen a su desarrollo y perpetuacin3 ,5 ,10. La utilizacin de un calzado inadecuado se detecta en aproximadamente el 40 % de los casos, otras causas menos frecuentes son la realizacin de una pedicura incorrecta, las lesiones trmicas o qumicas y los traumatismos punzantes producidos por un cuerpo extrao, los cuales en la gran mayora de los casos, no son percibidos por el paciente debido a la prdida de la sensibilidad al dolor. Adicionalmente cerca de la mitad de los enfermos diabticos con lceras en los pies presentan deformaciones en los mismos 5, 11,12.

INFECCIN.

El desarrollo de las infecciones en PD es multifactorial. La predisposicin de los enfermos diabticos a desarrollar lceras de causa neuroptica y por la propia macroangiopata, se asocia como consecuencia de las alteraciones metablicas, las alteraciones de la flora bacteriana fisiolgica de origen endgeno, el descenso en la eficacia de los mecanismos de resistencia a la infeccin y alteraciones de la respuesta

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inflamatoria, los cuales contribuyen al desarrollo de las infecciones3,4,5. Estas disfunciones, que afectan especialmente a la respuesta de la serie blanca, alteran fenmenos como la diapdesis, las adherencias leucocitarias, la quimiotaxis y la capacidad destructiva de los polimorfonucleares, defectos que se agravan cuando son concomitantes a un control incorrecto de la glucemia3, 4, 7,13.

DIAGNSTICO.

Un detallado interrogatorio y exhaustivo examen fsico ofrecen hasta el 90 % del diagnstico etiolgico. El interrogatorio se debe dirigir principalmente a identificar los factores de riesgo para el desarrollo del sndrome de pie diabtico y sus complicaciones6, 14. Una valoracin clnica correcta del pie en un enfermo diabtico debe plantearse en trminos de neuropata, de afeccin vascular e infeccin, los cuales pueden estar en una misma lesin. La mayora de los pacientes diabticos que consultan por lesiones en el pie lo hacen debido a una lcera provocada por un traumatismo indoloro. En el examen, se valoran pulsos de la extremidad inferior, temperatura de la extremidad, si hay atrofia de piel y el llenado capilar. Si un paciente tiene el pie caliente con buen llenado capilar y pulsos presentes no tiene compromiso vascular. A diferencia si encontramos un pie fri, sin pulsos, con atrofia de la piel, lo cual implica compromiso vascular. Si existe isquemia, un procedimiento podolgico puede provocar una gangrena3, 5, 11,14. Las lesiones se complican por la presencia de infeccin y sta puede experimentar una evolucin rpida, con la presencia de exudado, supuracin y edema. La celulitis o infeccin del tejido celular subcutneo presenta un enrojecimiento en la zona periulcerosa3, 4, 11,14.

La infeccin puede complicar tanto las lesiones neuroisqumicas como las neuropticas y si no se detecta y trata precozmente suele evolucionar con rapidez y con prdida tisular extensa. La lcera neuroptica aparece sobre un punto de presin, que puede ser una zona deformada del pie, aunque en su descripcin clsica es plantar, a nivel de la epfisis distal de los metatarsianos (mal perforante plantar), no es infrecuente en la parte distal de los dedos, en el dorso de los mismos, en el espacio

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interdigital o en el taln. De forma genrica puede afirmarse que llega a localizarse en cualquier punto del pie en el que existe una presin extrnseca mantenida con disminucin de la sensibilidad, suele estar rodeada de tejido calloso y ser indolora 3, 7, 10, 11,15

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CLASIFICACION DE LAS LESIONES DEL PIE DIABTICO.

El inters bsico de disponer de una clasificacin clnica de los estadios en que cursa el pie diabtico responde en parte; a la conveniencia de articular los protocolos teraputicos adecuados y por otra a la necesidad de establecer su valor predictivo en cuanto a la cicatrizacin de la lcera. Mediante un tratamiento razonado y especfico para cada tipo de lcera, conseguir mejores resultados en cuanto a la taza de cicatrizacin y el porcentaje de amputaciones evitadas3, 4, 5,15.

CLASIFICACIN CLNICA DE WAGNER. Valora tres parmetros: 1.-La profundidad de la lcera. 2.-El grado de infeccin. 3.-El grado de gangrena. Establece seis categoras o grados3, 5, 10, 11,15. En la fase inicial o grado 0, la piel est intacta sin lesiones abiertas. Se trata del pie en riesgo. Existen zonas potenciales de lcera como lo son los dedos en martillo, el hallux valgus, la prominencia de las cabezas de los metatarsianos o la deformidad de Charcot. Las lesiones hiperqueratsicas indican reas de aumento de presin y deben considerarse como zonas pre-ulcerosas en enfermos neuropticos. Se incluye la presencia de neuropata o isquemia aun sin deformidades3, 4, 5,15.

Cada grado de lesin indica una progresin en severidad (tabla 1). Un grado 0 puede progresar a grado V, si no se instaura la pauta de profilaxis correcta o no se trata adecuadamente. Debe evaluarse la presencia y el grado de isquemia pues va a determinar el pronstico y el tratamiento a realizar. En general los grados de 0 a III suelen ser neuropticos y del IV al V neuro-isqumicos, orientacin que no debe

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presuponer que en los grados de 0 al III no pueda existir isquemia ni que en los grados IV y V tenga necesariamente que haberla 3 ,5 ,15. El objetivo del protocolo de tratamiento es revertir el grado de lesin. En cada uno de ellos debe valorarse la presencia de isquemia, de toxicidad sistmica y de osteomielitis, as como el grado de control de la glucemia.

TABLA 1.- CLASIFICACIN DE WAGNER DE LAS LESIONES DEL PIE DIABTICO.

TRATAMIENTO.

A continuacin se describe brevemente el tratamiento local especfico del Pie diabtico segn el grado de ulceracin (grados de la escala de Wagner). Grado 0.-No existe lesin y por lo tanto, la actitud teraputica es de ndole preventiva

Grado I.-La actitud teraputica va dirigida a disminuir la presin sobre el rea ulcerada. Habitualmente no suele existir infeccin3, 5, 14,15.

Grado II.-La infeccin suele estar presente, por lo que es necesario obtener muestras para cultivo y antibiograma. Debe utilizarse el desbridamiento, cura tpica y utilizar antibiterapia por va sistmica10, 14, 15,16.

Grado III.-Se caracteriza por la existencia de una infeccin profunda, con formacin de abscesos y a menudo de ostetis. La indicacin quirrgica suele ser necesaria, al que la realizacin de cultivos y un estudio radiogrfico del pie. Debe valorarse el componente

GRADO CARACTERSTICAS CLINICAS 0 Pie en riesgo, an no tiene lesiones abiertas. Tiene piel sana,

callosidades, deformidad del pie o celulitis. I lceras superficiales no infectadas. Habitualmente son por roce. II lcera profunda a menudo infectada, sin compromiso seo III lcera profunda con abscesos y compromiso seo IV Gangrena localizada (Ej. Dedo, antepi). V Gangrena de la mayor parte del pie, por lo tanto est perdido

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isqumico, el cual es frecuente apartir este grado, mediante estudios hemodinmicos. Se realiza un estudio angiogrfico si existe indicacin de proceder a la revascularizacin.

Durante el ingreso debe observarse un especial cuidado sobre el pie contra lateral, evitando la aparicin de lceras en el taln secundarias a la posicin de decbito prolongado5, 14, 15,16.

Grado IV.-Los enfermos precisan de hospitalizacin con carcter urgente y valoracin de componente isqumico, que en esta fase evolutiva suele estar gravemente afectado.

Habitualmente, se procede a una ciruga revascularizadora, en funcin de evitar la amputacin de la extremidad 4, 14, 16,17.

Grado V.-La gangrena extensa del pie requiere la hospitalizacin urgente, el control de la glucemia, de la infeccin, debridacin y amputacin en caso de que as lo requiera el paciente 6, 15, 16, 17,18. Preventivo: Si se tuviese un buen equipo de prevencin, los diabticos no deberan perder las extremidades pues estaran educados y controlados.

Curativo: Fundamentalmente hay que hacer reposo de apoyo, si est con una infeccin importante reposo en cama, pero si mejora de la infeccin puede hacer reposo relativo y que el pie apoye en la parte sana lo cual se logra con una bota especial que tiene un agujero en la zona de la lesin, de tal manera que al caminar no apoya esta parte.4, 7,12, 14,15

Rehabilitacin: Tratamiento ortopdico, a veces hay que hacer un calzado especial, educarlo, controlarlo todos los das de su vida, recordando que si un paciente pierde una extremidad tiene mayores posibilidades de perder la otra. Cuando hay dao de las arterias tibiales, puede hacerse un by pass desde la arteria safena para permitir que llegue irrigacin a la arteria peda 14, 16, 17,18.

CICATRIZACIN.

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Muchos de los procesos de cicatrizacin estn regulados por factores de crecimiento y Metaloproteinasas (MMP) y cambios en sus expresiones y actividad son importantes en la patognesis de las heridas crnicas.

El pie diabtico o sndrome del PD es claramente uno de las complicaciones ms importantes de la diabetes, pues no slo se presenta en estadios tardos de la diabetes tambin esta presente en pacientes con reciente diagnstico. A pesar de la declaracin de San Vicente de disminuir las amputaciones por debajo del 50 %, estas se continan presentando de manera importante. El entendimiento de las alteraciones moleculares en el sndrome de PD permite un desarrollo racional en tratamiento que podra reducir la gravedad de esta complicacin19, 20,21.

BIOLOGA NORMAL DE LA CICATRIZACIN DE HERIDAS.

En la respuesta celular fisiolgica posterior a un traumatismo tisular se presenta una secuencia de fases que van encaminadas a restaurar anatmica y funcionalmente el rea lesionada. Las fases de cicatrizacin de las heridas son la hemostasia, inflamacin (fase aguda) proliferacin (granulacin y epitelizacin) y remodelacin. Estos procesos estn coordinados en forma importante por citoquinas y factores de crecimiento16, 17. En trminos prcticos, las heridas pueden describirse como agudas y crnicas con respecto a su cicatrizacin. En heridas crnicas el proceso de cicatrizacin es mucho ms lento o esttico. En general la cicatrizacin depende de varios factores incluyendo la edad del paciente, condiciones fsicas, localizacin de la herida, la causa de la lesin y enfermedades concomitantes como la DM esta ltima con un efecto negativo en la cicatrizacin 19, 21,22.

El complejo y estructurado dinamismo de la cicatrizacin envuelve a grupos celulares, (plaquetas, neutrfilos, macrfagos, fibroblastos y keratinocitos) factores solubles (citoquinas, factor de crecimiento) y proteasas (Metaloproteinasas de matriz MMPs-, plasmina y elastasa). La fase inicial de la cicatrizacin es la hemostasia iniciada por la activacin de la cascada de coagulacin dando como resultado un cogulo de fibrina que atrapa eritrocitos, plaquetas y que bloquea el flujo sanguneo. El cogulo de fibrina

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forma provisionalmente, la matriz de la herida y numerosos factores de crecimiento son secretados por los grnulos de las plaquetas que atraen a los neutrfilos, fibroblastos, clulas endoteliales y keratinocitos dentro de la herida. Dentro de los factores de crecimiento estn el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG), el factor de crecimiento angiognico de las plaquetas (FADP), el factor de crecimiento transformador - ( TGF-) y el factor de crecimiento epidrmico (EGF). Esta liberacin de factores por las plaquetas es muy importante para la iniciacin de las siguientes fases de la cicatrizacin. Dentro de las seis horas despus del traumatismo tisular, inicia la fase de inflamacin, en donde los neutrfilos son las primeras clulas en aparecen en las heridas, controlando la contaminacin por las bacterias y limpiando los detritus celulares de la herida. Despus de 48 horas la concentracin de neutrfilos en la herida se encuentra al mximo, 19, 21,22.

La fase de proliferacin se caracteriza por tejido de granulacin, las MMPs toman parte en el desarrollo estructural del tejido eliminando a protenas daadas de la matriz y ayudando a la migracin de las clulas, adems de contribuir al desarrollo de nuevos vasos sanguneos (angiognesis). Aproximadamente dos das despus del trauma los macrfagos, inician la liberacin de factores de crecimiento, como PDFG, Factor Angiognico del macrfago y TGF-, los cuales junto con la angiotensina, estimulan la formacin de la angiognesis generando las caractersticas del tejido de granulacin 21,22

.El factor de crecimiento epidrmico (EGF) y el factor de crecimiento del keratinocito (KGF) y factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) estimulan la migracin de clulas epidrmicas, las cuales se dividen, se diferencian de la queratina y cubren al tejido de granulacin con una barrera celular que lo hace resistente a la desecacin y la infeccin21,22. La fase de remodelacin inicia en el sptimo da de cicatrizacin de la herida y puede continuar de seis meses a un ao. En etapas tempranas de la fase de remodelacin, la matriz provisional de la herida contienen predominantemente fibrina y fibronectina que son remplazadas posteriormente por molculas de proteoglicanos y de colgena (tipo lll y tipo l) que incrementan la fuerza tensil de la matriz de la cicatriz. Los fibroblastos son estimulados para transformase en miofibroblastos que contraen la matriz de la herida. Al final de la etapa de remodelacin, la alta densidad de vasos sanguneos y

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miofibroblastos disminuyen, al presentar muerte celular programada (Apoptosis). Al final del proceso la herida esta completamente cerrada, 19, 21,22.

PATOGNESIS DE LA CICATRIZACIN EN LAS HERIDAS CRNICAS.

Resultados de muchos estudios han identificado defectos en la cicatrizacin en pacientes con diabetes debido en gran parte por la disfuncin de las clulas de la herida y un desequilibrio en puntos clave como la expresin de Metaloproteinasas (MMPs), citoquinas y factores de crecimiento. En contraste con la cicatrizacin normal, la reaccin inflamatoria parece estar prolongada en heridas de pacientes diabticos con pobre cicatrizacin; lo cual puede estar generado por respuesta de las proteasas en forma intensa, en particular las MMPs 21, 22,23. Las heridas con cicatrizacin normal presentan un pico de MMP-9 en las primeras 24 horas despus de la lesin y su nivel disminuye al cabo de las 48 horas. La elevacin persistente de la MMP-9 en los fluidos de las heridas presentan un cicatrizacin retardada, esta persistencia de las MMP despus de las 48 horas se ha observado en infeccin y cronicidad de las heridas 20,22,23

.

Esta reaccin inflamatoria alterada posiblemente es resultado de contaminacin bacteriana, traumas recurrentes indoloros en el tejido, presencia de endotoxinas bacterianas, de fragmentos celulares de la matriz extracelular, de detritus celulares y por la presencia de un gran nmero de neutrfilos granulociticos que mantienen esta inflamacin. Los granulocitos secretan citoquinas proinflamatorias particularmente factor de necrosis tumoral (TNF-) e interlukina (IL)-1, las cuales son capaces de estimular directamente la sntesis de MMPs, perpetuando el estado inflamatorio. La cicatrizacin normal requiere de un equilibrio en la interaccin de factores de crecimiento, citoquinas, MMPs, y de la matriz extracelular 19,20,22,23. En las heridas crnicas, los altos niveles de MMPs en la herida conducen a un proceso de cicatrizacin inadecuado por la degradacin de protenas de la matriz y factores de crecimiento que son esenciales para la cicatrizacin20,22,23,.

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METALOPROTEINASAS (MMPs) EN LA CICATRIZACIN.

Las MMPs juegan un rol importante en el desbridamiento inicial de las heridas as como en la fase de angiognesis, epitelizacin, y remodelacin de la cicatriz. La gran familia de MMPs cuenta con cerca de 20 enzimas diferentes (colagenasas, gelatinazas, estreptomelisinasas etc) basadas de acuerdo al sustrato donde actan. Las MMPs son generalmente secretadas por clulas inflamatorias, fibroblastos, clulas endoteliales y keratinocitos en diferentes tiempos durante la cicatrizacin y son necesarias para este proceso13, 14,15. Por ejemplo la expresin de la MMPs-1 esta asociada con la migracin del keratinocito, la MMPs-3 es necesaria para reconstruccin de la nueva membrana basal. MMPs-2 y MMPs9 son necesarias para remover las fibrillas de colgena desnaturalizadas y para desarrollar un adecuado tejido de granulacin. Sin embargo una sobre-produccin de MMPs con lleva a la degradacin de protenas de la matriz y factores de crecimiento que son esenciales para la cicatrizacin. La reduccin de la expresin de las MMPs dentro de la herida esta asociada con el xito de una buena cicatrizacin22,23,24,25.

SNTESIS, ACTIVACIN E INHIBICIN DE LAS MMPS

La actividad de las MMPs es regulada a tres niveles: 1) a nivel de la transcripcin, en donde es controlada por las algunas citoquinas especialmente por EGF, PDGF, IL-1, TNF-; 2) a nivel post-transduccional, pues las MMPs son sintetizadas como proenzimas inactivas que son activadas posteriormente por proteasas, incluyendo la kalicreina, plasmina o la elastasa; y 3) dado por los inhibidores tisulares de las metaloproteinaseas (TIMPs) 21,25,26.

DIFERENTES ACCIONES DE LAS MMPs

Las colagenasas MMP-1, 3, 8 y 13 son slo una subfamilia de las MMP que son capaces de cortar rpidamente la triple hlice de la fibra de colgena. La MMP-1 es secretada por los fibroblastos, clulas epiteliales, clulas endoteliales vasculares, y se incrementa durante la fase postaguda de la cicatrizacin. La MMP-8 es liberada

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rpidamente por los neutrfilos granulociticos, siendo esta junto con la MMP1 capaces de degradar la elastina y colgeno tipo I, II y III adems de degradar otro tipo de colgeno como IV, V, VII, X21-25,27.

La MMP-2 es la ms conocida de todas las MMPs y su expresin en fibroblasto, keratinocitos, clulas endoteliales y macrfagos es con frecuencia constitutiva, pero es usualmente inactiva a menos de que las condiciones circundantes de la clula cambien. La MMP-9 no es constitutiva y es sintetizada, por los leucocitos, keratinocitos y macrfagos as como por clulas cancerosas21-26,. Las estromelisinas son MMP con miembros como MMP 3, 7, 10, 11, 12 debido a sus amplias acciones son encontradas especialmente en la degradacin de los proteoglicanos y componentes no colgenos de la membrana basal. La MMP-3 incrementa sus niveles generalmente despus de la reparacin de las heridas con la iniciacin de la contraccin de la herida 25,26,28.

Los TIMPS (inhibidores tisulares de las Metaloproteinasas) como TIMP-1, TIMP-2 tienen uniones no covalentes con las MMPs que inhiben su accin. El TIMP-1 puede inhibir a todas las MMP activas pero preferentemente inhiben MMP-1 y los TIMP-2 inhiben ms efectivamente la MMP-226, 27,28.

NIVELES ANORMALES DE LA MMPs EN LAS HERIDAS CRNICAS.

El equilibrio entre proteasas e inhibidores es necesario para una correcta cicatrizacin y algunos estudios han encontrado niveles elevados de las proteasas y reduccin de los niveles de inhibidores (TIMPs) en las heridas crnicas 20, 21, 27,28.

El incremento de los niveles de MMP-2 y MMP-9 se ha demostrado en lquidos de heridas crnicas 11, 20, 22, 23,24. El incremento en las MMP-3 y MMP-8 se encuentran en lceras por decbito y resultados similares se obtuvieron con MMP-13 en lceras venosas, de igual manera los niveles de los TIMPs se reducen en las heridas crnicas28. Ladewing y col. demostraron que la relacin de las MMP-9 y TIMP-1 es un importante predictor en la cicatrizacin de una herida crnica. Un predominio de las MMP y la disminucin de TIMPs ocasionan que una lcera tienda a la cronicidad, lo

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cual podra explicar la mala cicatrizacin de las lesiones del pie diabtico29, 30, 31,32. Mltiples estudios confirman este concepto y demuestran altas concentraciones de MMPs (MMP-1,2,9, 8) y reduccin en la concentracin de inhibidores (TIMPs) retrasando la cicatrizacin en heridas crnicas. Comparando lesiones en el PD con lesiones por trauma (sin diabetes), se ha demostrado que hay un desequilibrio entre las MMP y los TIMPs, siendo la MMP-1, -2 y -9 sobre-producidas en las heridas del PD, lo cual contribuye significativamente en la patognesis en la no cicatrizacin de estas heridas 21,24,31,32,33,34,35,36.

ESTUDIOS CLNICOS CON FACTORES DE CRECIMIENTO E INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS.

En las heridas crnicas existe una disminucin en la concentracin de varios factores de crecimiento (FG), reduccin de la actividad mitognica y una elevada concentracin de proteasas (MMPS) por lo que es razonable que el tratamiento tpico de las heridas crnicas con factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor bsico del fibroblasto y TGF- 1 exgenos corregiran la deficiencia de factores de crecimiento que promueven la cicatrizacin21,34,36,37. Numerosos estudios en animales apoyan la aplicacin local de estos factores, demostrando un efecto positivo y favorecedor de la cicatrizacin en heridas crnicas.10, 21, 34, 36,37.

Hay mltiples estudios clnicos sobre el sndrome de PD evaluando el uso de factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) recombinante (Regranex ) que demostr una mejor cicatrizacin, disminuye el tiempo de curacin21,38. Smiell y colaboradores reportaron con xito el cierre de heridas en un 40 % con el uso del PDGF comparados con los tratados con placebo30. Una importante observacin clnica que se desprendi por el desarrollo del Regranex fue la necesidad de preparar el lecho de la herida (desbridamiento correcto, control de la infeccin/ inflamacin, adecuado equilibrio en la humedad y cuidados del borde de la herida) para el mximo beneficio del PDFG 10, 21, 37, 38,39.

TERAPIA LOCAL CON INHIBIDORESDE LAS PROTEASAS (MMPs).

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La otra caracterstica comn de las lceras crnicas aparte de la reduccin de la actividad de los factores de crecimiento es un elevada activad de las proteasas. Por consiguiente una teora razonable es que el tratamiento local o sistmico de inhibidores de MMPs en las heridas crnicas podran promover la cicatrizacin21, 40. La doxiciclina (antibitico de la familia de las tetraciclinas) que tiene la propiedad inusual de inhibir competitivamente a las MMP-1 y 9 y la enzima convertidora del Factor de Crecimiento Tumoral , tambin puede reducir la inflamacin por la reduccin del Oxido Ntrico (ON) 21,40

. Este concepto fue evaluado en un reporte inicial con 4 pacientes en donde se reporta una mejor cicatrizacin de las lceras crnicas del pie diabtico con el uso de doxiciclina tpica, lo cual segn los autores, se debi al efecto inhibidor que tiene la doxiciclina sobre las MMPs 40.

Otro grupo de frmacos que tienen un efecto inhibidor sobre MMPs son los macrlidos. Kanai y colaboradores reportaron supresin de MMP 9 liberadas por neutrfilos humanos In Vitro con la utilizacin el macrlido roxitromicina, adicionalmente los macrlidos presentan un efecto anti-inflamatorio que se ha visto sobre todo en enfermedades de vas areas, aunque el mecanismo no se conoce del todo. La roxitromicina disminuye la expresin de la MMP-2 y -9, sin afectar la capacidad de los TIMPs, adems de que tambin se ha inferido que puede inhibir la trasmigracin de los neutrfilos en el sitio de inflamacin modificando el estatus clnico de la respuesta inflamatoria41. Por lo anterior, los macrlidos como la roxitromicina, son uno de los inhibidores de MMPs ms empleados en nuestro medio, aunque no se usan para este fin en particular41.

MACRLIDOS-ROXITROMICINA.

CLASIFICACIN

Los macrlidos son compuestos de naturaleza bsica, poco hidrosolubles pero liposolubles, que presentan un anillo lactnico macrocclico al que tienen acoplado uno o varios desoxiazcares o aminoazcares42.

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En la eritromicina, los grupos de los carbonos 6, 8, 9, 11 y 12 del anillo se relacionan con la inestabilidad en el jugo gstrico, ya que el grupo ceto en posicin 9 de la eritromicina origina cetalizacin interna, reaccionando con los hidroxilos en posicin 6 y 12, lo que condiciona prdida de actividad antimicrobiana. Los macrlidos ms recientes tienen sustituciones en el grupo 6, 8 o 9. As, la metilacin en posicin 6 de la claritromicina y la sustitucin en posicin 9 de un grupo oxima de roxitromicina les confiere resistencia en medio cido y, por ello, mejor biodisponibilidad por va oral. La presencia de un nitrgeno metilado en posicin 9 en la azitromicina, adems de mejorar sus propiedades farmacocinticas, ampla el espectro antibacteriano42.

MECANISMO DE ACCIN

El efecto antibacteriano de los macrlidos, ktolidos, lincosamidas y estreptograminas se debe a la inhibicin de la sntesis de protenas. Para ello se unen de forma irreversible a las protenas ribosomales de la subunidad 50s. Este sitio de unin es comn a otros antimicrobianos como el cloramfenicol, por lo que interfieren con la accin de los macrlidos de forma antagnica. El mecanismo de accin de los macrlidos se basa en que impide el fenmeno de transpeptidacin y probablemente la translocacin. Adems, la mayora de las bacterias gramnegativas son intrnsicamente resistentes, ya que estos antimicrobianos no pueden atravesar su membrana externa. Los macrlidos y las lincosamidas presentan una accin bacteriosttica, aunque pueden comportarse de forma bactericida segn las caractersticas del microorganismo, las concentraciones del antimicrobiano y el tiempo de exposicin 42.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS

La gran mayora de los macrlidos, con la excepcin de la eritromicina, se caracterizan por presentar una buena y rpida absorcin. La difusin tisular y humoral es muy buena, pero atraviesan mal la barrera hematoenceflica, aunque con las meninges inflamadas se pueden alcanzar concentraciones teraputicas a dosis altas por va intravenosa. La eliminacin de los macrlidos y las lincosamidas se realiza por bilis y heces principalmente, despus de ser metabolizadas en el hgado42.

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EFECTOS SECUNDARIOS

Los macrlidos son frmacos bastante seguros y nicamente pueden producir reacciones adversas de poca importancia. Las reacciones gastrointestinales representan la alteracin ms frecuente producida por estos frmacos. Los macrlidos actan como agonistas sobre los receptores de la motilina y en consecuencia, estimulan la motilidad del aparato digestivo. La estructura molecular de los macrlidos de 14 y 15 tomos determina sus efectos estimulantes sobre la motilidad, mientras que los de 16 tomos no lo producen con tanta intensidad. Las nuseas y los vmitos se asocian con dolor intestinal, ocasionalmente son leves y transitorios, en un pequeo porcentaje de pacientes, llegan a ser lo suficientemente graves como para tener que suspender el tratamiento. Con los nuevos macrlidos (roxitromicina, azitromicina y claritromicina), al aumentar la biodisponibilidad se precisa administrar dosis ms bajas y por ello, la frecuencia y la intensidad de los efectos gastrointestinales son menores. La toxicidad heptica parece estar ligada a la unin de los macrlidos y sus metabolitos al citocromo P-450. El sistema nervioso central tambin se ve afectado, y los sntomas ms frecuentes son cefalea, fatiga y en algunos casos vrtigo. En la piel, los macrlidos pueden ocasionar alteraciones como consecuencia de reacciones de hipersensibilidad. En el caso de la telitromicina los efectos son similares al resto de los macrlidos, pero dicho frmaco no inhibe la actividad del citocromo P-450 a diferencia de los macrlidos33. Administrados tpicamente, los macrlidos, como la eritromicina, no presentan efectos adversos, salvo irritacin local por sobre-exposicin o hipersensibilidad en algunos pacientes. La administracin tpica prcticamente no permite el paso del medicamento a circulacin sistmica, razn por la que no hay efectos sistmicos teraputicos o adversos, tras la administracin por esta va 42.

EFECTO NO ANTIBITICO

Hay que resaltar, por lo menos para los macrlidos, una serie de propiedades diferentes de las antimicrobianas conocidas. Estas caractersticas adicionales no slo han permitido entender parte de las discrepancias existentes entre los resultados in vitro e in vivo de los macrlidos, sino que adems, con ello se nos ofrece la posibilidad

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de usarlos en patologas infecciosas e incluso en procesos crnicos no relacionados con agentes bacterianos42.

Hace ya 30 aos que se utiliz por primera vez la eritromicina y la oleandomicina, con fines no antibiticos en individuos asmticos, ya que de alguna manera mejoraban el estatus clnico de estos pacientes. A partir de este momento comenz un profuso estudio de los mecanismos por los cuales los macrlidos eran capaces de aportar beneficios en estos procesos y, por extensin, en otras patologas de origen crnico, que con el tiempo se fueron sucesivamente ampliando a los modernos componentes del grupo. Actualmente y gracias al trabajo desarrollado sobre todo en la ltima dcada, se conoce bien que estos mecanismos son debidos a la modulacin de la respuesta inmunitaria que producen, aunque es cierto que sus bases moleculares continan siendo una incgnita. A travs de este proceso de inmunomodulacin se consiguen unas interesantes propiedades antiinflamatorias, beneficiosas en determinadas patologas respiratorias y un todava poco conocido efecto en el desarrollo de ciertos procesos tumorales. Adems, otras propiedades asociadas a los macrlidos inducen modificaciones en los factores de virulencia o en la ultraestructura bacteriana, que pueden ser de gran utilidad en el tratamiento de determinados procesos infecciosos 42.

EFECTO EN LA INFLAMACIN

Se ha observado que claritromicina incrementa la activacin de los neutrfilos aumentando la migracin, hecho que aparece principalmente a altas dosis. Adems, los macrlidos parecen incrementar directamente la fagocitosis y la actividad bactericida dentro de las clulas42,43, 44.

Los macrlidos, sobre todo eritromicina y sus derivados (roxitromicina) parecen tener un efecto inmunomodulador distinto segn la duracin del tratamiento, a corto plazo, incremento o activacin de las funciones inmunomoduladoras (fagocitosis, respuesta oxidativa o produccin de citoquinas responsables de respuesta inmunitaria) 38, 42, 43,44.

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Los estudios revelan que los macrlidos, especialmente eritromicina, claritromicina y roxitromicina, disminuyen la produccin de las interleucinas (IL), IL-2, IL-5 y sobre todo de IL-1, IL-6, IL-8 y factor de necrosis tumoral (TNF) hechos directamente responsables de la accin antiinflamatoria33. Estas favorables caractersticas antiinflamatorias no relacionadas con su actividad microbiolgica, permiten el uso de los macrlidos en varios procesos o enfermedades como el asma, la exacerbacin de bronquitis crnica, la panbronquiolitis difusa o la sinusitis inflamatoria crnica 42,43,44.

Administrados tpicamente, los macrlidos, no presentan efectos adversos, salvo irritacin local por sobre-exposicin o hipersensibilidad en escasos pacientes. La administracin tpica prcticamente no permite el paso del medicamento a circulacin sistmica44.

PROPILENGLICOL.

Existen antecedentes en la literatura de indicaciones del propilenglicol, como en productos farmacuticos, cosmticos, alimentos y tabaco como regulador de humedad y como lubricante desinfectante.

La Administracin de Alimentos y Medicamentos estadounidense (FDA) ha determinado que el propilenglicol es "generalmente considerado como seguro" para uso en alimentacin, cosmtica, y medicinas. El propilenglicol se metaboliza en cido lctico.

El propilenglicol es un lquido viscoso, inodoro, incoloro, higroscpico, voltil, no irritante de la piel, ampliamente utilizado en la industria farmacutica como vehculo de un gran nmero de medicamentos de uso tpico, digestivo, rectal y parenteral, entre ellos productos antibacterianos.

Por otro lado el propilenglicol inhibe la fermentacin propia de la infeccin (efecto antimicrobiano) y ataca la formacin de hongos teniendo, adems, importantes propiedades humectantes45.

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El propilenglicol fue empleado en este proyecto debido a que, es un vehculo comnmente usado en frmulas magistrales dermatolgicas y tambin aplicado en lceras bucales, en las cuales no se observa ningn efecto adverso sobre cicatrizacin ni favorece las infecciones. Por lo anterior se puede decir que el frmaco administrado tpicamente tiene un margen amplio de seguridad 43,45.

UN POSIBLE USO TERAPUTICO DE UN MACRLIDO: ROXITROMICINA.

Debido a que la roxitromicina es capaz de inhibir a las MMPs-2 y-941,46; y como en la heridas del PD estas MMPs estn sobre-producidas y se ha propuesto que causan la cronicidad de las lceras y dificultan su cicatrizacin, es congruente pensar que la administracin de la roxitromicina en las lceras por PD pueda ayudar en su cicatrizacin al inhibir a las MMPs. El uso de la roxitromicina podra ayudar a mejorar la evolucin de la lcera y acortar el tiempo de cicatrizacin, que por lo general es prolongada y que puede evolucionar, si no se realiza el tratamiento adecuado, hasta la amputacin de la extremidad. La administracin tpica en lceras de la roxitromicina es una buena opcin para que el medicamento este presente en la herida en concentraciones optimas, sobre todo si se considera que una irrigacin sangunea inadecuada puede formar parte de la patologa de PD. Un vehculo adecuado para la aplicacin tpica de Roxitromicina es el propilenglicol, pues antes ya ha sido usado como excipiente para otros macrlidos, como la eritromicina43, 45.

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PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.

Se ha estimado que pueden aparecer hasta cinco millones anuales de heridas crnicas tan solo en EUA, lo cual puede no ser muy diferente a lo que ocurre en Mxico. Las lceras del pie diabtico forman el 5% de estas heridas crnicas y el 50 al 80 % de todas ellas terminan tarde o temprano en amputacin de la extremidad inferior. El tratamiento convencional de las heridas crnicas se basa en el concepto de la preparacin del lecho de la lcera que incluye eliminacin de tejido necrtico y fibrinoide, control de la infeccin y establecer un balance de la humedad. Sin embargo, a pesar de estos principios algunos de ellas no llega a sanar y son candidatos de manejos ms complejos como la aplicacin local de factores de crecimiento, sustitutos de piel o cierre quirrgico. Estos avances tecnolgicos aportan beneficios clnicos importantes pero la mayora son caros y no estas disponibles para todos los pacientes con este problema. Por lo anterior se requiere de terapias menos costosas y accesibles para los pacientes, las cuales se sumen a los conceptos de preparacin del lecho de la herida.

Mltiples estudios ha establecido que el ambiente celular y molecular de una herida crnica difiere dramticamente de una herida aguda. En general una herida crnica tpicamente se incrementa los niveles de citoquinas pro-inflamatorias y de proteasas. Estas observaciones conducen a la hiptesis que la correccin de estas alteraciones moleculares puede promover la cicatrizacin de las heridas crnicas. Debido a ello en el presente proyecto planteamos utilizar de forma tpica a un inhibidor de MMPs, la roxitromicina disuelta en propilenglicol, para que favorezca la cicatrizacin.

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PREGUNTA DE INVESTIGACIN.

La aplicacin tpica de Roxitromicina y propilenglicol en lceras crnicas del pie diabtico estadio Wagner I y II reduce el tiempo de su cicatrizacin?

JUSTIFICACIN

Una de las complicaciones mas graves de los pacientes diabticos es el sndrome de pie diabtico. La presente propuesta surge de las necesidades de la mayora de hospitales del pas y en nuestra localidad del Hospital General de Zona # 1, Colima, en donde uno de los principales ingresos es el paciente diabtico complicado, sobre todo de las extremidades inferiores. Los tiempos de estancia hospitalaria debida a esta complicacin son prolongados, los costos directos e indirectos para su manejo son altos, muchos de ellos ingresan con un cuadro de pie diabtico avanzado, estadios Wagner III a V, y en su gran mayora se les realiza amputaciones parciales o totales de la extremidad inferior afectada.

Consideramos que intentar acelerar su cicatrizacin en estadios tempranos (Wagner I y II), es un procedimiento que traera grandes beneficios, pues permitir sobre todo disminuir sus ingresos al hospital y permitir un abatimiento de costos y lo mas importante para el paciente, conservar la integridad de sus extremidades. El 80 % de las amputaciones por pie diabtico son secundarias a una lcera mal cuidada.

Los escasos informes en la literatura indican que los inhibidores de las MMPs en las lceras crnicas, como la del pie diabtico, mejoran su cicatrizacin. Sin embargo, estos estudios en PD se limitan solo a reportes de casos, con el inhibidor de MMPs doxiciclina y hasta la fecha no existe ningn estudio clnico que valore ampliamente la eficacia de otros inhibidores de las MMps en el tratamiento del PD. Adicionalmente nunca se ha probado la eficacia clnica de la roxitromicina para el tratamiento de las lceras crnicas del pie diabtico, a pesar de que estudios in vitro muestran resultados muy alentadores en la inhibicin de MMPs, incluso mejores que con doxiciclina.

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Adicionalmente se evalu el efecto que sobre las lceras de PD tiene el vehculo propilenglicol, un excipiente (propilenglicol) ampliamente usado para medicamentos tpicos y que en la clnica se asume como simplemente un vehculo, pero que podra tener efectos teraputicos por si slo. Por lo anterior es importante valorar el uso de la roxitromicina y propilenglicol de manera tpica para el tratamiento de las lceras crnicas del PD, pues de ser eficiente, podra tener impacto clnico inmediato, debido a la amplia distribucin del frmaco y vehculo utilizado, en nuestro medio.

HIPTESIS CIENTFICA.

La aplicacin tpica de roxitromicina y propilenglicol en las lceras crnicas de pie diabtico en estadio Wagner I y II reducen el tiempo de su cicatrizacin.

HIPTESIS ALTERNA.

La aplicacin tpica de roxitromicina y propilenglicol en las lceras crnicas de pie diabtico en estadio Wagner I y II no reducen el tiempo de su cicatrizacin.

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OBJETIVO GENERAL.

Evaluar si la aplicacin tpica de roxitromicina y propilenglicol en las lceras crnicas de pie diabtico en estadio Wagner I y II reducen el tiempo de su cicatrizacin.

OBJETIVOS ESPECFICOS.

1. Determinar si las lceras crnicas del pie diabtico tratadas tpicamente con roxitromicina + propilenglicol reducen su tamao significativamente a los 15 das de tratamiento.

2. Determinar si las lceras crnicas del pie diabtico tratadas tpicamente con propilenglicol reducen su tamao significativamente a los 15 das de tratamiento.

3. Determinar si las lceras crnicas del pie diabtico tratadas tpicamente con solucin fisiolgica reducen su tamao significativamente a los 15 das de tratamiento.

4. Comparar la duracin en el tiempo del cierre entre lceras crnicas del pie diabtico tratadas tpicamente con propilenglicol con lceras tratadas con solucin salina tpica.

5. Comparar la duracin en el tiempo del cierre entre lceras crnicas del pie diabtico tratadas tpicamente con roxitromicina + propilenglicol con lceras tratadas con solucin salina tpica.

6. Comparar la duracin en el tiempo del cierre entre lceras crnicas del pie diabtico tratadas tpicamente con propilenglicol con lceras tratadas con roxitromicina y propilenglicol.

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MATERIAL Y METODOS. Es importante mencionar que todas las lceras crnicas de pie diabtico analizadas en el presente estudio tienen el tratamiento estndar de acuerdo al grado clnico segn la escala de Wagner (I, II) al cual se le aaden los tratamientos tpicos de estudio. TIPO DE ESTUDIO: Ensayo Clnico, controlado, aleatorizado y doble ciego (investigador y paciente). Estrategia general.

Diabticos tipo 2, se dividieron en tres grupos de pacientes con pie diabtico Wagner estadio I y II (sin infeccin). Al primer grupo se le aplic slo propilenglicol, el segundo grupo roxitromicina diluida en propilenglicol (como vehculo) y a un tercer grupo se aplic solucin fisiolgica, todo en forma tpica. La aplicacin de las mezclas 0fue de 2 veces por da hasta el cierre de la misma o conclusin del estudio (20 semanas despus de iniciado el tratamiento). El rea de las lceras fue medida peridicamente con el Visitrak Digital (Smith & Nephew Visitrak*UK & Ireland) para valorar su evolucin. Droga: Se utiliz una frmula magistral, la cual es una buena opcin para adaptar la administracin de un frmaco prescrito por el mdico hacia un paciente en particular. Generalmente se trata de un frmaco que se adapta para ser administrado por una va para la cual no hay una presentacin disponible en el mercado. Esta frmula magistral fu preparada en una botica autorizada para elaborar dichos medicamentos (Farmacia del Refugio, Colima, Col.). Una tableta de roxitromicina de 300mg (Rulid), fu molida y posteriormente mezclada con 600 ml propilenglicol, el cual se uso como vehculo. Esto produjo una solucin al 0.05% (500 microgramos/ml) de roxitromicina, la cual es

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una concentracin muy superior a las reportadas anteriormente y que fueron 0capaces de inhibir a las MMPs en estudios in vitro (5-10 microgramos/ml) 41,46. Vehculo o Excipiente: El propilenglicol es comnmente usado en frmulas magistrales dermatolgicas y tambin aplicadas en lceras bucales y oftalmolgicas, en las cuales no se observa ningn efecto adverso sobre cicatrizacin ni favorece las infecciones. Adicionalmente, el propilenglicol se usa como vehculo para aplicaciones tpicas de otros macrlidos, como la eritromicina, lo que sustenta que es un buen vehculo para el tipo de medicamentos al cual pertenece la roxitromicina.

UNIVERSO DE TRABAJO. Se incluyeron pacientes adultos diabticos de gnero femenino y masculino derechohabientes del IMSS, con lceras crnicas, con pie diabtico estadio Wagner I y II del Hospital General de Zona # 1. IMSS Colima. Los pacientes fueron incluidos durante el periodo 2006-2008. TAMAO DE LA MUESTRA: La frmula fue para comparar dos proporciones en ensayos clnicos

Zp1(1-p1)(1/q1)+p2(1-p2)(1/q2) (p1-p2)

Nivel Alfa del 5 % Nivel Beta del 20%.

Z = 0.80 (p1) 0.20 (% que responden al tratamiento estndar) (q1) 0.80 (% que no responden al tratamiento estndar) (q2) 0.10 (% que no respondern con el tratamiento estndar ms el tratamiento en estudio) (p2) 0.90 (% de pacientes que respondern con el tratamiento estndar ms el tratamiento en estudio).

(0.8) (1-0.2) (10.8) + (1-0.9) (1.1) (.20-.90)2

(0.8)(0.8)(1.25)+(0.1) (10) (0.7)2

32

(0.64) (1.25)+1 0.49

0.8+ 1 = 1.8

0.49

1.8 Resultan n = 3.67 = 4 pacientes para cada grupo de estudio.

0.49

La proporcin de individuos en los que se espera el desenlace es de 90% y con una diferencia esperada entre grupos del 70%. Con un intervalo de confianza del 95 %

CRITERIOS DE INCLUSIN

1. Pacientes diabticos tipo 2 con pie diabtico estadio Wagner I y II libres de proceso infeccioso.

2. lceras del pie diabtico con tiempo de evolucin de 2 semanas en adelante.

CRITERIOS DE NO INCLUSIN.

1. Pacientes con pie diabtico estadios mayores a Wagner II. 2. Pacientes con lcera de pie diabtico infectada. 3. lceras del pie diabtico con tiempo de evolucin menor a 2 semanas. 4. Paciente con descontrol metablico, secundarios a procesos infecciosos no

relacionados con pie diabtico (neumonas, abdomen agudo). 5. Pacientes que no acepten ser incluidos en el estudio.

CRITERIOS DE EXCLUSIN.

1. Pacientes que presente hipersensibilidad en el rea de aplicacin de la mezcla. 2. Paciente que durante el estudio evolucionen a estadios de Wagner III o

superiores.

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3. Pacientes que fallezcan durante el estudio. 4. Paciente que abandonen el estudio.

PARMETROS DE EVALUACIN.

rea de la lcera: Se midi el rea de la lcera por medio de un dispositivo previamente diseado para ello (Visitrac Digital Smith & Nephew - Visitrak*UK & Ireland). Profundidad: se evalu de acuerdo a la afeccin de los estratos afectados (piel, tejido celular subcutneo, msculo, tendones, articulacin y hueso). Cabe mencionar, que todos los pacientes que se incluyeron en el estudio solo tuvieron una profundidad mxima hasta msculo. Evaluacin del flujo sanguneo: Se evalu la presencia de pulsos perifricos (pediales y tibiales), coloracin, temperatura y llenado capilar. Esto sirvi para valorar el compromiso vascular (micro y macroangiopata). Infeccin: se consider una herida infectada cuando present clnicamente edema, eritema peri-lesional, aumento de temperatura local, presencia o salida de material purulento ftido en forma espontnea. Glucemia: Se realiz una glucemia srica en ayunas al ingreso del estudio y durante el estudio para valorar el control metablico de los pacientes. Procedimiento experimental. Lo pacientes fueron reclutados de la consulta de medicina familiar o de las reas de curaciones del Hospital General de Zona # 1 IMSS Colima. A cada paciente se le realiz una historia clnica dirigida mediante una entrevista y recoleccin de datos de su expediente clnico hospitalario. Los medicamentos utilizados en este protocolo se elaboraron por una botica autorizada para la preparacin de frmulas magistrales, cada frasco de medicamento se identific con un nmero 1, 2 o 3, sin que los investigadores conocieran la clave a la que correspondan los frascos con roxitromicina en propilenglicol, solo propilenglicol o solucin salina (placebo). Los pacientes que se incluyeron en el estudio fueron tratados con el frasco 1, 2 o 3 de manera aleatoria conforme ingresaron al estudio. El significado de las claves de los frascos se tuvo en sobre cerrado hasta la conclusin del proyecto. El mdico evalu las dimensiones, profundidad y evolucin de las lceras al inicio del

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estudio y dos veces por semana hasta el cierre de la lcera o por 20 semanas despus de haber iniciado el tratamiento. La glucemia srica fu determinada al ingresar al estudio y una vez por mes mientras permaneci en el protocolo. El paciente sigui con sus consultas, seguimiento y tratamiento mdico habitual. Se capacit al paciente sobre la forma de aplicacin del medicamento, la cual se realiz con hisopo estril, previa limpieza de la herida. El hisopo estril se sumergi en la solucin del frasco con el tratamiento experimental y con este se aplic el medicamento en la lcera, la cual cubri en su totalidad el rea de la lcera, utilizando siempre un hisopo nuevo por cada aplicacin para evitar contaminacin de la mezcla. Despus la herida se cubri con un apsito esterilizado. Este procedimiento se realiz cada 12 horas. El seguimiento y tratamiento de la diabetes continu de manera habitual con su mdico familiar, en tanto que todos los pacientes recibieron el tratamiento estndar de su lcera de manera independiente al tratamiento experimental del presente protocolo.

Tratamiento estndar de la lceras de pie diabtico Wagner I o II. El tratamiento habitual (2006-2008) para una lcera de pie diabtico Wagner I o II en el HGZ. 1(campo clnico de investigacin) consisti en disminuir la presin sobre el rea lcerada, aseo de la lcera con solucin fisiolgica, benzal jabonoso, debridacin y antibiticos en caso de que el paciente as lo requiera. El primer aseo y una vez cada tres das se realiz en el hospital por enfermera y/o mdico calificado. El paciente, en su domicilio se le indic solamente aseo con agua y jabn de casa, para limpiar la superficie de la lcera y posterior aplicacin de la frmula experimental de este protocolo.

Parmetros de Eficacia: Se determin que el tratamiento fue eficaz con los siguientes parmetros: 1) Que el tiempo del cierre de la lcera sea 50% ms corto en los grupos con propilenglicol+roxitromicina o propilenglicol, en comparacin con pacientes con una lcera similar que no reciben estos tratamientos. 2) Que tamao de la lcera se reduzca en un 50% al final del estudio (20 semanas de tratamiento) en los grupos con propilenglicol+roxitromicina o propilenglicol, en comparacin con pacientes con una lcera similar que no reciben estos tratamientos.

35

3) Que el 90% de las lceras en el grupo experimental presenten cierre de la lcera final del estudio (20 semanas de tratamiento).

DEFINICIN DE VARIABLES.

VARIABLE INDEPENDIENTE.

Aplicacin tpica de roxitromicina (0.05%) y propilenglicol aplicando una capa de 2 mm sobre la lcera crnica de pie diabtico, cubierta posteriormente con un apsito.

VARIABLES DEPENDIENTES.

1. Porcentaje del tamao de la lcera. 2. Tiempo de cierre de la lcera.

VARIABLES INTERCURRENTES.

3. Edad del Paciente. 4. Estado Nutricional del paciente. 5. Control de la glucemia del paciente.

OPERACIONALIZACIN DE VARIABLES DE RESPUESTA.

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NOMBRE TIPO ESCALA MEDICIN ANLISIS Disminucin porcentual del tamao de la lcera

Cuantitativa

Continua

Porcentaje de reduccin en el rea de la lcera

No paramtrica

Tiempo de cierre de la lcera

Cuantitativa

Continua

Das

No paramtrica

ANLISIS ESTADSTICO. El tamao de la muestra se estableci en cuatro pacientes por grupo. Se ha postulado que con tamaos de muestra pequeos son muy adecuados los anlisis no paramtricos47, independientemente de que exista o no normalidad en su distribucin. Por lo anterior se decidi analizar todos los resultados a travs de estadstica no paramtrica, aunque de manera paralela tambin se realiz estadstica paramtrica, previa comprobacin de una distribucin normal de los datos mediante la prueba de Kolmogorov Smirnov. Las caractersticas clnicas cualitativas dicotmicas (presencia o ausencia), como hipertensin arterial, tabaquismo, alcoholismo, onicomicosis, tia peds, sexo, etc. se analizaron mediante Chi cuadrada (prueba exacta de Fisher). Las variables cuantitativas numricas se reportaron con medianas y sus desviaciones medias respecto a la mediana, analizando las diferencias entre los tres diferentes grupos mediante la prueba de Kruskal-Wallis. La prueba de Wilcoxon se uso para comparaciones intergrupales en el anlisis post hoc o a posteriori de la prueba de Kruskal-Wallis y para anlisis intragrupales cuando se compar el tamao de la lcera al inicio y a los quince das de tratamiento. La prueba de ANOVA tambin fue utilizada para anlisis intergrupales (en datos con distribucin normal) realizando el procedimiento de Scheffe en el post hoc, debido a que es una prueba muy conservadora para otorgar significancia48. La prueba T fue empleada a la par de la prueba de Wilcoxon para anlisis intragrupales (tamao de la lcera al inicio vs tamao

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a los quince das de tratamiento). La evolucin fue seguida por 20 semanas, determinndose el da de cierre total de la lcera (curacin). Con esta informacin se realiz una curva de Kaplan-Meier, graficando la proporcin de pacientes con lceras (no curadas o no cierre) de los diferentes grupos, a lo largo del periodo de seguimiento. Todos los anlisis previamente mencionados se realizaron con el programa computarizado SPSS versin 15 (SPSS, Chicago, USA). Adicionalmente, tambin se determin la eficacia de las terapias experimentales mediante el Nmero Necesario a Tratar (NNT) con un intervalo de confianza (IC) al 95%, usando el programa computarizado en lnea GraphPad Sofware. (URL: http://www.graphpad.com/quickcalcs/NNT2.cfm-10-Octubre-2009). El evento de buena evolucin que se tomo en cuenta para determinar el NNT fue el cierre total de la lcera (curacin) durante las 20 semanas de seguimiento. Las diferencias se tomaron como significativas cuando el valor de P fue menor a 0.05. Los pacientes que no completaron al menos cuatro evaluaciones dentro de los primeros 15 das de tratamiento no fueron incluidos en ningn anlisis estadstico.

CONSIDERACIONES TICAS.

El presente proyecto estuvo apegado a los principios emanados de la 18a asamblea mdica de Helsinki, Finlandia en 1964 y de las modificaciones hechas por la propia asamblea en Tokio, Japn en 1975 en donde se contempla la investigacin mdica (investigacin clnica) y apegada a la 52a Asamblea General de la Asociacin Mdica Mundial en Edimburgo, Escocia del 2000 y de las clarificaciones a los prrafos 29 y 30 realizadas En Washington DC USA 2002 y Tokio Japn 2004.

De acuerdo a la Ley General de Salud de los Estados Unidos Mexicanos en su Artculo 17, inciso III, este estudio se catalog como un estudio con riesgo mnimo, ya que emplea medicamentos de uso comn, de amplio margen teraputico y autorizado para su venta. Al ser un ensayo clnico fue valorado por del Comit de tica y de Investigacin y consentimiento informado (anexo 1) de los pacientes por escrito.

MONITORIZACIN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS:

38

Llamamos efecto adverso a cualquier efecto perjudicial o no deseado que ocurre tras la administracin de un agente teraputico. Estos fueron referidos y reportados al comit de tica e investigacin, en un lapso no mayor a tres das naturales, en una Forma de Reporte de Efecto Adverso.

RESULTADOS.

De Marzo del 2006 a febrero del 2008, se evaluaron 120 pacientes con sndrome de pie diabtico. La mayora de los pacientes evaluados (83%) correspondan a estadios avanzados (grado II infectados o estadio mayor a grado III de Wagner), sin cumplir los lineamientos planteados en los criterios de inclusin. Con lceras en estadio I y II de Wagner sin infeccin (cumpliendo con los criterios de inclusin), se incluyeron 20 pacientes, los cuales se asignaron en forma aleatoria a tres grupos de estudio. Es importante sealar que a pesar de que se intento aumentar el tamao de la muestra calculada al inicio del protocolo (cuatro por grupo), slo se logr incluir 20 pacientes debido a los exigentes criterios de inclusin (Grado I y II de Wagner sin infeccin).

De los pacientes incluidos, resaltar que el 90 % de las lceras fueron por trauma directo por roce del calzado mal diseado, as como por alteraciones en la biomecnica del pie de los pacientes. 75% de los pacientes se trataron con remedios caseros antes de acudir al mdico. El 90 % de los pacientes refirieron no ser valorados de sus pies peridicamente en el primer nivel de atencin (atencin integral), a pesar de tener factores de riesgo.

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En el grupo uno, en que se aplic slo propilenglicol se incluyeron siete pacientes de los cuales tres fueron mujeres y cuatro hombres. En grupo dos, al cual se le aplic roxitromicina ms propilenglicol, se incluyeron dos mujeres y cuatro hombres; en tanto que en el grupo tres (solucin fisiolgica) se incluyeron siete pacientes, dos mujeres y cinco hombres. Dos pacientes fueron excluidos por abandonar el estudio dentro de los primeros 15 das de iniciado su tratamiento (un hombre del grupo uno y una mujer del grupo tres). No se logro conocer si estos pacientes evolucionaron de manera favorable o adversa. Dado que los cambios ms importantes de las intervenciones se observaron en las primeras cuatro mediciones (quince das del ingreso al protocolo), estos pacientes se excluyeron de los anlisis estadsticos. Por este hecho, los grupos de anlisis quedaron conformados por seis individuos por grupo (figura 1. Consort49)

40

Grupo 3(n= 7)

Grupo 2(n= 6)

Grupo 1(n= 7)

Recibieron la intervencin asignada

Grupo 2n= 6Roxitromicina + propilenglicol

Grupo 1n= 7Propilenglicol

Grupo 3 n= 7Solucin fisiolgica

Perdidas de seguimiento, dar razones

Evaluacin de los pacientes elegibles(n= 120)

Rechazaron participar (n= 0)

Aleatorizacin.

Grupo 1n= 1

Grupo 2n= 0

Grupo 3n= 1

Las perdidas en los grupos uno y tres fueron pacientes que a pesar de que se les informo de la importancia de asistir a su citas, dos veces por semana, los pacientes no completaron 15 das dentro del protocolo (ya no acudieron a evaluaciones clnicas), sin conocer si tuvieron evoluciones favorables o adversas, motivo por el cual se excluyeron del estudio.

Asignados a la intervencin

Grupo 1n= 6

Grupo 2n= 6

Grupo 3n= 6

Analizados

Excluidos del anlisis; dar razones(n=2)

Dos pacientes fueron excluidos por abandonar el estudio dentro de los primeros 15 das de iniciado su tratamiento. No se logro conocer si estos pacientes evolucionaron de manera favorable o adversa. Al no completar los datos de los primeros 15 das dentro del protocolo y dado que los cambios ms importantes de las intervenciones se observaron en las primeras cuatro mediciones (15 das del ingreso al protocolo), estos pacientes tambin se excluyeron de anlisis estadsticos.,

Excluidos (n= 2) No cumplieron criterios de inclusin (n=100)

Intervenciones suspendidasn= 0

No recibieron la intervencin asignada.(n=0)

RECLUTAMIENTO

ASIGNACION

SEGUIMIENTO

ANLISIS

DIAGRAMA DE FLUJO DE LAS FASES DE UN ENSAYO CLINICO (CONSORT).

Grupo 3(n= 7)

Grupo 2(n= 6)

Grupo 1(n= 7)

Recibieron la intervencin asignada

Grupo 2n= 6Roxitromicina + propilenglicol

Grupo 1n= 7Propilenglicol

Grupo 3 n= 7Solucin fisiolgica

Perdidas de seguimiento, dar razones

Evaluacin de los pacientes elegibles(n= 120)

Rechazaron participar (n= 0)

Aleatorizacin.

Grupo 1n= 1

Grupo 2n= 0

Grupo 3n= 1

Las perdidas en los grupos uno y tres fueron pacientes que a pesar de que se les informo de la importancia de asistir a su citas, dos veces por semana, los pacientes no completaron 15 das dentro del protocolo (ya no acudieron a evaluaciones clnicas), sin conocer si tuvieron evoluciones favorables o adversas, motivo por el cual se excluyeron del estudio.

Asignados a la intervencin

Grupo 1n= 6

Grupo 2n= 6

Grupo 3n= 6

Analizados

Excluidos del anlisis; dar razones(n=2)

Dos pacientes fueron excluidos por abandonar el estudio dentro de los primeros 15 das de iniciado su tratamiento. No se logro conocer si estos pacientes evolucionaron de manera favorable o adversa. Al no completar los datos de los primeros 15 das dentro del protocolo y dado que los cambios ms importantes de las intervenciones se observaron en las primeras cuatro mediciones (15 das del ingreso al protocolo), estos pacientes tambin se excluyeron de anlisis estadsticos.,

Excluidos (n= 2) No cumplieron criterios de inclusin (n=100)

Intervenciones suspendidasn= 0

No recibieron la intervencin asignada.(n=0)

RECLUTAMIENTO

ASIGNACION

SEGUIMIENTO

ANLISIS

DIAGRAMA DE FLUJO DE LAS FASES DE UN ENSAYO CLINICO (CONSORT).

Figura 1 Esquema del CONSORT49 que muestra de manera resumida la seleccin, seguimiento y anlisis de los pacientes.

41

No hubo diferencias entre los grupos respecto al gnero de los participantes. De los 18 pacientes analizados, 8 (44%) de ellos tenan tabaquismo positivo y seis (33.3%) alcoholismo. Siete (38.8%) presentan hipertensin arterial primaria, todos con diabetes mellitus tipo 2 de ms de 10 aos de evolucin. El total (100%) de pacientes incluidos presentaron tia peds y onicomicosis. Ninguna de estas caractersticas mostr diferencias significativas entre los diferentes grupos. En la tabla 1 se muestran diferentes caractersticas clnicas, las cuales no mostraron diferencias significativas entre los tres grupos.

Tabla 1. Caractersticas clnicas relevantes segn los diferentes grupos de estudio

VARIABLE*

Grupo 1 Propilenglicol

Grupo 2 Roxitromicina/ Propilenglicol

Grupo 3 Solucin Fisiolgica

Kruskal- Wallis P=

ANOVA

P= Edad (aos) 59.5+10 58.5+6.8 60+10.6 0.71 0.68 IMC* 26.9+2.5 25.6+1.5 25.6+1.3 0.64 0.55 Glucemia al ingreso

260+61.5mg/dl 197.5+31.6mg/dl 235+13.5mg/dl 0.28 0.21

Glucemia al mes

de tratamiento

180+25.8mg/dl 184.5+25.6mg/dl 177+11.5mg/dl 0.38 0.33

Hemoglobina 11.7+0.6g/dl 12.0+0.6g/dl 12.0+0.6g/dl 0.89 0.81 Leucocitos 7,150+1,116/uL 7,650+1,550u/L 7,400+1,1837uL 0.94 0.98 Plaquetas 375+837uL 370+59u/L 337+33u/L 0.80 0.87 Albmina 2.85+0.18g/dl 2.9+0.26g/dl 3.00+0.20g/dl 0.61 0.62 Se muestra mediana y desviacin media respecto a la mediana. * IMC= ndice de Masa corporal. La tabla 2 muestra las principales caracterstica de las lceras. No existen diferencias significativas en el tamao al inicio del estudio, as como en el tiempo de evolucin que tenan antes de entrar al estudio. Se observa claramente la gran disminucin del rea a los 15 das de tratamiento con propilenglicol con o sin roxitromicina, en comparacin con las lceras tratadas con solucin fisiolgica. El porcentaje de cierre (disminucin del rea) a los 15 das de tratamiento fue cercano al 80% en los grupos de propilenglicol y propilenglicol + roxitromicina, lo cual fue significativamente diferente al

42

2.5% de disminucin del rea que tuvieron las lceras tratadas con solucin salina. (Tabla 2).

Tabla 2. Caractersticas de las lceras segn los diferentes grupos de estudio

VARIABLE*

Grupo 1 Propilenglicol

Grupo 2 Roxitromicina Propilenglicol

Grupo 3 Solucin fisiolgica

Kruskal-Wallis P=

ANOVA

P=

Das evolucin al ingreso

101+36.6 63+28.8 58+29.0 0.39 0.28

Tamao al inicio (cm2)

2.6+1.0 2.2+2.7 2.3+2.4 0.67 0.82

Tamao a los 15 das (cm2)

0.4+0.9 0.4+1.2 2.1+2.1 0.078 0.30

Porcentaje de cierre a los 15 das

77+23.4 84.5+18.3 2.5+5.3 0.003* 0.000*

Se muestra mediana y desviacin media respecto a la mediana. 6. Estadsticamente significativo

La tabla 3, muestra el anlisis post hoc de las variables significativas en las pruebas de Kruskal-Wallis y ANOVA. Se nota claramente que a los 15 das de seguimiento, los grupos de propilenglicol, con o sin roxitromicina (grupos 1 y 2) no difieren entre si, pero si tienen un porcentaje de cierre de las lceras significativamente mayor que el grupo tratado con solucin fisiolgica (grupo 3) (ver tablas 2 y 3). Tabla 3. Resultados del anlisis post hoc realizado para valorar diferencias intergrupales en el porcentaje del cierre de la lcera a los 15 das de tratamiento.

Grupo 1 Propilenglicol

Grupo 2 Roxitromicina + Propilenglicol

Grupo 3 Solucin fisiolgica

ANLISIS Wilcoxon Scheffe Wilcoxon Scheffe Wilcoxon Scheffe Grupo 1 Propilenglicol

1 1 0.33 0.78 0.028 0.002

Grupo 2 Roxitromicina Propilenglicol

0.33 0.78 1 1 0.028 0.000

43

Se realiz tambin un anlisis intragrupal para comparar el tamao de la lcera inicial vs. su tamao (cm2) a los 15 das de tratamiento. El grupo de solucin salina no mostr cambios durante los primeros 15 das de tratamiento (P=0.028 -Wilcoxon-; P=0.0.006 prueba T), en tanto que los grupos tratados con propilenglicol y roxitromicina + propilenglicol ( P=0.028-Wilcoxon-; P=0.022-Prueba de T-) si mostraron una reduccin significativa del rea de la lcera.

Se estudio la evolucin de las lceras a lo largo de 20 semanas de seguimiento. El tiempo de cierre tuvo una mediana de 28 das en el grupo de roxitromicina + propilenglicol (todas cerraron); de 30 das en lceras tratadas con propilenglicol (todas cerraron), en tanto que en el grupo de solucin salina slo una lcera, de las seis estudiadas, logr un cierre total durante el periodo de tratamiento. No se presentaron eventos adversos durante este tiempo.

El anlisis de Kaplan-Meier (figura 2) mostr, que respecto a los das necesarios para el cierre o curacin de la lceras, los grupos de roxitromicina + propilenglicol y propilenglicol no difieren entre si (P=0.74), pero en ambos grupos las lceras cierran significativamente en menor tiempo, en comparacin con el grupo tratado con solucin salina (roxitromicina+propilenglicol vs. Solucin fisiolgica, P=0.007. Propilenglicol vs Solucin Fisiolgica, P= 0.003).

44

Propo

rci

n de

u

lcera

s (no

cu

raci

n)

1=10

0%

Das post-tratamiento

Propo

rci

n de

u

lcera

s (no

cu

raci

n)

1=10

0%

Das post-tratamiento

Propo

rci

n de

u

lcera

s (no

cu

raci

n)

1=10

0%

Das post-tratamiento

Figura 2. Curva de Kaplan Meier. Se muestra la proporcin de lceras no cerradas a lo largo del tiempo. Se muestra que el nmero de pacientes con lceras no curadas disminuye significativamente rpido en los grupos de roxitromicina+propilenglicol y propilenglicol, en comparacin con el grupo tratado con solucin fisiolgica.

Finalmente, tomando como evento de xito el cierre total de la lcera (curacin) durante las 20 semanas de seguimiento (grupo control = solucin fisiolgica), se determin que el Nmero Necesario a Tratar (NNT) con propilenglicol o propilenglicol+roxitromicina fue de 2 pacientes (1.2) (IC 95% 0.9-1.9). Esto significa que un paciente de cada dos, ser beneficiado por los tratamientos experimentales, o bien, que se necesita tratar a dos pacientes para que uno sea beneficiado (mismo NNT para los dos tratamientos experimentales). Con base en los mismos resultados (cierre total de la lcera) se determin la Reduccin Absoluta del Riesgo (RAR) que fue de 0.83 (IC 95% 0.53-1.13), en tanto que la Reduccin Relativa del Riesgo (RRR) fue de 1.

45

DISCUSION.

Durante el estudio se determin que el propilenglicol, con o sin roxitromicina, tiene un efecto benfico en lceras del pie diabtico, al menos cuando estas no estn infectadas. Desafortunadamente, la mayora de los pacientes que acuden a consulta con su mdico, lo realizan cuando presentan una lcera ya complicada (infeccin, mal olor, afeccin a planos profundos, osteomielitis etc.). La gran mayora de los pacientes evaluados inicialmente en este estudio presentaron una lcera con un proceso infeccioso agregado (83%), que por lo general tienen una evolucin adversa. Segn lo reportado en la literatura, entre el 70 al 85 % de las amputaciones son por una lcera mal cuidada 8,9,10.

En nuestro estudio se detectaron varios factores importantes que contribuyeron a que las lceras del pie diabtico no fueran diagnosticadas en estadios tempranos sin infeccin. En primer lugar, en los pacientes evaluados y finalmente incluidos en este estudio ms del 90 % no fueron valorados en forma integral en primer nivel de atencin, a pesar que los pacientes presentaron clnicamente factores que los colocan en riesgo alto de de presentar una lcera de pie diabtico (diabetes mayor de diez aos, neuropata, deformaciones del pie, lceras previas, as como amputaciones parciales de ortejos); en segundo lugar, se puede decir que no se realiz una deteccin oportuna de paciente diabtico con pie en riesgo para desarrollar una lcera ( grado 0 de Wagner) por falta de programas dirigidos a este fin (Clnica de Pie Diabtico). Tambin se puede mencionar que la ma