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Probióticosreforzados paraimplementar lasalud intestinal e

inmunitaria

Javier Santos VicenteMédico Adjunto

Unidad de Investigación deEnfermedades Digestivas

Hospital General Valle de Hebrón(Barcelona)

Marta Llopis PagésLiver Research LaboratoryIDIBAPS-Hospital Clinic

(Barcelona)

ActualizacionesAULAFARMACIA

de la

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ASPECTOS BÁSICOSDE LA MICROBIOTA INTESTINAL

Todos los animales superiores están asociados conuna comunidad microbiana diversa compuesta prin-cipalmente por bacterias. Durante la última décaday gracias al auge de técnicas de biología molecular,el campo de la investigación en la microbiota intes-tinal ha sufrido una enorme expansión, reflejadafielmente por la publicación de un creciente númerode artículos científicos. Este crecimiento ha permiti-do, por un lado, mejorar el conocimiento sobre loscomponentes que forman la microbiota intestinal y,por otro lado, descubrir su gran influencia en la fi-siología del huésped. De hecho, uno de los logrosmás relevantes de este cambio ha sido la sustitu-ción conceptual de la visión clásica de la microbiotaintestinal como amenaza inmunológica y patogénicapor la apreciación de su influencia principalmentebeneficiosa para la salud humana.

Composición de la microbiota intestinalhumana

El número aproximado de unidades bacterianas quecomponen la microbiota intestinal humana es de 100trillones, dividida en unas 1000 especies y más de7000 cepas y y en un ratio aproximado de 1:1, respec-to del número total de células que integran el cuerpohumano, que se estima en 3x10131. Más aún, la cargagenética total de esta comunidad bacteriana, conoci-da como el microbioma intestinal, es de más de 5millones de genes, superando en 100 veces el núme-ro de genes que conforman el genoma humano2. Estadesproporción nos permite intuir el impacto potencialque las comunidades bacterianas pueden tener en lafisiología celular del huésped humano.

Aunque la mayoría de microorganismos que constitu-yen la microbiota intestinal humana pertenecen alreino de las bacterias procariotas, también están re-presentados otros reinos animales como Archaea yEukaria, así como numerosas especies de virus.

En el intestino humano, las bacterias anaerobiassuperan de 100 a 1000 veces el número de bacteriasaerobias y anaerobias facultativas. Su distribución alo largo del tubo digestivo no es homogénea, ya queel número de bacterias va aumentando a medidaque descendemos por el tracto gastrointestinal,desde la boca hasta el ano. Así, la cavidad oral con-tiene unas 200 especies repartidas entre la superfi-cie oral, la lengua y las mejillas. Debido a la secre-ción de ácido, bilis y jugos pancreáticos, el númerode bacterias en el estómago y en los dos tercios su-periores del intestino delgado es relativamente bajoen comparación con zonas más distales del tubo di-gestivo. En el tercio final del yeyuno e íleon, las con-diciones ambientales son más favorables para elcrecimiento y la estabilidad bacteriana, por lo quesu concentración aumenta ligeramente. La concen-tración máxima de bacterias se alcanza en el colon,1012-14 bacterias por gramo de contenido3. Además,también existe un gradiente de densidad bacteriana

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Probióticos reforzadospara implementar lasalud intestinal einmunitaria

Javier Santos VicenteMédico Adjunto Unidad de Investigación de EnfermedadesDigestivasHospital General Valle de Hebrón (Barcelona)

Marta Llopis PagésLiver Research LaboratoryIDIBAPS-Hospital Clinic(Barcelona)

a lo largo del eje de lumen a tejido, con pocas bac-terias adheridas a la mucosa intestinal, pero mu-chas bacterias presentes en la luz intestinal. Hastahace poco se pensaba que la microbiota presente enlas heces era un reflejo de la composición bacteria-na de la mucosa intestinal. Sin embargo, diversasinvestigaciones han demostrado que las bacteriasde la mucosa representan solo un subgrupo de lascomunidades bacterianas fecales. Además, la distri-bucion de bacterias en la mucosa no es continua,sino que sigue un patrón parcheado, siendo la rela-cio n de anaerobios/aerobios menor en la mucosaque en el lumen.

Aunque la microbiota del tracto intestinal humanoposee una estabilidad funcional remarcable, su com-posición es dinámica, conteniendo una gran cantidadde especies nativas que perduran a lo largo de la viday una cantidad variable de especies pasajeras queocupan temporalmente un nicho vacío, con un com-portamiento complejo. La persistencia de ciertas es-pecies se consigue mediante la comunicación inter-bacteriana y también a través de la comunicaciónentre bacterias y elementos de la mucosa intestinal(cross-talk bacteria-huesped). De hecho, las bacte-rias pioneras pueden modular la expresión de genesdel huésped con el fin de crear un ambiente másapropiado para su propio crecimiento y prevenir elcrecimiento de otras bacterias introducidas mástarde en el ecosistema, o bien favorecer la coloniza-ción de nuevas especies en un momento determina-do4. Algunos ejemplos de mediadores del cross-talkbacteria-huesped son la sustancia antimicrobianaangiogenina y los glicoconjugados que, secretadospor la célula epitelial, favorecen el crecimiento y lacolonización de ciertas especies bacterianas5.

Funciones de la microbiota intestinal humana

La interacción bacteria-huesped tiene lugar mayori-tariamente a lo largo de las superficies mucosas. Sise tiene en cuenta que la superficie de exposición dela mucosa intestinal humana alcanza los 400 metros

cuadrados, siendo de largo la extensión mucosa másgrande de nuestro organismo, no es de extrañar quesea en ella donde exista un intercambio bidireccionalmicrobiota-huesped más intenso y productivo, en elcontexto de una relación de simbiosis o mutualismocon un tremendo impacto en la fisiología del hués-ped. En esta situación, el huésped proporciona unhábitat seguro, una temperatura estable y fuentesricas en carbono y minerales a la comunidad bacte-riana, y esta ejerce funciones protectoras, estructura-les y metabolicas beneficiosas para el huésped. Esteamplio efecto sobre el individuo se explica en partepor la intensa actividad metabolica de la flora intesti-nal, comparable a la del hígado6. Secundariamente,es muy probable que la íntima asociación evolutivacon el hombre haya primado las relaciones de sim-biosis flora-huesped más beneficiosas.

Los estudios de colonizacio n intestinal controladahan permitido identificar tres funciones primarias dela microflora intestinal: (a) funciones de nutrición ymetabolismo, como resultado de la actividad bioquí-mica de la microbiota, que incluyen recuperación deenergía en forma de ácidos grasos de cadena corta,producción de vitaminas y efectos favorables sobre laabsorción de calcio y hierro en el colon; (b) funcionesde protección, previniendo la invasión de agentes in-fecciosos o el sobrecrecimiento de especies residen-tes con potencial patógeno, y (c) funciones tróficassobre la proliferación y diferenciación del epitelio in-testinal, y sobre el desarrollo y modulación del siste-ma inmune7.

Funciones metabó�licas

La microbiota intestinal es capaz de metabolizar lossustratos o residuos dietéticos no digeribles por elhuésped, el moco endógeno y el detritus celular. Ladiversidad de genes en la comunidad microbiana pro-porciona una gran variedad de enzimas y vías bioquí-micas distintas de los recursos propios del huésped.Este proceso metabólico tiene lugar fundamental-mente en el ciego y en el colon derecho. Constituye

PROBIÓTICOS REFORZADOS PARA IMPLEMENTARLA SALUD INTESTINAL E INMUNITARIA

4 AULA DE LA FARMACIAActualizaciones

una fuente de energía importante para la prolifera-ción bacteriana y, además, produce ácidos grasos decadena corta que el huésped puede absorber. Esto setraduce en recuperación de energía de la dieta y enel favorecimiento de la absorción de iones como elcalcio, el magnesio y el hierro en el ciego. Las fun-ciones metabólicas también incluyen la producciónde importantes vitaminas (K, B12, biotina, ácido fólicoy pantotenico) y la síntesis de aminoácidos a partir decompuestos como el amoníaco o la urea7. El metabo-lismo anaeróbico de los péptidos y proteínas se pro-duce en segmentos más distales del colon, y tambiénes fuente de ácidos grasos de cadena corta, pero, almismo tiempo, genera una serie de sustancias po-tencialmente tóxicas incluyendo el amoniaco, lasaminas, los fenoles, y los tioles e índoles8.

Funciones de protecció�n

La función defensiva de la microbiota incluye el efec-to “barrera”, por el que las bacterias que ocupan unespacio o nicho ecológico impiden la implantación debacterias ajenas al ecosistema. Además, la microbio-ta propia impide el sobrecrecimiento de bacteriasoportunistas que están presentes en el intestino,pero con proliferación restringida a menudo debido asu potencial patogénico. Estos procesos se dan gra-cias a la capacidad de ciertas bacterias para segre-gar sustancias antimicrobianas (bacteriocinas), queinhiben la proliferación de otras bacterias, y tambiénpor la competición entre bacterias por los recursosdel sistema, ya sean nutrientes o espacios ecológi-cos9.

Funciones tró�ficas

Como se ha dicho anteriormente, las bacterias intes-tinales pueden controlar la proliferación y diferencia-ción de las células epiteliales mediante el cross-talkbacteria-huésped. En las criptas colonicas de anima-les estériles criados en condiciones de estricta asep-sia, se observa una disminución de la renovación decélulas epiteliales en comparación con animales con-

trol colonizados por flora convencional. La diferencia-ción celular en el epitelio esta sumamente influidapor la interacción con los microorganismos residen-tes, como se demuestra por la expresión de una di-versidad de genes en los animales mono-asociados acepas bacterianas específicas7. Las bacterias tam-bién desempeñan un papel esencial en el desarrollodel sistema inmunitario. Los animales criados encondiciones de asepsia estricta muestran baja con-centración de células linfoides en la mucosa del in-testino delgado, la estructura de los folículos linfoi-des esta atrofiada y la concentración de inmunoglo-bulinas circulantes son anormalmente bajas. Inme-diatamente después de la exposición a la microbiotaconvencional, todos estos parámetros se normalizanasemejándose a los de un animal convencional10. Pa-ralelamente, se observa un aumento de la concentra-ción sérica de inmunoglobulinas.

ASPECTOS BÁSICOSDE LOS PROBIÓTICOS

Probióticos, concepto y evolución histórica

En la última década del siglo XX, comenzaron adesarrollarse nuevos conceptos en nutrición, comofruto de los nuevos estilos de vida emergentes en lassociedades desarrolladas, y por la preocupación pormejorar la calidad de vida. En este contexto, encajabaa la perfección la aparición del término “alimentofuncional”. Este se puede definir como aquel produc-to, alimento modificado o ingrediente alimentario,que puede proveer beneficios a la salud superiores alos ofrecidos por los alimentos tradicionales11. Elefecto beneficioso de un alimento funcional puedeser tanto en el mantenimiento del estado de salud,como en la reducción del riesgo de padecer una en-fermedad. De esta forma, los alimentos que fuerancapaces de modificar la flora intestinal, proporcio-nando ventajas competitivas a la salud del individuo,podían considerarse como alimentos funcionales.


La modulación de la microbiota intestinal para mejo-rar la salud del individuo se ha efectuado empírica-mente desde tiempos ancestrales, existiendo noticiasdel empleo de leche fermentada para el tratamientode infecciones gastrointestinales ya en el año 76 a.C.No obstante, no fue hasta el siglo XX cuando se em-pezó a sugerir que la humanidad no solo había hechouso inadvertido de una multitud de microorganismospara la elaboración y/o conservación de numerososalimentos, sino que además existían algunas bacte-rias que ejercían efectos beneficiosos para la saludde los hospedadores que las consumían. En 1906,Cohendy, tras administrar leche fermentada por Lac-tobacillus bulgaricus a pacientes con alteraciones ensus “fermentaciones intestinales”, observo una nota-ble mejoría tras 8-12 días de tratamiento. Paralela-mente, Tissier no solo había descubierto la existenciade bifidobacterias en el tracto intestinal de lactantesalimentados exclusivamente con leche materna, sinoque había demostrado los beneficios clínicos deriva-dos de la modulación de la microbiota intestinal deniños con infecciones intestinales12.

Dos años después, el premio Nobel ruso Elie Metch-nikoff publico un libro titulado “Prolongation of Life”,que tuvo una gran influencia en la comunidad cientí-fica. En él postulaba que el consumo de las bacteriasque intervenían en la fermentación del yogur contri-buía al mantenimiento de la salud mediante la supre-sión de las bacterias putrefactivas de la microbiotaintestinal y que esta era la causa de la longevidad delos campesinos búlgaros, grandes consumidores deyogur. En 1909, Isaac Carasso fundo su primer esta-blecimiento de yogures en Barcelona, contribuyendodecisivamente al prestigio de un producto que, du-rante varias décadas, solo se podía adquirir en far-macias y que se empleaba para prevenir o aliviartrastornos tan diversos como diarrea, estreñimiento,colitis mucosa, colitis ulcerosa crónica, cistitis o der-matitis.

Recientemente, la OMS ha definido a los probióticoscomo “organismos vivos que administrados en canti-

dades adecuadas ejercen un efecto beneficioso sobrela salud del hospedador”. No obstante, esta defini-ción esta en continua evolución en un intento deadaptarse a los nuevos conocimientos que surgen delos trabajos de investigación con probióticos. En estesentido, varios científicos han demostrado que algu-nos microorganismos inactivados, e incluso sus com-ponentes celulares, pueden ejercer un efecto benefi-cioso en la salud, por lo que todos estos hallazgosdeberán considerarse en futuras revisiones del con-cepto de los probióticos.

Propiedades de los microorganismosprobióticos

De acuerdo con lo comentado anteriormente, los pro-bioticos son microorganismos que promueven lasalud de quienes los ingieren, y para que puedanconsiderarse como tales es necesario que cumplanuna serie de características, entre las que se inclu-yen:

1) Ser de origen humano, ya que, en teoría, las cepasaisladas de seres humanos sanos van a presentaruna mayor facilidad para colonizar el intestino huma-no y, probablemente, no sean patógenas, habiéndoseutilizado para definir esta característica el acrónimoinglés “GRAS” (Generally Recognized As Safe). Noobstante, también se han utilizado probióticos de ori-gen no humano, como Saccharomyces cerevisiae, de-mostrándose su seguridad tras el consumo regularpor el hombre.2) Deben poseer tolerancia a las condiciones ambien-tales del tracto gastrointestinal, ya que si los micro-organismos probio ticos han de llegar en condicionesde viabilidad al intestino, es preciso que resistan elpH gástrico, las enzimas digestivas y la acción deter-gente e inhibidora de las sales biliares.3) Han de ser capaces de colonizar el intestino, conun tiempo corto de replicación, y de adherirse a lamucosa intestinal para que tenga lugar la modula-ción de la respuesta inmune, así como la exclusiónde microorganismos patógenos, si bien en esto últi-



mo puede deberse también a su capacidad de produ-cir compuestos antimicrobianos.

Entre los microorganismos utilizados como probioti-cos, las bacterias lácticas y las bifidobacterias ocu-pan el lugar más destacado, pero también se utilizancon este fin bacterias que pertenecen a otro géneroscomo Escherichia coli y Bacillus cereus, y levaduras,principalmente Saccharomyces cerevisiae13. Dentrode las bacterias lacticas se incluyen bacilos o cocosGram-positivos de los generos Lactobacillus, Leuco-nostoc, Pediococcus, Lactoccus, Enterococcus, Strep-tococcus, Vagococcus, Weissela, Oenococcus, Atopo-bium, Alloicoccus, Aerococcus, Tetragenococcus yCarnobacterium, cuya característica común es la deser productores de ácido láctico como principal pro-ducto final de su metabolismo. El género Bifidobacte-rium no está relacionado filogenéticamente con lasbacterias lácticas, pero comparte con ellas diversaspropiedades fisiológicas, bioquímicas y ecológicas14.

ASPECTOS BÁSICOS DE LASVITAMINAS Y DE LOS MINERALES

Las vitaminas

Las vitaminas son familias químicamente no relacio-nadas de compuestos orgánicos que son esencialesen pequeñas cantidades para el funcionamiento nor-mal del organismo. Todas las vitaminas, con la ex-cepción de la vitamina D, tienen que ser administra-das exógenamente, mediante alimentos que las con-tengan o derivados sintéticos, ya que no pueden sersintetizadas por el ser humano, aunque algunas deellas sí son producidas por la microbiota intestinal.Deben de distinguirse de los minerales, como el cal-cio y el hierro, algunos de los cuales también son mi-cronutrientes esenciales.

Situaciones especiales, como la vejez o la infancia, elembarazo y el consumo de alcohol, pueden aumentar

los requerimientos de algunas vitaminas. Los facto-res genéticos también pueden afectar al metabolismode las vitaminas y los efectos de la suplementaciónen diversas situaciones clínicas aunque todavía nodisponemos de criterio suficiente para usar adecua-damente la información genética para guiar las deci-siones clínicas acerca de la dosis de vitaminas.

Cuando la deficiencia de una vitamina se define comobajos niveles en la sangre, o como los niveles asocia-dos con cambios metabólicos reversibles, la preva-lencia de deficiencias vitamínicas en la dieta occiden-tal típica es mayor que lo que generalmente se cree.Por otro lado, deficiencias sutiles en varias vitaminas,a niveles inferiores a los que causan los síndromesde deficiencia de vitamina clásico (por ejemplo, el es-corbuto o pelagra), se han asociado con enfermeda-des crónicas tales como la aterosclerosis, el cáncer yla osteoporosis en estudios observacionales. Sin em-bargo, no está tan bien establecido que los suple-mentos de vitaminas puedan prevenir o revertir en-fermedades crónicas. Esto se debe en parte al diseñode los estudios, que han proporcionado resultadoscontradictorios y a que, a menudo, los estudios nohan tenido en cuenta los valores basales de las vita-minas y las dosis administradas, los cuales son de-terminantes críticos de sus efectos biológicos15.

Los minerales

Los minerales forman solo el 5% de la dieta humanatípica, pero son esenciales para la salud y la funciónnormal del organismo. Los minerales macro se defi-nen como los minerales que son requeridos por losadultos en cantidades superiores a 100 mg/día oconstituyen menos del 1% del peso corporal total(concentraciones >100 µg mL-1 en suero o plasma).Los elementos traza (o minerales traza) se definencomo los minerales que se requieren en cantidadesentre 1 y 100 mg/día por los adultos o constituyenmenos del 0,01% del peso corporal total (concentra-ciones <100 µg mL-1 en suero o plasma). Los minera-les ultratraza se definen como los minerales que se


requieren en cantidades de menos de 1 mg/día (Tabla1). Los minerales traza y ultrataza se denominan oli-goelementos.

Los oligoelementos son multifuncionales, incluyendo laactividad catalítica y la configuración estructural y regu-ladora de múltiples estructuras (hormonas, enzimas,membranas biológicas). La principal fuente de los oligo-elementos es el ambiente (dieta, aire, agua), aunque sumayor o menor presencia en el organismo depende fun-damentalmente de sus características físicoquímicas.

Los oligoelementos pueden ser:

Esenciales: presentan unas propiedades fisicoquími-cas similares, lo que determina su función y distribu-ción en el organismo: vanadio, molibdeno, cromo,manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, zinc, sili-cio, yodo, selenio y flúor.

Una buena homeostasis de los elementos traza es muyimportante para mantener las concentraciones fisioló-

gicas dentro del intervalo óptimo para que desempe-ñen su función biológica, evitando aumentos o dismi-nuciones que provocarían toxicidad o déficit. La in-gesta baja de un elemento traza reconocido provocauna enfermedad por su deficiencia. Cuando se incre-menta su ingesta con suplementos dietéticos se re-cuperan las funciones biológicas al alcanzar sus con-centraciones óptimas en el organismo. Si se aumentamás la ingesta podría darse un efecto adverso tóxico.La ventana de concentraciones que separa la ingestadietética beneficiosa de la ingesta tóxica depende delelemento en cuestión y de la naturaleza de las espe-cies químicas presentes en la dieta. Ningún alimentocontiene las cantidades necesarias de todos los mi-nerales, por lo que se insiste en que la dieta del hu-mano sea lo más variada posible.

Requerimientos nutricionales: Ingestarecomendada de vitaminas y minerales

La estimación de la ingesta recomendada de nutrientesdebe tener en cuenta no solo la variabilidad individual



Tabla 1 • Minerales macro, traza y ultratraza en la nutrición humana

Macrominerales Minerales traza Minerales ultratraza

Sodio Hierro Arsénico

Potasio Zinc Boro

Cloro Cobre Cromo

Calcio Manganeso Yodo

Fosfato Flúor Selenio

Magnesio Sílice

Azufre Níquel

Vanadio

Molibdeno

Aluminio

Litio

Cadmio

Plomo

Cobalto

Titanio

sino también cualquier factor que afecte al nutrienteingerido y que modifique su disponibilidad, lo que obli-ga a considerar cualquier factor que influya en la ab-sorción de los nutrientes de los alimentos y en la efica-cia con que son utilizados para compensar las varia-ciones individuales con un amplio margen de seguri-dad16. De esta forma, la ingesta recomendada de unnutriente es la cantidad que debe ingerirse diariamen-te, como media de 5‐10 días, y que se considera apro-piada para mantener la salud de virtualmente todos losindividuos sanos de un grupo (Tabla 2)17. El único factorque debe corregirse es el gasto energético para un ta-maño y composición corporales y un nivel de actividadfísica determinados, que se puede calcular a partir deuna tablas que corrigen los requerimientos nutriciona-les según la tasa metabólica en reposo y a la actividadfísica desarrollada en un período de tiempo19.

También se deben tener en cuenta a la hora de esta-blecer las ingestas recomendadas de nutrientes tresgrupos de factores18: 1. Dependientes o propios delindividuo: Edad, ritmo de crecimiento, tamaño y com-posición corporal, peso, talla sexo, situaciones espe-ciales como la gestación, la lactancia, fenotipos enzi-máticos, gasto energético, hábitos alimentarios, etc;2. Dependientes del ambiente: La temperatura y lahumedad influyen en las necesidades de energía,agua y electrolitos, principalmente. La contaminaciónambiental, la exposición solar, la radiación ultraviole-ta o los factores ocupacionales pueden condicionarmayores necesidades de antioxidantes y de vitaminaD19; 3. Dependientes de la dieta: Fundamentalmentela cantidad y la calidad de los nutrientes en la dietadiaria y su biodisponibilidad, la presencia de precur-sores y los procesos tecnológicos y culinarios. Así,por ejemplo, la vitamina C es muy sensible a loscambios térmicos, y en la gente que consuma mayo-ritariamente alimentos cocinados, sus necesidadesaumentarán respecto a los que consumen alimentosfrescos no cocinados.

Ingesta dietética de referencia / Valoresdietéticos de referencia

La ingesta dietética de referencia, con aplicación enEEUU y Canadá y los valores dietéticos de referen-cia, en Reino Unido y en la Unión Europea, son unnuevo concepto que se está desarrollando desde1997 y que hace referencia a la cantidad de un nu-triente que debe contener la dieta para conseguiruna salud óptima, prevenir las enfermedades defici-tarias, y reducir las enfermedades crónicas, aprove-chando el potencial máximo de cada nutriente. Elenfoque tradicional de examinar los nutrientes indi-vidualmente ha dado paso a considerar la dieta ensu conjunto (Figura 1)20. Todo esto ha hecho que enla revisión actual se modifiquen las cantidades reco-mendadas, aumentándolas (folato, vitaminas C yB12, calcio, magnesio,...) o disminuyéndolas (tiami-na, riboflavina, niacina, vitamina B6,...) y también suexpresión, uso e interpretación.


Tabla 2 • Ingesta recomendada diaria de losnutrientes más comunes en la población adulta parauna actividad ligera (Modificado de Carbajal, A19)

Nutrientes Ingestarecomendada diaria

Vitamina B12, D, K, cromo 1-10 μg

Biotina, yodo, selenio 100 μg

Folato, molibdeno 200-400 μg

Vitamina A, B1, B2, B6, 1-2 mgflúor, cobre

Pantotenato, manganeso 5-10 mg

Equivalentes de niacina, 15 mgvitamina E, zinc, hierro

Vitamina C 50-100 mg

Magnesio 300 mg

Calcio, fósforo 1g

Sodio, cloro, potasio, ácidos 1-5 ggrasos esenciales

Fibra dietética 25g

Proteína 50g

Hidratos de carbono 50-100g

Agua 1 litro

La ingesta dietética de referencia representa cuatroconceptos: la ingesta dietética recomendada, la inges-ta adecuada, el requerimiento medio estimado y la in-gesta máxima tolerable. El requerimiento medio esti-mado es un valor de ingesta diaria media de un nu-triente que cubre las necesidades del 50% de ungrupo homogéneo de población sana de igual edad,sexo y con condiciones fisiológicas y de estilo de vidasimilares. Se usa para establecer las nuevas ingestasdietéticas recomendadas22. La ingesta adecuada esuna estimación que se hace cuando no existe suficien-te evidencia científica para establecer el valor del re-querimiento medio estimado y de la ingesta recomen-dada. La ingesta dietética recomendada es la cantidadde un nutriente apropiada para cubrir los requerimien-tos de casi todas las personas (97-98%) de un grupo

homogéneo de población sana de igual edad, sexo ycon condiciones fisiológicas y de estilo de vida simila-res y se calcula mediante fórmulas a partir del reque-rimiento medio estimado. La ingesta máxima tolerablese define como el nivel más alto de ingesta diaria deun nutriente, que incluso de forma crónica no provocariesgos para la salud, por la mayor parte de individuosde un grupo de población homogéneo.

PAPEL DE LA MICROBIOTAINTESTINAL EN LA SALUD Y EN LAENFERMEDAD

La microbiota intestinal ejerce numerosas funcionesde extrema importancia en el mantenimiento del



Figura 1 • Ingesta dietética de referencia21 (Modificado de Carbajal, A19).

INTERPRETACIÓNCLÁSICA

INTERPRETACIÓNACTUAL

INGESTASEGURA

RIESGO

RIESGO DETOXICIDAD

MARGINAL

INGESTA SEGURA RDA

EAR

AI

MARGINAL

RIESGO DEDEFICIENCIA

EAR, requerimiento medio estimado; RDA, ingesta dietética recomendada; UL, nivel tolerable superior; AI, ingestaadecuada.

equilibrio fisiológico del huésped. Es lógico pensarque un desequilibrio de la microbiota intestinal (deno-minado también disbiosis) podría tener consecuenciasimportantes para la fisiología del huésped. En la últimadécada se han detectado desequilibrios de la microbio-ta intestinal en numerosas enfermedades, como la en-fermedad inflamatoria intestinal, la obesidad, la diabe-tes, las enfermedades hepáticas, las enfermedades co-ronarias, el autismo, las alergias y la depresión, entreotras. En consecuencia, gran parte de la investigaciónsobre la microbiota intestinal se centra en saber cómopueden influir los microrganismos intestinales en estasenfermedades y si la microbiota alterada es una causao una consecuencia de la enfermedad. La composiciónde la microbiota intestinal es muy variable inclusoentre sujetos sanos. Los investigadores han descubier-to que, incluso aunque la composición varíe entre per-sonas, distintas composiciones pueden tener funcionessimilares (por ejemplo, cómo descomponen los micro-organismos ciertos compuestos de los alimentos ocómo afectan al sistema inmunitario del cuerpo). Enconsecuencia, se ha señalado que es más importantepara la salud la función de la microbiota intestinal, envez de la composición23. Aquí desvelamos la relaciónentre la microbiota y algunas de las enfermedadesmás comunes del ser humano.

Microbiota y obesidad

La obesidad resulta del incremento del consumo dealimentos altos en energía, azúcares y grasas satura-das, aunque parece ser que el simple incremento enla ingestión de calorías no explica completamente laactual epidemia de obesidad, ya que ratones mante-nidos en condiciones de esterilidad no aumentan supeso cuando se exponen a dietas altas en grasa y enhidratos de carbono.

Se ha descrito una microbiota humana de «tipoobeso», asociada al exceso de peso y al síndromemetabólico, con un incremento de la razón Firmicu-tes/Bacteroidetes24, figurando los géneros de Bifido-bacteria y Bacteroides spp. como protectores contra

el desarrollo de obesidad, con probables implicacio-nes terapéuticas.

La colonización de ratones estériles con la microbiotade ratones normales produce un incremento dramáti-co de la grasa en 10-14 días, a pesar de una disminu-ción en el consumo de alimentos. La capacidad parafermentar hidratos de carbono de la dieta varía am-pliamente entre microorganismos, y las evidenciasapuntan hacia una mayor eficiencia de la microbiotaintestinal de los individuos con sobrepeso para degra-dar los hidratos de carbono no digeribles de los vege-tales, de modo que la microbiota de los ratones obe-sos liberaba más calorías durante la digestión que lade los delgados25. Además, la microbiota del fenotipogenerador de obesidad puede ser transmisible: la im-plantación de la microbiota intestinal obesogénica enratones libres de gérmenes trae como resultado unaadiposidad incrementada en el ratón receptor.

Microbiota y enfermedades gastrointestinales

El síndrome del intestino irritable

Se han demostrado diferencias importantes en la mi-crobiota de los pacientes con intestino irritable encomparación con controles sanos, con un incrementode 2 veces en la relación Firmicutes/Bacteroidetes.Los pacientes con intestino irritable tienen menosbacterias de los géneros Lactobacillus y Bifidobacte-rium que los controles sanos26. Los probióticos modifi-can la fermentación colónica y estabilizan la microbio-ta colónica. De manera interesante, un nuevo microbioparecido a Ruminococcus se ha asociado con el intes-tino irritable27. En el intestino irritable, la modificaciónde la microbiota intestinal con probióticos o bien anti-bióticos ha sido efectiva mejorando algunos síntomasdel SII como la distensión abdominal y la diarrea28.

Enfermedad de Crohn

Muchos estudios han mostrado la presencia de disbio-sis en el intestino de pacientes con enfermedad de


Crohn en comparación con individuos sanos. Los ge-melos sanos suelen tener una microbiota intestinalmuy parecida, pero cuando uno de los gemelos tieneenfermedad de Crohn, la composición intestinal cam-bia mucho, sobre todo en pacientes con inflamaciónileal. Existen numerosos modelos animales de enfer-medad de Crohn y, en todos ellos, la colonizacion conflora comensal es un requisito indispensable para laplena expresion de la enfermedad sea cual sea la pre-disposicion genetica o el mecanismo inmune efector29.De este modo, ratones geneticamente susceptibles nodesarrollan la enfermedad en condiciones ambientalesesteriles, condicio n que pierden al ser trasladados aambientes convencionales en los que se produce lacolonizacion del tracto intestinal. En la enfermedad deCrohn la disbiosis está caracterizada por una disminu-ción de la diversidad, con un aumento de la presenciade bacterias pertenecientes a la familia Enterobacte-riaceae incluyendo E. coli y un descenso de Firmicu-tes, con una reduccion selectiva de las especies perte-necientes al genero Clostridium30. Del mismo modoque en el intestino irritable, la modificación de la mi-crobiota intestinal en la enfermedad de Crohn median-te antibióticos o probióticos ha sido ampliamente estu-diada, aunque el efecto beneficioso de la terapia adi-cional con probioticos en el mantenimiento de la remi-sion o en la prevencion de la recidiva es controvertida.Probablemente se necesiten estudios bien disenados ycon mayor nu mero de pacientes para determinar supotencial eficacia en esta enfermedad.

Enfermedad celíaca

Recientemente se ha propuesto que la disbiosis esotro factor de riesgo para la enfermedad celíaca. Secree que la disbiosis y las bacterias asociadas a laenfermedad celíaca pueden ser un factor de riesgopara el desarrollo de la enfermedad, ya sea por in-fluencia directa en las respuestas inmunes de la mu-cosa o al incrementar la respuesta inflamatoria al glu-ten31. Sin embargo, todavía no se ha conseguido identi-ficar una disbiosis característica de la enfermedad celí-aca, dificultando la determinación del papel patogénico

de la micirobota intestinal en esta enfermedad. Se es-pera que los estudios que se están llevando a cabo ac-tualmente en niños con altas probabilidades de sufrirenfermedad celíaca pueden aclarar la influencia de losfactores ambientales en las interacciones genes-mi-crobios y el potencial papel de la microbiota intestinalen el debut de la enfermedad celíaca y su desarrollo.

Microbiota en la cirrosis hepática

Las enfermedades inflamatorias crónicas del hígado seencuentran entre las enfermedades crónicas no trans-misibles más frecuentes en Europa y su incidencia vaen aumento. Su importancia radica en el hecho de quepueden convertirse en cirrosis en una alta proporciónde pacientes, lo que se asocia con alta mortalidad. Dife-rentes factores pueden causar cirrosis hepática, hepati-tis C, virus B, el abuso crónico de alcohol y el hígadograso no alcohólico, entre otros. La disbiosis de la mi-crobiota intestinal en la cirrosis ha sido ampliamentedescrita y es muy característica, independientemente dela etiología de la cirrosis32. Esta disbiosis es dinámica,de modo que se acentúa con la progresión de la enfer-medad y se caracteriza por una reducción de bacteriaspotencialmente beneficiosas (grupo Clostridiales XIV) yun aumento de bacterias potencialmente patógenas(Familias Staphylococcaeae, Enterobacteriaceae y Ente-rococcaceae). Varios productos bacterianos pueden serpotencialmente hepatotóxicos: fenoles, amoniaco, eta-nol, ácidos grasos de cadena corta y otros. Además, lacirrosis se asocia con niveles altos de lipopolisacárido,un componente de la pared bacteriana de bacteriasgram negativas en sangre de pacientes. La manipula-ción de la microbiota intestinal mediante administraciónde antibióticos y probióticos también ha tenido éxito enla cirrosis hepática consiguiendo reducir la cantidad delipopolisacárido circulante y los niveles de mediadorespro-inflamatorios circulantes.

Microbiota y cáncer

Diversos estudios sugieren que la microbiota intesti-nal podría estar relacionada con el desarrollo del



carcinoma colorrectal por la enorme capacidad me-tabólica de la microbiota intestinal y su proximidadcon el intestino y el hígado, vía circulación portal. Hoyen día se sabe que la microbiota intestinal tiene acti-vidad pro- y anti- carcinogénica a través de la meta-bolización de ciertos componentes de la dieta. Porejemplo, los ácidos biliares secundarios producidospor la microbiota intestinal tendrían un efecto pro-carcinogénico en el intestino mientras que los ácidosgrasos de cadena corta como el acetato, el propiona-to y el butirato tendrían un efecto anti-carcinogénicoy antiinflamatorio33. De este modo, y siguiendo lodescrito anteriormente, desequilibrios en la micro-biota intestinal se podrían traducir en un metabolis-mo bacteriano más pro-cancerígeno pudiendo incidiren el cáncer colorrectal o hepático34.

Microbiota en enfermedades neurológicas ypsiquiátricas

Los pocos estudios en humanos que han buscadouna posible relación entre la flora intestinal y la en-fermedad psiquiátrica se han centrado en los trastor-nos del espectro de la depresión y el autismo. Algu-nos estudios que comparan la composición de la mi-crobiota de los pacientes deprimidos frente a contro-les sanos han encontrado diferencias en los patronesbacterianos, aunque los patrones a través de los es-tudios han sido inconsistentes.

Los niños con autismo tienen trastornos, diarrea, es-treñimiento y distensión abdominal más a menudoque los controles. Esta asociación ha llevado a la es-peculación de una conexión entre el intestino y el ce-rebro. La composición microbiana y la diversidad pa-rece ser diferente en niños con autismo y varios es-tudios han encontrado un aumento de Clostridium35.

Microbiota y enfermedades reumatológicas

Varios estudios han demostrado que los cambios enla microbiota intestinal pueden afectar al balanceproinflamatorio/antiinflamatorio de los linfocitos en

esta enfermedad. Un pequeño estudio reciente haencontrado que el 75% de los pacientes con artritisreumatoide de nueva aparición tienen bacterias Pre-votella, la especie predominante, mientras que lospacientes con enfermedad crónica tienen una dismi-nución de las especies de Bacteroides36.

PAPEL DE LAS VITAMINAS Y LOSMINERALES EN LA SALUD Y EN LAENFERMEDAD

La deficiencia de vitamina incluye desde síndromesde deficiencia clásicos hasta los sutiles efectos de laingesta subóptima de vitamina en las enfermedadescrónicas. La deficiencia de vitaminas puede producirsíndromes clínicos evidentes (Tabla 3). Estos síndro-mes todavía se ven en las áreas del mundo con die-tas muy pobres. En las sociedades occidentales, lasdeficiencias vitamínicas se producen principalmenteen poblaciones especiales, incluyendo los ancianos,los veganos, los nuevos inmigrantes, los más pobres,los pacientes con alcoholismo, malabsorción, pocaexposición al sol, la cirugía de bypass gástrico, oerrores innatos del metabolismo, y en los que se so-meten a hemodiálisis o que reciben nutrición paren-teral prolongada no controlada.

La medición de los niveles séricos de varias vitami-nas está ampliamente disponible. Sin embargo, nohay información suficiente sobre los niveles sanguí-neos óptimos de vitaminas, por lo que es difícil inter-pretar los estados de deficiencia sutiles. Además, exis-te una falta de evidencia sobre la capacidad de los su-plementos vitamínicos para prevenir el desarrollo deenfermedades en muchos adultos sanos con bajosniveles de vitaminas. Aun así, la medición de los ni-veles séricos sigue siendo apropiada en situacionesclínicas en las que se sospecha de deficiencias (porejemplo, la medición de los niveles de vitamina D enpacientes adultos mayores con osteoporosis o la vita-mina B12 en pacientes con deterioro cognitivo). Sinembargo, el significado de un valor "normal" es in-


cierto ya que se define como el rango de valores nor-males en la población general, pero muchas de estaspersonas pueden tener una ingesta subóptima quepuede ser perjudicial. A modo de ejemplo, las con-centraciones séricas de homocisteína aumentan condietas bajas en ácido fólico, el ácido metilmalónico seeleva con una baja ingesta de vitamina B12, y la hor-

mona paratiroidea aumenta con la baja ingesta de vi-tamina D. Estas alteraciones bioquímicas general-mente mejoran con el aumento de la ingesta, lo quesugiere un trastorno metabólico corregible. Otroejemplo es el papel que juegan los polimorfismos ge-néticos, modificando los requerimientos de vitaminasespecíficas, como ciertos genes que controlan el me-



Tabla 3 • Principales síndromes de deficiencias vitamínicas

SíndromeFunción

Vitamina B1-Tiamina Tiamina pirofosfato Beriberi: fallo cardiaco congestivo, afonía, neuropatíaperiférica, encefalopatía de Wernicke (nistagmo,oftalmoplejia, ataxia), confusión, coma.

Vitamina B2-Riboflavina Flavina adeninadinucleótido

Edema de mucosas, estomatitis angular, glositis, dermatitisseborreica.

Vitamina B3-Niacina-Acido nicotínico

Nicotinamida adeninadinucleótido

Pelagra: dermatitis solar, diarrea, vómitos, disfagia, glositis,queilitis, estomatitis, cefalea, demencia, neuropatíaperiférica, pérdida de memoria, psicosis, delirio, catatonia.

Vitamina B6-Piridoxina Cofactor transaminasa Anemia, debilidad, insomnio, dificultad marcha, dermatitisseborreica nasolabial, queilosis, estomatitis.

Vitamina B12-Cobalamina Transferencia carbono Anemia megalobástica, neuropatía periférica, alteración dela concentración y propiocepción.

Vitamina H-Biotina Cofactorpiruvatocarboxilasa

Alteración estado mental, mialgias, disestesia, anorexia,dermatitis, alopecia.

Pantotenato Coenzima A Parestesias, disestesias (pies ardientes), síntomasgastrointestinales, anemia.

Vitamina C-Ascorbato Antioxidante, síntesis decolágeno

Escorbuto: fatiga, petequias, equimosis, gingivorragia,depresión, sequedad de piel, mala cicatrización.

Vitamina B9-Folato Transferencia carbono Anemia megaloblástica.

Vitaminas hidrosolubles

Vitaminas liposolubles

Vitamina A-Retinol Visión, diferenciaciónepitelial

Ceguera nocturna, xeroftalmia, queratomalacia,hiperqueratosis folicular, mancha de Bitot.

Vitamina D-Colecalciferol,ergocalciferol

Metabolismo del calcio Raquitismo: osteomalacia, rosario raquítico, craniotabes.

Vitamina E-Tocoferol Antioxidante Neuropatía motora y sensitiva, ataxia, degeneración de laretina, anemia hemolítica.

Vitamina K-Filoquinona,menaquinona, menadiona

Coagulación, proteínasóseas

Enfermedad hemorrágica.

tabolismo del ácido fólico y la vitamina D. Sin embar-go, en la actualidad no tenemos suficiente compren-sión del riesgo individual que justifique el uso deestas determinaciones de polimorfismos de manerarutinaria, aunque previsiblemente esta campo avan-zará rápidamente.

Deficiencias vitamínicas específicasrelevantes

Ácido fólico

El folato es la forma natural de la vitamina que seencuentra en los alimentos y está presente en verdu-ras de hoja verde, frutas, cereales, granos, nueces ycarnes. El ácido fólico es la forma sintética de la vita-mina que se incluye en los suplementos y alimentosfortificados, con mayor biodisponibilidad por dosis. Ladeficiencia de ácido fólico conduce a la anemia me-galoblástica. Aunque se ha postulado que la suple-mentación de ácido fólico puede ser útil para diver-sas condiciones, el beneficio solo está bien estableci-do para la prevención de defectos del tubo neural,probablemente debido a que se requiere folato parala división celular normal37.

La deficiencia de folato puede contribuir a la síntesisde ADN aberrante y a la carcinogénesis por la dismi-nución de la disponibilidad de metionina e interfiriendocon la metilación del ADN biológico. Sin embargo, losestudios no aclaran si la suplementación con 0,5 a 5mg/día/5 años es beneficiosa o perjudicial para la pre-vención global del cáncer, incluyendo el cáncer del in-testino grueso, próstata, pulmón o de mama38. Una delas limitaciones de los ensayos es que la duraciónmedia de la intervención puede no ser suficiente paracaracterizar los beneficios y perjuicios de la adminis-tración de suplementos de ácido fólico a largo plazo.Además, los ensayos no abordan el estado nutricionalsubyacente y otras medidas preventivas.

La suplementación con ácido fólico, vitamina B6 y vi-tamina B12 puede reducir los niveles de homocisteí-

na, asociados con un mayor riesgo de enfermedadcardiovascular, aunque los meta-análisis no apoyanesta hipótesis39.

La ingesta elevada de ácido fólico (más de 1000μg/día) puede reducir el riesgo de hipertensión enmujeres jóvenes, de 27 a 44 años40. Se necesitan es-tudios adicionales para establecer el beneficio delácido fólico en la prevención de la pérdida de audi-ción, osteoporosis y demencia, por su interferenciacon niveles elevados de homocisteína.

Vitamina D

La ingesta dietética de vitamina D es a menudo bajaen los adultos mayores y la deficiencia de vitamina Dsubclínica es extremadamente común y pueden con-tribuir al desarrollo de la osteoporosis, por lo que al-gunos expertos sugieren la suplementación con 1000UI/día para reducir la pérdida de hueso y disminuir latasa de fracturas. Si bien hay razones biológicas porlas que la vitamina D puede proteger contra el cán-cer y la reducción general de la mortalidad, la evi-dencia científica no recomienda su uso generalizadopara estos fines. Dado que la vitamina D regula po-tencialmente muchas funciones celulares, su defi-ciencia se ha implicado como un factor de riesgopara muchas enfermedades (infecciones, trastornosautoinmunes, cardiovasculares y enfermedades me-tabólicas). Sin embargo, no se ha establecido clara-mente una asociación causal entre la deficiencia devitamina D y las principales enfermedades.

Vitaminas antioxidantes

Incluyen la vitamina A total, vitamina A preformada(retinol) y los carotenoides tales como beta-caroteno,y las vitaminas C y E. Los estudios de observaciónhan demostrado que las dietas ricas en verduras yfrutas (ricas en antioxidantes) están asociadas con unmenor riesgo de cáncer y enfermedades cardiovascu-lares41, aunque el efecto puede también ser debido aotros antioxidantes no vitamínicos, como los flavonoi-


des. Sin embargo, los ensayos clínicos no han encon-trado el mismo efecto beneficioso. Las respuestas in-dividuales pueden variar dependiendo de la predispo-sición genética y otras exposiciones, como el taba-quismo, la dosis y el tejido de interés.

Vitamina A y los carotenoides

El retinol se encuentra solo en productos de origenanimal y suplementos, mientras que los carotenoi-des que se pueden convertir en vitamina A se en-cuentran en frutas y verduras. Además de las pro-piedades antioxidantes, el retinol también podríadisminuir el riesgo de cáncer a través de otros me-canismos, tales como la inducción de la diferencia-ción celular. La mayoría de las dietas en los paísesdesarrollados contienen cantidades adecuadas deretinol y carotenoides. Los vegetarianos, incluyendolos veganos, no necesitan tomar suplementos de vi-tamina A.

Aunque algunos estudios muestran el posible benefi-cio del alto consumo de carotenoides en la preven-ción del cáncer de mama, otros estudios mostraronaumentos significativos de cáncer de pulmón entrelos hombres que recibieron suplementos de beta-ca-rotenos, y un aumento en la incidencia del cáncer depróstata42. Otros estudios tampoco han encontradobeneficio de los antioxidantes para prevenir el adeno-ma colorrectal. En resumen, no existe evidencia deque la vitamina A y suplementos de carotenoides re-duzcan el riesgo de cáncer43. Igualmente, la vitaminaA y el beta-caroteno no han mostrado beneficios parala prevención primaria o secundaria de la enferme-dad coronaria ni de las cataratas y la degeneraciónmacular.

La vitamina A mejora la inmunidad en los niños queviven en países en desarrollo donde la ingesta dieté-tica es inadecuada, por lo que la Organización Mun-dial de la Salud recomienda la administración de su-plementos de vitamina A en estos países, incluso enausencia de signos y síntomas de la deficiencia.

Vitamina C

La vitamina C se encuentra comúnmente en lasfrutas cítricas y muchos tipos de verduras. La vita-mina C puede tener un papel en la prevención delresfriado común, especialmente para personas conactividad física de alta intensidad en climas fríosextremos. Los estudios no apoyan el uso de suple-mentos de vitamina C para la prevención de enfer-medades crónicas, en particular, no parece ser be-neficiosa para la prevención primaria o secundariade cáncer o enfermedades del corazón, accidentesvasculares, cataratas y degeneración macular44. Encambio, la vitamina C aumenta la excreción urinariade oxalato y puede aumentar el riesgo de cálculosrenales45.

Vitamina E

Hay una serie de compuestos de vitamina E biológi-camente activos en la naturaleza, incluyendo alfa-,beta-, gamma-, y delta- tocoferol, comúnmente en elgirasol, aceite de germen de trigo, maíz y frutossecos.

La evidencia actual no apoya un papel de los suple-mentos de vitamina E en la prevención o el trata-miento de cánceres, enfermedades cardiovascula-res, demencia e infecciones en general. Los pacien-tes tratados con dosis bajas de vitamina E tuvieronuna disminución de la mortalidad en general, pro-bablemente porque los estudios se llevaron a caboen poblaciones desnutridas, y en pacientes que uti-lizaban otros suplementos en combinación con la vi-tamina E46. Además, las personas que toman antico-agulantes no deben tomar altas dosis de vitamina E,debido a la acción sinérgica de la vitamina E conestos fármacos, aunque un análisis secundario delEstudio de Salud de la Mujer encontró que las mu-jeres asignadas al azar para recibir 600 unidades devitamina E cada dos días tuvieron un menor riesgode tromboembolia venosa que las mujeres que reci-bieron placebo47.



Vitamina B2

La vitamina B2 (riboflavina) se encuentra en muchosalimentos de consumo habitual, como leche, carne,huevos, cereales y vegetales de hoja verde. Estopuede explicar por qué la deficiencia de riboflavina espoco frecuente. No hay evidencias de que la suple-mentación con vitamina B2 sea útil en personassanas que comen una dieta equilibrada.

Vitamina B6 (piridoxina)

La vitamina B6 se encuentra en los plátanos, nue-ces y muchos vegetales comunes, tales como pata-tas, judías verdes, coliflor y zanahorias. La vitaminaB6 se cree que reduce el riesgo de enfermedad car-diovascular y cáncer. Sin embargo, ha sido difícil se-parar los efectos de la vitamina B6 del de otras vita-minas y sustancias presentes en las frutas y hortali-zas. Por otra parte, no está bien caracterizada ladosis óptima.

La vitamina B6, teóricamente, puede reducir el riesgode cáncer. Los posibles mecanismos incluyen ano-malías que impiden en la síntesis de ADN, reparacióny metilación. En un meta-análisis se encontró que elconsumo de vitamina B6 y los niveles sanguíneos depiridoxal 5'-fosfato (la forma activa de la vitamina B6)se asociaron inversamente con el riesgo de cáncercolorrectal48. Además, un análisis de casos y contro-les anidados del Estudio de Salud de Enfermeras en-contró una tendencia hacia un menor riesgo de cán-cer de mama en mujeres con altos niveles plasmáti-cos de vitamina B649.

Vitamina B12

El nivel subóptimo de vitamina B12 es comúnmentedebido a su malabsorción y a la ingesta inadecuada oal uso continuado de inhibidores de la bomba de pro-tones. La vitamina B12 está contenida en alimentoscomo hígado, leche, pescado y, sobre todo, carne. Lamalabsorción de cobalamina es principalmente el re-

sultado de la incapacidad para liberar la cobalaminade proteínas de la dieta, especialmente por la pre-sencia de anticuerpos contra el factor intrínseco o ala reducción de la secreción de ácido gástrico enadultos mayores con atrofia gástrica e hipoclorhidria.La deficiencia de vitamina B12 también se puede veren las personas que siguen una dieta vegetariana.

La deficiencia de vitamina B12 se asocia con variosestados de la enfermedad:

Aunque la deficiencia grave de vitamina B12 causaenfermedades neurológicas y anemia megaloblástica,la deficiencia de vitamina B12 sutil, incluso sin ane-mia, también se asocia con demencia y deterioro dela función cognitiva50. Sin embargo, no hay pruebassólidas de que tomar suplementos de vitamina B12prevenga la demencia. La deficiencia de vitamina B12puede ser también una causa importante de hiperho-mocisteinemia, particularmente en los ancianos, aso-ciándose con un mayor riesgo de enfermedad cardio-vascular y osteoporosis. Sin embargo, como se hamencionado, aunque la suplementación con ácido fó-lico, vitamina B6 y vitamina B12 puede reducir los ni-veles de homocisteína, no parecen prevenir las enfer-medades cardiovasculares51.

Multivitaminas

La mayoría de las multivitaminas genéricas contienende 50 a 150% de la dosis diaria recomendada paratodas las vitaminas, incluyendo el ácido fólico y vita-minas A, C, D, E, B2, B6 y B12. Sin embargo, hay al-gunas variaciones de multivitaminas, como las vitami-nas B solo, multivitaminas con minerales y multivita-minas para grupos específicos (por ejemplo, mujeres,hombres, las poblaciones más jóvenes y mayores).

La razón propuesta para tomar una multivitaminadiaria en adultos incluye la efectividad conocida o po-tencial de algunas vitaminas para tratar y prevenirenfermedades y estados carenciales subclínicos, laseguridad relativa en dosis bajas, el coste relativa-


mente bajo, y la fácil cumplimentación de tomar unapastilla en lugar de varias píldoras de vitaminas.

Muchas de las multivitaminas contienen mineralestambién, pero las dosis de minerales como el calcio yel hierro suelen estar muy por debajo de las reco-mendaciones dietéticas.

Los suplementos multivitamínicos se deben conside-rar en pacientes con riesgo de deficiencia de vitamina,como los que padecen alcoholismo, malabsorción, unadieta vegetariana, una historia de la cirugía de bypassgástrico, o algunos errores innatos del metabolismo,así como los que están siendo tratados con hemodiáli-sis o nutrición parenteral. Además, en pacientes conuna deficiencia vitamina específica, un suplementomultivitamínico puede ser una elección razonablesobre la suplementación con vitaminas individuales.

A pesar de que el uso de suplementos multivitamíni-cos para la prevención primaria de las enfermedadescrónicas y el cáncer no ha demostrado su eficacia52,muchos pacientes quieren tomar vitaminas, y los mé-dicos no solemos oponernos a esa práctica, siemprey cuando no sea dañina. Además, los efectos en lasalud de las multivitaminas podrían ser mayores quela suma de los efectos de sus componentes indivi-duales, ya que muchos componentes interactúan ytienen efectos sinérgicos. Un ejemplo es el efectocombinado de ácido fólico, vitamina B6 y vitaminaB12 en el metabolismo de la homocisteína. Por otrolado, la mayoría de estudios realizados no han tenidoen cuenta algunos factores tan comunes como el es-trés a la hora de evaluar los resultados beneficiosos.

Deficiencias de minerales específicosrelevantes para la salud

Cromo

El cromo funciona como una coenzima en diversas re-acciones metabólicas. Se encuentra en diversos pro-ductos alimenticios, incluyendo granos, cereales, fru-

tas, verduras y carnes procesadas. El cromo se absor-be predominantemente en el intestino delgado y estransportado en la circulación unida a la albúmina y ala transferrina. La biodisponibilidad dietética de cromoes muy baja y casi todo el cromo ingerido se excretapor las heces. El ácido gástrico, ciertos medicamentostales como antiácidos, que contienen sales de magne-sio, calcio o aluminio, y fármacos antiinflamatorios noesteroideos reducen la absorción de cromo mientrasque la vitamina C mejora su absorción.

La deficiencia de cromo se limita generalmente a pa-cientes hospitalizados con un aumento del catabolis-mo. En los pacientes diabéticos que reciben nutriciónparenteral total crónica, la deficiencia de cromo seha asociado con un aumento de las necesidades deinsulina53. Otros pacientes en riesgo de deficiencia decromo incluyen pacientes con síndrome de intestinocorto, quemaduras, lesiones traumáticas, o los denutrición parenteral no controlada. La suplementa-ción con cromo parece mejorar la glucemia en pa-cientes con diabetes54.

Cobre

La variabilidad en el contenido de cobre de los ali-mentos refleja la variabilidad de su presencia en elsuelo terrestre. En la dieta occidental, aproximada-mente el 60% del cobre proviene de los vegetales,verduras, granos, semillas y legumbres. Otro 20%proviene de la carne, pescado y aves de corral. La in-gesta dietética diaria de cobre promedio para adultoses de 1 a 1,6 mg.

El cobre se encuentra en altas concentraciones en elhígado, el cerebro y en menor grado, en el riñón, co-razón y páncreas. El contenido total de cobre en elcuerpo humano adulto se estima que es de 50 a 120mg. El cobre se absorbe en el intestino delgado pro-ximal y en el estómago. En el hígado, el cobre se in-corpora a la ceruloplasmina, que lo transporta a lostejidos periféricos. La metalotioneína, sintetizada enel hígado, puede actuar como una proteína de alma-



cenamiento de cobre. Aproximadamente el 50% delcobre se excreta en la bilis, y el resto se excreta através de otras secreciones gastrointestinales.

El cobre forma parte de diversos enzimas importan-tes como la superóxido dismutasa (defensa antioxi-dante), la dopamina mono-oxigenasa (síntesis deneurotransmisores), la lisil oxidasa (colágeno, forma-ción de hueso), la citocromo c oxidasa (transporte deelectrones), tirosinasa (melatonina), y el factor V (co-agulación)55.

La deficiencia de cobre se caracteriza clínicamentepor cabello frágil, depigmentación cutánea, debilidadmuscular, ataxia, neuropatía, y déficits cognitivos,edema, hepatoesplenomegalia, transtornos de la co-agulación, anemia, neutropenia y osteoporosis50. Ladeficiencia de cobre se ha relacionado con nutriciónparenteral total a largo plazo, gastrectomía o bypassgástrico56, la diarrea crónica incluyendo la enferme-dad celíaca, diálisis peritoneal o hemodiálisis crónica,la ingestión excesiva de zinc57.

Dos enfermedades hereditarias son causadas porerrores innatos del metabolismo del cobre: la enfer-medad de Wilson es un trastorno de la excreción decobre y se caracteriza por signos y síntomas de toxi-cidad de cobre, mientras que la enfermedad de Men-kes es un trastorno genético de la captación de cobreen el intestino y se caracteriza por signos y síntomasseveros de la deficiencia de cobre.

Flúor

El fluoruro es relativamente común en la corteza te-rrestre, pero su concentración en el agua es muy va-riable. Tiene un papel importante en la prevención dela caries dental. Otras fuentes dietéticas son las cre-mas dentales fluoradas, mariscos, sardinas enlata-das y suplementos medicinales. El flúor en la dietase absorbe rápidamente en el estómago y el intestinodelgado. Entre un cuarto y un tercio del fluoruro ab-sorbido se deposita en los tejidos calcificados, mien-

tras que el resto se pierde en la orina. Alrededor del99% de fluoruro total del cuerpo está contenido enlos huesos y los dientes, y la cantidad aumenta demanera constante durante la vida.

No está claro si el fluoruro es verdaderamente esen-cial, aunque el fluoruro puede tener algunos efectosbeneficiosos como aumentar la actividad de los oste-oblastos y la densidad ósea, especialmente en la co-lumna lumbar, aunque no previene las fracturas. Laúnica relación conocida con baja ingesta de flúor esel riesgo de caries dental58.

Yodo

El yodo se encuentra naturalmente en el pescado ymarisco, así como en el agua, las verduras y los pro-ductos lácteos y algunos panes y la sal de mesa. Elyodo ingerido se absorbe fácilmente en el intestinodelgado proximal. Y de ahí por la circulación llega ala glándula tiroides donde se almacena. La ruta ex-cretora principal para el yodo es la orina.

El papel fisiológico único de yodo es la producciónpara formar una parte de las hormonas tiroideas. Ladeficiencia de yodo se asocia con bocio, hipotiroidis-mo, retraso mental, y aumento de la mortalidad neo-natal e infantil. La deficiencia de yodo sigue siendoun importante problema de salud pública en algunaspartes del mundo donde su incorporación en la dietano ha tenido éxito, y la deficiencia de yodo sigue sien-do una de las deficiencias de micronutrientes máscomún a nivel mundial59.

Hierro

El hierro está presente en dos formas principales. Elhierro heme se encuentra en carne, aves y pescado.Su absorción es buena y es relativamente indepen-diente de los depósitos de hierro. El hierro no hemese encuentra en vegetales y frutas, así como produc-tos alimenticios fortificados con hierro como los ce-reales y su absorción aumenta a medida que dismi-


nuye el nivel de hierro. El hierro no heme se absorbeen todo el intestino delgado, especialmente en elduodeno. La absorción se incrementa por ciertosaminoácidos, vitamina C y es inhibida por el calcio ytanatos. Una vez absorbido, se une a una proteína detransporte específica, la transferrina, que lo trans-porta a la médula ósea. Las pérdidas de hierro delcuerpo son del orden de 1mg/día, por descamaciónepitelial y pérdida de sangre oculta en la orina y lasheces. En las mujeres fértiles, la menstruación supo-ne unas pérdidas adicionales de 1 a 2 mg al día.

Un varón adulto típico tiene un contenido de hierrototal corporal de aproximadamente 3 a 4 g, de los cua-les el 75% es en hierro heme, como la hemoglobina, lamioglobina, el citocromo c, el citocromo P450 y las pe-roxidasas. El 20-30% está en forma de proteínas de al-macenamiento, como ferritina y hemosiderina. Menosdel 1% está presente como metaloenzimas, críticas ensíntesis de la tirosina, la dopamina, la serotonina, y lanoradrenalina y otras metaloenzimas como la aldehídooxidasa, NADH deshidrogenasa, triptófano hidroxilasa,deshidrogenasa succínico, y xantina oxidasa. El hierrose requiere además como cofactor de otras enzimas,incluyendo fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (el paso li-mitante en la gluconeogénesis), ribonucleótido reduc-tasa (la síntesis de ADN y ARN), y aconitasa (un com-ponente del ciclo del ácido tricarboxílico)60.

La característica más conocida de la deficiencia dehierro es una anemia hipocrómica microcítica. Laanemia por deficiencia de hierro en niños pequeñospuede dar lugar a retrasos en el desarrollo que pare-cen ser irreversibles61. La deficiencia de hierro ma-terna puede triplicar el riesgo de tener un bebé conbajo peso al nacer y duplicar el riesgo de tener unbebé prematuro.

Manganeso

Las fuentes dietéticas son la carne, el pescado, lasaves, los frutos secos y el té. El manganeso es ab-sorbido en todo el intestino delgado, pero el coefi-

ciente de absorción generalmente es muy bajo. Laabsorción se ve inhibida por la ingesta elevada decalcio, fosfato, y fibra. El manganeso es transportadounido a la albúmina y alfa-2-macroglobulina hasta elhígado y es rápidamente excretado en la bilis. Aproxi-madamente una cuarta parte de manganeso total delcuerpo se encuentra en los huesos y cantidades sig-nificativas también se encuentran en los tejidos ricosen mitocondrias (hígado, riñón, páncreas) y en mela-nina (retina, piel pigmentada)62. El manganeso se en-cuentra en la manganeso superóxido dismutasa, ar-ginasa, glutamato sintetasa y la piruvato carboxilasa.

La mayoría de los estudios sobre la deficiencia demanganeso proceden de animales de experimenta-ción, donde se detecta un crecimiento enlentecido,disminución de la fertilidad, ataxia, deformidades es-queléticas y un metabolismo anormal de la grasa ehidratos de carbono. La deficiencia de manganeso enlos seres humanos es muy inusual y se asocia conuna dermatitis escamosa y dislipidemia.

Selenio

Pescados, mariscos, riñones, hígado y la carne sonbuenas fuentes de selenio, casi siempre en forma deselenio-cisteína o selenio-metionina. El agua potablepor lo general contiene muy poco selenio y el conte-nido de selenio de granos y semillas es variable. Elselenio tiene una alta biodisponibilidad (> 50%) y seabsorbe activamente en el intestino delgado.

El selenio es un componente de las proteínas, entreellas, la glutatión peroxidasa, que es importante en ladefensa antioxidante, y la yodo-tironina deiodinasa. Elrango óptimo de la ingesta dietética de selenio es es-trecho; por lo que la suplementación puede ser be-neficiosa para personas con baja ingesta de selenio,pero podría ser perjudicial para las personas con in-gesta de selenio normal o alta.

La deficiencia grave de selenio se asocia con disfun-ción del músculo esquelético y miocardiopatía y tam-



bién puede causar trastornos del estado de ánimo,deterioro de la función inmune, macrocitosis, y le-chos ungueales blanqueados63. La enfermedad deKeshan, una miocardiopatía endémica que afecta aniños y mujeres en edad fértil en áreas de China, y lanutrición parenteral total se ha relacionado con ladeficiencia de selenio. También se ha sugerido que ladeficiencia de selenio puede reducir los linfocitosCD4 en pacientes infectados por VIH, alterar la activi-dad de las células NK, modular la respuesta inflama-toria en la tiroiditis, mejorar el metabolismo de laglucosa, disminuir la mortalidad por cáncer y prote-ger contra enfermedades cardiovasculares, aunqueno existen datos concluyentes.

Zinc

La carne y el pollo son excelentes fuentes de zinc,al igual que los frutos secos y las lentejas. En ladieta occidental, alimentos tales como cereales deldesayuno están fortificados con zinc. El zinc totalcorporal es de 1,5 a 2,5 g en adultos, estando el60% en los huesos y músculos. Se absorbe activa-mente a lo largo del intestino delgado, pero princi-palmente en el duodeno y en el yeyuno. Una vezabsorbido, la circulación portal lleva el zinc al hí-gado64. Hay un control homeostático estrecho de laabsorción de zinc, regulado por la metalotioneína,que es más ávida de cobre que de zinc y tambiéndepende de las enzimas pancreáticas. La principalvía de excreción de zinc es a través del tracto gas-trointestinal.

EL zinc debe su papel biológico a la capacidad deformar enlaces estrechos con ciertos aminoácidos,especialmente la histidina y cisteína, favoreciendo elmantenimiento de la estructura de proteínas estruc-turales. Alrededor de 250 proteínas contienen zinc,incluyendo la enzima convertidora de la angiotensina,la fosfatasa alcalina, la anhidrasa carbónica, ADN yARN polimerasas, cobre-zinc superóxido dismutasa,y metalotioneína, desarrollando un papel importanteen la división celular, y en la apoptosis.

La deficiencia de zinc en la dieta leve afecta la veloci-dad de crecimiento y la maduración sexual, provo-cando impotencia, hipogonadismo, oligospermia, alo-pecia, disgeusia, disfunción inmune, ceguera noctur-na, problemas de cicatrización, y cambios dermatoló-gicos en extremidades o alrededor de los orificios delcuerpo65. La deficiencia de zinc se ha descrito en sín-dromes de malabsorción, lactancia materna prolon-gada, bypass gástrico, embarazo, cirrosis alcohólica,malnutrición, y uso de tiazidas, diuréticos de asa ylos bloqueadores del receptor de angiotensina y dia-betes mellitus66. Existe cierta evidencia a favor delpapel de los suplementos de zinc para aumentar lavelocidad de crecimiento en los niños, para el trata-miento de niños con diarrea aguda en países en des-arrollo. Los suplementos de zinc durante el embara-zo para mujeres con deficiencia leve de zinc parecenpromover el crecimiento del feto y reducir el riesgode parto prematuro y la diarrea infantil67. El zinc tam-bién se ha utilizado para tratar el resfriado común.La acrodermatitis enteropática es una enfermedadautosómica recesiva que se caracteriza por signos ysíntomas de deficiencia severa de zinc que mejoracon la suplementación oral con zinc (30 a 45 mg pordía).

PAPEL DE LOS PROBIÓTICOS PARAPROTEGER Y MEJORAR LA SALUD

Clásicamente se ha atribuido el efecto de losprobioticos a su capacidad de modificar la composi-ción de la microbiota intestinal. Sin embargo, elmejor conocimiento de estos microorganismos hapermitido establecer diferentes acciones a través delos cuales ejercen efectos beneficiosos (Figura 2).

Competició�n con bacterias patógenas

Los probioticos son bacterias sin capacidad patogéni-ca, capaces de prevenir la adherencia, el estableci-miento, la replicación y/o la acción de las bacteriaspatógenas. Entre los posibles mecanismos se incluye


una modificación del pH en el lumen intestinal, comoconsecuencia de su capacidad fermentativa sobre lasfibras que ingerimos68. Otro mecanismo incluye la ca-pacidad de producir moléculas antimicrobianas (bac-teriocinas, lactocinas, helveticinas, bifidinas), que esnotable en algunas cepas de lactobacilos y bifidobac-terias lo que les permite competir por el nicho conbacterias patógenas69. Algunos lactobacilos poseenpropiedades bacteriostáticas debido a su capacidadacidificadora y de secretar peróxido de hidrógeno, loque les permite inhibir el crecimiento de patógenoscomo Staphylococcus aureus o Helicobacter pylori.Sin embargo, el desplazamiento de bacterias nocivasno necesariamente implica actividad bacteriostática obactericida, sino que puede ser consecuencia de lacompetición física por unirse al epitelio, consumiendotambién los sustratos disponibles para las bacteriaspatógenas. Algunos Lactobacillus poseen la capaci-dad de adherirse a la mucosa, inhibiendo la unión de

bacterias patógenas como Escherichia coli enteropa-togénica70. Esta capacidad depende de su habilidadpara modificar la producción de moco o su contenidode glicoproteínas.

Mejora de la funció�n de la barrera intestinal

El tracto gastrointestinal, al tratarse de la mayor su-perficie del cuerpo en continuo contacto con el medioexterno, cuenta con distintos mecanismos que tratande prevenir la entrada de compuestos o agentes po-tencialmente lesivos para el organismo. Para estecometido, la monocapa epitelial y el revestimiento democo que la recubre, junto con las uniones estrechasque mantienen unidas a las células del intestino, for-man una barrera física que previene la entrada a lalámina propia de microorganismos potencialmentepatógenos y de antígenos luminales. Por otro lado, lainmunoglobulina (Ig) A secretada por el intestino,



Figura 2 • Mecanismos de acción beneficiosos ejercidos por las bacterias probióticas.

Producciónsustanciasantimicrobianas

Competiciónpuntos de uniónal epitelio

Incrementofunción barrera

Inmunomodulación

Producciónnutrientes

AGCC

además de bloquear la unión de microorganismospatógenos al epitelio, evitando por tanto su posterioracceso a la lámina propia intestinal, es tambiéncapaz de aglutinar bacterias y virus en unos grandescomplejos que son atrapados en la barrera de mocoy eliminados en las heces. Algunos lactobacilos esti-mulan la producción de mucinas y otros modulan di-rectamente la permeabilidad intestinal preservandola arquitectura del citoesqueleto de las uniones inter-celulares, incluso en situaciones de estrés experi-mental, un inductor frecuente de alteraciones de labarrera intestinal.

Producció�n de nutrientes importantes para lafunció�n intestinal

Los ácidos grasos de cadena corta, principalmenteacetato, propionato y butirato, generados principal-mente en el intestino grueso, son los productos fi-nales en la fermentación llevada a cabo por la florabacteriana comensal de los carbohidratos proceden-tes de la dieta que no han sido digeridos en el in-testino delgado. Son la principal fuente de energíapara las células intestinales del colon, regulando sudesarrollo y diferenciación. Además, y en íntima re-lación con su capacidad de colaborar en la funciónde barrera intestinal, tienen efectos tróficos sobre elepitelio intestinal, lo que es de gran importanciapara la recuperación de la integridad del epitelio encaso de daño y para la reducción del riesgo detranslocación bacteriana. Los probióticos tambiénsintetizan vitaminas tales como K, B12, ácido fólicoy biotina.

Inmunomodulació�n

El sistema inmunitario intestinal constituye la partemás extensa y compleja del sistema inmunitario, yaque, al estar en contacto con el exterior, recibe dia-riamente una enorme carga antigénica, debiendo dis-tinguir entre potenciales patógenos y antígenos ino-cuos como son las proteínas de la dieta y las bacte-rias comensales. El principal componente del siste-

ma inmunitario intestinal esta constituido por el teji-do linfoide asociado al intestino. Dada su localizaciónintestinal y la posibilidad de interaccionar con el epi-telio de la mucosa, es evidente que los probióticosactúan tanto sobre la inmunidad intestinal específicacomo inespecífica, y que este hecho está íntimamen-te relacionado con sus efectos beneficiosos sobre elhospedador. Diversos estudios han puesto de mani-fiesto que numerosos lactobacilos pueden alertar alsistema inmune intestinal, y secundariamente favore-cer el rechazo de microorganismos infecciosos po-tencialmente lesivos. Esto lo pueden realizar median-te la producción de inmunoglobulinas específicas detipo A , o la activación de células inmunes (“naturalkiller”)72. Otros efectos inmunomoduladores de estosprobióticos se derivan de su capacidad para incre-mentar la actividad fagocítica de leucocitos intestina-les y estimular la producción de mediadores antiin-flamatorios73. Mientras que las bacterias patógenasinducen respuestas proinflamatorias en el epitelio in-testinal, los probióticos atenúan dicha respuesta fa-voreciendo la activación de vías antiinflamatorias(IκB, PPAR-γ). Otros probióticos inducen la secreciónde antibióticos naturales como las defensinas, previe-nen la apoptosis epitelial, aumentan la secreción deIgA, IgG, IgM, o promueven la secreción de citocinasanti-inflamatorias como IL-10 y la generación y ex-pansión de inmunocitos reguladores. Estas propieda-des inmunomoduladoras también se han puesto demanifiesto en estudios llevados a cabo en humanoscon patologías intestinales. Es importante destacarque el efecto de los probioticos sobre la respuesta in-mune no se limita a una actuación sobre el tejido in-testinal, pudiendo afectar a la inmunidad sistémica,con claros efectos beneficiosos en diferentes afeccio-nes de alta prevalencia, especialmente en la pobla-ción infantil, como son el eczema atópico y las aler-gias en general74.

Ventajas y beneficios del uso de probióticosen diferentes patologías

Si tenemos en cuenta que los probioticos son princi-


palmente consumidos por vía oral, es lógico pensarque sus efectos beneficiosos se pongan de manifiestofundamentalmente en patologías intestinales como ladiarrea y la intolerancia a la lactosa.

Diarrea

De forma general, la diarrea es una respuesta ines-pecífica del intestino ante diferentes situaciones, in-cluyendo la presencia en el lumen de toxinas o mi-croorganismos patógenos (diarrea del viajero, infec-ción intestinal por Rotavirus y toxiinfecciones alimen-tarias); falta de absorción de sustancias osmótica-mente activas (malabsorción de lactosa); consumo defármacos (diarrea postantibiotica); así como por infla-mación de la mucosa intestinal (enfermedad deCrohn, colitis ulcerosa y síndrome del intestino irrita-ble) (Figura 3).

Entre los mecanismos por los que los probioticos po-drían prevenir o aminorar la diarrea se incluyen:

• Competición con virus o bacterias patógenas porsus sitios de unión a las células epiteliales75. Deeste modo impedirán la alteración de la permeabi-lidad intestinal, así como la consiguiente translo-cación bacteriana.

• La inhibición del crecimiento de bacterias patóge-nas debido a la producción de bacteriocinas76. Elefecto beneficioso de L. acidophilus vendría dadopor la producción de sustancias antimicrobianasque podrían neutralizar a las enterotoxinas de E.coli.

• La mejora de los mecanismos de defensa del trac-to gastrointestinal, como pueden ser un aumentode la secrecio n de IgA y de la produccio n democo77.



Figura 3 • Esquema de la fisiopatología de los trastornos intestinales que originan diarrea. Con el símbolo (+) seindican los puntos potenciales de prevención y tratamiento con probióticos.

Fármacos, patógenos, malabsorción, radiación, alergia, etc...

Alteración de la función o la estructura intestinal

Alteración de la microbiota intestinal

Alteración de la permeabilidad intestinal

Traslocaciónbacteriana

Afectaciónsistémica

Permisividadde patógenos

Inflamaciónmusosa intestinal

DIARREA

(+)

(+)

(+)(+)

Probioticos como Lactobacillus rhamnosus GG, Lac-tobacillus reuteri, Saccharomyces boulardiiy Bifido-bacterium spp han mostrado eficacia en estudios lle-vados a cabo en procesos diarreicos en humanos.

Intolerancia a la lactosa

La lactosa es el principal azúcar en la leche de losmamíferos, siendo digerida por la enzima lactasapresente en el intestino delgado. La intolerancia a lalactosa es una situación en la que existe una defi-ciencia de esta enzima, lo que hace que este disacá-rido pase inalterado al intestino grueso, donde esfermentado por la flora intestinal, con la consiguiente

producción de agua, ácidos grasos y gases, que oca-sionan síntomas como diarrea, dolor abdominal odistensión por gases. Cerca del 70% de la poblaciónmundial puede llegar a presentar intolerancia a lalactosa. Entre las causas que pueden generar intole-rancia a la lactosa se incluyen la alteración en lamucosa intestinal (enfermedad de Crohn), la infec-ción por bacterias o parásitos, el síndrome del intes-tino irritable, y posiblemente la alteración en la com-posición de la flora intestinal.

La eficacia de los probio ticos en el tratamiento delos signos y síntomas que acompañan a la intole-rancia de la lactosa vendría dada por: un incremen-


Tabla 4 • Beneficios del uso de probióticos en enfermedades específicas (Modificada de Schneiderhan J, et al80).

Nivel de evidenciaCondición Resultados clínicos Tratamiento recomendado

Síndrome delintestino irritable

Mejoran los síntomasglobales, el dolor, ladistensión y laflatulencia.

Una mezcla de especies de Lactobacillus yBifidobacterium en dosis de 20-40 x 109

UFC/día, 4-6 semanas

A

Enfermedadinflamatoriaintestinal

Inducen y mantienenla remisión en lacolitis ulcerosa

Una mezcla de especies de Lactobacillus yBifidobacterium en dosis de 225 x 109


A

Diarrea porantibióticos

Reducen el riesgo dediarrea trasantibióticos

Lactobacillus solo o combinado conBifidobacterium en dosis de 10-20 X109

UFC/día, 7 días o Saccharomycesboulardii250-500 mg cada 12h, 2 semanas

A

Diarrea infecciosaaguda

Acortan la duración yreducen la severidad

L caseirhamnosus GG 10-20 X109 UFC/día,5-7 días o Saccharomycesboulardii 500 mgcada 24h, 5-7 días

A

Diarrea del viajero Previenen hasta el85% de los casos

Saccharomycesboulardii 500 mg cada 24h,21 días o Lactobacillus solo o combinadocon Bifidobacterium en dosis de 20 X109

UFC/día, 21 días

B

Eczema Pueden prevenirlo enlos 2 primeros añosde vida

Galacto y fructo-oligosacáridos B

Diabetes Mejoran losparámetros decontrol de la glicemia

Lactobacillus solo o combinado conBifidobacterium en dosis de 10-40 X109


C

to de la actividad lactasa en el intestino delgado porparte de las bacterias productoras de ácido láctico78;y por la fermentación de azúcares, principalmentelactosa, en ácidos orgánicos como el ácido láctico yel acético. Se ha podido comprobar que el consumode yogur con Streptococcus thermophilus y Lactoba-cillus bulgaricus reduce los síntomas de intoleran-cia a la lactosa, aunque es necesario que la concen-tración bacteriana en el yogur sea superior a 108

UFC/ml de yogur79. Se cree que estos efectos sondebidos fundamentalmente a la presencia de la en-zima beta-galactosidasa de origen microbiano en elyogur, que se encuentra protegida de la secrecióngástrica por la pared bacteriana y que es, posterior-mente, liberada en el intestino delgado donde ejercesu acción.

Sin embargo, y como se ha comentado anteriormen-te, la posibilidad de modular la respuesta inmune detipo sistémica hace que los probióticos también pre-senten efectos positivos en otras alteraciones ex-traintestinales, mediante administración oral o tópi-ca. Son diferentes las patologías intestinales frente alas que los probioticos se han propuesto como bene-ficiosos: diarrea, intolerancia a la lactosa, enferme-dad inflamatoria intestinal, intestino irritable, u lceragastroduodenal por H. pylori e incluso cáncer. En re-lación con las afecciones sistémicas en las que lospróbióticos pueden presentar un efecto beneficiosose incluyen distintos fenómenos de tipo alérgico ycuadros dermatológicos y enfermedades neurológi-cas como el autismo. Más recientemente se ha pro-puesto el efecto terapéutico que pueden presentarlos probioticos en el tratamiento de la vaginitis, trassu administración local (Tabla 4).

Desórdenes metabólicos

Aunque un reciente meta-análisis no encontró diferen-cias significativas entre suplementación con probióticosy placebo en la reducción de peso, sin embargo, estu-dios de menor calidad han mostrado una mejora esta-dísticamente significativa en la reducción de peso81.

Enfermedades neurológicas y psiquiátricas

Un estudio de imagen por resonancia magnética enmujeres sanas demostró que un producto de lechefermentada que contiene probióticos afecta la activi-dad de áreas del cerebro que controlan la emoción82.Algunos estudios pequeños han demostrado que lospacientes que utilizaron probióticos habían mejoradola depresión83.

La investigación con probióticos en esta área ha sidoprincipalmente en modelos preclínicos. Mediantemodificaciones en la dieta, tales como dietas sin glu-ten y sin caseína, aunque los resultados beneficiososse ignora si están relacionados con modificacionesde la microbiota.

Artritis reumatoide

La influencia exacta de disbiosis intestinal y el uso deprobióticos para aliviar los síntomas es controvertida.

Utilidad y efectos beneficiosos deLactobacillus gasseri, Bifidobacteriumbifidum y Bifidobacterium longum

Lactobacillus gasseri, dentro del grupo Lactobaci-llus acidophilus, es una especie importante en lamicroflora humana. Lactobacillus gasseri puedeproteger contra la infección por C. albicans en eltracto gastrointestinal, vaginitis viral y otras infec-ciones en las personas mayores84, a través de dife-rentes mecanismos que incluyen Lactobacillus ex-presión TGF-β gasseri en las células dendríticas y laactivación de la señal de TLR2 para producir IgA enel intestino delgado85. Otros posibles beneficios sehan encontrado en el tratamiento de la endometrio-sis, la rinitis y el asma alérgico, mejora de la fun-ción intestinal, prevención de la ganancia de pesocorporal, acumulación de grasa y la expresión degenes pro-inflamatorios en el tejido adiposo86, la re-ducción del colesterol y mejorar la eficacia de la te-rapia triple en pacientes con H. pylori87.



Entre varios efectos beneficiosos, el Bifidobacteriumbifidum se ha asociado con mejora de procesos dia-rreicos, alérgicos, eczema, hipercolesterolemia, res-friado común, caries y síntomas psicológicos y diges-tivos en pacientes con enfermedades funcionales di-gestivas88,89, quizás a través del aumento de inmuno-globulinas y citoquinas, de la regulación de la barreraintestinal y de su capacidad bactericida y antioxidan-te, entre otros mecanismos90.

De manera similar, el uso de Bifidobacterium longumse ha asociado con efectos antihipertensivos91, ansio-líticos, analgésicos, antidiarreicos, antivirales, mos-trando utilidad en infecciones respiratorias92, colitisulcerosa, alergia alimentaria93, enterocolitis, gota, os-teoporosis y obesidad, entre otras, por mecanismosmuy diversos.

EFECTOS SINÉRGICOS DE LACOMBINACIÓN DE VITAMINAS,MINERALES Y PROBIÓTICOS SOBRELA SALUD Y LA ENFERMEDAD

Como se ha comentado anteriormente, algunascepas de microorganismos probióticos y ciertos mi-nerales y vitaminas ejercen un efecto protector posi-tivo reforzando el sistema inmunológico y ademáses conocido el potencial de minerales y vitaminas,aislados o en asociación, para mejorar estados defatiga, estrés y molestias digestivas, sobre todo enpacientes con nutrición inadecuada o estados nutri-cionales carenciales. Aunque es plausible pensarque la combinación de vitaminas, minerales y pro-bióticos puede tener efectos sinérgicos positivossobre la salud, por ejemplo, mediante la potencia-ción de la supervivencia de las bacterias probióticas,y por ende de sus efectos beneficiosos, en generalno tenemos certeza de que esto ocurra. Sin embar-go, existen indicaciones de nuevas funciones de losnutrientes, especialmente relacionadas con la pre-vención de las enfermedades crónicas que incluyenefectos sinérgicos de algunos nutrientes en el man-

tenimiento de la salud, por ejemplo, el calcio y otrosnutrientes (vitaminas D, K y C, flúor, manganeso,zinc, etc.) en relación con la salud ósea. En estesentido, cabría preguntarse, por ejemplo, cuáles se-rían los resultados de estudios realizados en huma-nos sobre osteoporosis si todos los nutrientes queafectan a la salud de los huesos, y no solo uno, es-tuvieran incluidos en cantidades óptimas. Otrasinteracciones positivas son la del hierro inorgánico yel ácido ascórbico, o entre el hierro y la vitaminaB12 y el folato en la formación de eritrocitos o delas vitaminas D y K en el metabolismo óseo.

Son escasos los estudios que han evaluado la combi-nación de multivitaminas y probióticos sobre la saludy la enfermedad. En uno de estos estudios se evaluóla eficacia de los probióticos Lactobacillus gasseri PA16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5 y Bifidobacte-rium longum SP 07/3 en el resfriado común median-te un ensayo clínico, randomizado, doble ciego y con-trolado con placebo94. En el estudio se reclutaron 479mujeres y hombres sanos y se dividieron en dos gru-pos homogéneos respecto al sexo y edad. Un grupofue tratado con una tableta diaria del preparado pro-biótico (5x107UFC de bacterias probióticas con vitami-nas y minerales) y el otro grupo fue tratado con unatableta diaria que contenía solamente el preparadode vitaminas y minerales (grupo control). De los 479participantes reclutados inicialmente, 454 completa-ron el estudio, 244 participantes fueron seguidos du-rante 3 meses y 237 participantes fueron seguidosdurante 5 meses y medio. Los resultados indicanque:

1. La suma de los síntomas totales del resfriadocomún fue menor en el grupo que tomaron elprobiótico respecto al grupo control. Las diferen-cias fueron más marcadas en los síntomas nasa-les, faríngeos y bronquiales y también en el nú-mero de días con fiebre durante los episodios deresfriado común. El resto de síntomas tambiénfueron menores pero no llegaron a la significaciónestadística (Tabla5).


2. La duración media de los episodios fue significati-vamente más corta en el grupo tratado con pro-biótico respecto al grupo control (con una reduc-ción relativa del 21,5%).

3. El consumo de probiótico tuvo efectos en la res-puesta inmune sistémica. Al cabo de 14 días deingestión se detectó un aumento significativo decélulas T citotóxicas y supresoras en el grupo tra-tado con probiótico respecto al grupo control. Demodo adicional se detectó un aumento más dis-creto de otras células inmunes en el grupo pro-biótico respecto al grupo control.

4. No hubo diferencias en los tipos de virus identifi-cados en los dos grupos de tratamiento.

5. Respecto a la presencia de lactobacillus y bifido-bacterias en heces, se detectó un aumento en elrecuento de lactobacillus y bifidobacterias en elgrupo tratado con probiótico respecto al grupocontrol.

En conclusión, el estudio evidenció los efectos sinér-gicos positivos del consumo asociado de probióticos,vitaminas y minerales durante al menos 3 meses enperiodo de invierno/primavera para los episodios deresfriado común en adultos sanos.

SEGURIDAD DE LOS PROBIÓTICOS YLAS MULTIVITAMINAS/MINERALES

Toxicidad por vitaminas

Niveles potencialmente tóxicos de vitaminas indivi-duales se pueden dar en las personas que toman vi-taminas de muy alta potencia, que se pueden obteneren tiendas especializadas, en internet e incluso enlas farmacias. Las dosis altas se pueden alcanzartambién mediante la toma de un gran número depastillas incluso si la dosis por pastilla no es alta. ElInstituto de Medicina de EE.UU. y la Oficina de Suple-mentos Dietéticos han sugerido niveles de ingestamáxima tolerable para vitaminas y minerales especí-ficos, aunque este valor se desconoce para muchosnutrientes (Tabla 6).

Las vitaminas hidrosolubles (folato, vitamina C, vita-minas del grupo B), por lo general, pueden ser tole-radas en dosis altas, con una toxicidad que ocurresolo en dosis miles de veces superiores a la ingestadiaria recomendada. Una excepción es el riesgo decálculos renales, que puede ser incrementado des-



Tabla 5 • Efecto de bacterias probióticas (5x107 UFC/día) en los síntomas de episodios de resfriado común conmás de un síntoma durante el periodo de observación.

Control (vitaminas y minerales PProbióticos+vitaminas y minerales

Duración (días) 7,0±0,5 8,0±1,0 0,045

Score de síntomas• Síntomas nasales 29,5±2,7 36,8±3,7 0,053• Síntomas faríngeos 12,9±1,7 17,1±2,5 0,051• Síntomas bronquiales 13,2±2,1 19,1±2,7 0,011• Dolor de cabeza 8,5±1,2 10,0±1,6 0,245•Mialgia 5,3±1,2 5,5±1,4 0,142• Conjuntivitis 3,5 ±0,9 2,8±1,0 0,925• Fatiga 2,7±0,3 3,0±0,5 0,407• Pérdida de apetito 2,3±0,3 2,5±0,3 0,511• Días de fiebre 0,24±0,1 1,0±0,3 0,017

Score de síntomas totales 79,3±7,4 102,5±12,2 0,056

pués de dosis de vitamina C que son 10 a 25 veceslas recomendadas.

Las vitaminas liposolubles (vitaminas A, D, E, K) songeneralmente más tóxicas. El consumo en el que ladosis de la vitamina D se convierte en tóxico ypuede producir hipercalcemia no está claro, pero seha definido el límite superior en 4000 UI/día para losadultos sanos, para las mujeres embarazadas y ellactante95. La vitamina A es teratogénica en el em-barazo con un umbral aparente de 10.000 unida-des/día96. El beta-caroteno parece aumentar el ries-go de cáncer de pulmón en los adultos que están enalto riesgo de otra forma a causa del tabaco o la ex-posición al amianto. Por otro lado, una mayor inges-ta de vitamina A (retinol, específicamente) puedeaumentar el riesgo de osteopenia y fracturas97. Exis-te la preocupación de que los suplementos de vita-mina E por encima de 400 UI/día podrían estar aso-ciados con un aumento de la mortalidad por todaslas causas98, por lo que los pacientes sin indicacio-nes especiales no deben tomar suplementos de vi-tamina E para la prevención de enfermedades.

Una dieta balanceada con frutas y verduras pro-mueve la salud, no solo proporcionando vitaminasconocidas, sino también porque contiene fibra ymiles de otros micronutrientes menos definidos, enlugar de carne y grasa animal. Sin embargo, laspersonas con dietas restringidas o especiales pue-den tener necesidades adicionales de suplementosde vitaminas y minerales. A modo de ejemplo, elbajo o nulo consumo de alimentos de origen ani-mal es la principal causa de niveles bajos de vita-mina B12 y, en este grupo, se debe considerar lasuplementación de B12 y de vitamina D durante losmeses de invierno.

Hay muchas otras dietas especializadas y restricti-vas cuyos efectos nutricionales no han sido investi-gados adecuadamente. Parece razonable en estospacientes recomendar una multivitamina diaria, yaque son aparentemente seguras para la mayoría delos adultos.

Toxicidad por minerales

Aunque el cromo puede producir dermatitis de con-tacto y puede ser tóxico por vía inhalatoria, no hay in-formes de efectos adversos de la toma de cromo porvía oral debido a la mala biodisponibilidad.

La intoxicación aguda de cobre en los seres humanosprovoca síntomas: dolor abdominal, diarrea y vómi-tos. En las formas más graves, conduce a insuficien-cia cardíaca y renal, necrosis hepática, encefalopatíay, finalmente, la muerte99. La intoxicación crónica decobre conduce a la disfunción cardíaca, cirrosis he-pática, disfunción pancreática (diabetes mellitus) yanormalidades neurológicas.

La toxicidad por fluoruro por lo general resulta de laingestión de grandes cantidades, ya sea en agua,suplementos de fluoruro, o como insecticidas quecontienen flúor. La toxicidad también puede produ-cirse por inhalación o por absorción a través de lapiel (por ejemplo, vapor de freón o derrames de


Tabla 6 • Ingesta máxima tolerable de algunosnutrientes para la población de 19-70 años24.

Nutriente UL/Día

Vitamina A 3000 μg

Vitamina D 2000 UI

Vitamina E 1000 mg

Vitamina B 6100 mg

Niacina 35 mg

Acido fólico sintético 1000 μg

Colina 3,5 μg

Vitamina C 2000 mg

Calcio 2500 mg

Fósforo 4000 mg

Magnesio 350 mg

Flúor 10 mg

Selenio 400 μg

ácido fluorhídrico). La toxicidad aguda se caracterizapor trastornos gastrointestinales inespecíficos comodolor, náuseas, vómitos y diarrea. En los casos gra-ves, esto puede progresar a insuficiencia renal ycardíaca, coma y, finalmente, la muerte100. En losniños, tan poco como 8,4 mg/kg puede producir sín-tomas. La ingestión crónica de dosis elevadas con-duce a fluorosis dental, un trastorno cosméticodonde los dientes se manchan y en casos más seve-ros, fluorosis esquelética, en la que el hueso es ra-diológicamente denso, pero frágil. El síndrome tam-bién puede incluir extensa calcificación de ligamen-tos y cartílago, así como de las excrecencias óseasde osteofitos y exostosis101.

Las fuentes de exceso de yoduro incluyen suple-mentos, desinfectantes tópicos, agentes de contras-te radiográfico y algas marinas. Los efectos del ex-ceso de yoduro pueden ser el hiper –o hipotiroidis-mo.

La enfermedad arquetípica de la sobrecarga de hierroes la hemocromatosis hereditaria, pero estados desobrecarga de hierro se asocian con un aumento delriesgo de varias enfermedades malignas (carcinomahepatocelular especialmente) y posiblemente enfer-medades cardiovasculares.

La toxicidad de manganeso (manganismo) es un ries-go bien reconocido en los trabajadores expuestos aaerosoles o polvo de manganeso, como puede ocurriren las industrias de soldadura o de acero. Los altosniveles de manganeso pueden ser neurotóxicos, afec-tando principalmente al sistema extrapiramidal, consíntomas similares a los de la enfermedad de Par-kinson57. También se han reportado casos de toxici-dad de manganeso en niños y adultos con nutriciónparenteral crónica.

La toxicidad por selenio incluye náuseas, vómitos,diarrea, pérdida de cabello, cambios en las uñas ydientes, cambios en el estado mental y neuropatíaperiférica102.

Zinc

Los humanos son muy tolerantes a la alta ingesta dezinc de hasta 100 mg/día. La suplementación conmega-dosis o la ingesta alta de zinc con los alimen-tos se ha asociado con síntomas gastrointestinalesno específicos, como dolor abdominal, diarrea, náu-seas y vómitos. El zinc puede interferir con la absor-ción de cobre, y la alta ingesta de zinc (> 150 mg/día)puede conducir a deficiencia de cobre.

Seguridad de los probióticos

En general se considera que el uso de probióticoses una práctica segura que genera pocos efectosadversos, no superiores a los provocados por elplacebo. Los probióticos se han utilizado con segu-ridad durante años. En 2011, un informe publicadopor la Agencia para la Investigación y CalidadAmericana llegó a la conclusión de que, aunque losensayos clínicos con probióticos existentes nomuestran evidencia de mayor riesgo, "la literaturaactual no está bien equipada para responder a laspreguntas sobre la seguridad de los probióticos enlos estudios de intervención con confianza"103. Loscríticos con este informe señalan que la preponde-rancia de la evidencia, incluyendo la larga historiade uso seguro de probióticos, así como datos delos ensayos clínicos, y de experimentación anima-les y estudios in vitro, son consistentes con la ideade que los probióticos son generalmente segurospara la mayoría de la población. Algunos riesgosteóricos se han descrito en series de casos, en losresultados de ensayos clínicos y modelos experi-mentales, que incluyen infecciones sistémicas enneonatos y pacientes inmunocomprometidos, acti-vidades metabólicas perjudiciales, estimulación in-mune excesiva en individuos susceptibles, transfe-rencia de genes y efectos secundarios gastrointes-tinales104. En cualquier caso, se necesita más in-vestigación para describir adecuadamente la inci-dencia y gravedad de los eventos adversos relacio-nados con los probióticos.



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• International Scientific Association for Probiotics andPrebiotics (ISAPP)

• Gut Microbiota For Health Experts Exchange

• American Microbiome Institute (AMI)

• Futurity (Microbiomes)

• Human Microbiome Project

• International Human Microbiome Consortium

• Las maravillas de la flora

• Learn Genetics (The Human Microbiome)

• Love Your Tummy

• Metagenomics Hits of the Human Intestinal Tract (Meta-HIT)

• Micropia

• My microbes

• My New Gut

• The Intestinal Gardener

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