ATROFIA GYRATA

Caso clínico y revisión

• 19/Sep/2011• YQB• Femenino• 48 a• Antecedentes familiares

• Negados• Antecedentes personales patológicos

• DM2 de 5 años, tratada Glibenclamida 5mg 1-0-1 y Metformina 850mg 1-0-1

• HTA de 5 años, sin tratamiento actualmente

• Padecimiento actual• Referida de centro de salud por presentar

disminución de progresiva de agudeza visual bilateral de 5 años de evolución y ser diabética además de probable presbicia

19/Sep/11 Ojo derecho Ojo izquierdo

Agudeza visual Cuenta dedos 50cm (*) No mejora estenopeico

Cuenta dedos 50cm (*) No mejora estenopeico

Conjuntiva Normal Normal

Cornea Edema estromal +, huso de Krukenberg

Clara

Cámara anterior Formada Formada

Ángulo Recesión angular 360º , pigmentado

Recesión angular 360º, pigmentado

Iris Iridodonesis Normal

Pupila Reactiva Reactiva

Presión intraocular 38mmHg 20mmHg

Cristalino Facodonesis

Fondo de ojo Excavación 8/10, edema macular, cambios pigmentarios,

atrofia coriorretiniana en parches

Excavación 5/10, cambios pigmentarios, atrofia

coriorretiniana en parches

• Impresión diagnostica• Glaucoma pigmentario

• Plan• Manitol 20% 250ml para 40min iv• Ddorzolamida, brimonidina y timolol (Krytantek) sol.

Oft. 1 gota c/12hr ambos ojos• Se programa trabeculectomía derecha

• Trabeculectomía sin complicaciones el día 31/Oct/11

• Plan• Prednisolona (Sophipren) sol. oft. 1 gota c/4hr ojo derecho• Tobramicina (Trazil) sol. Oft. 1 gota c/4hr ojo derecho 10 días• NaCl5% (Hiperton) sol. Oft. 1 gota c/6hr ojo derecho

01/Nov/11 Ojo derecho Ojo izquierdo

Agudeza visual Cuenta dedos 10cm

Conjuntiva Bula formada

Cornea Edema estromal +++

Cámara anterior Formada

Iris Iridectomía M XII

Pupila Reactiva

Presión intraocular 10mmHg

Cristalino Facodonesis

• Plan• Cita 7d• Valorar cirugía de catarata vs refracción• Krytantek e Hiperton igual

19/Sep/11 Ojo derecho Ojo izquierdo

Agudeza visual Cuenta dedos 50cm (*) No mejora estenopeico

Cuenta dedos 50cm (*) No mejora estenopeico

Conjuntiva Hiposfagma superior Normal

Cornea Edema estromal +, estrías en Descemet

Clara

Camara anterior Formada Formada

Iris Iridectomia M XII Normal

Pupila Reactiva Reactiva

Presión intraocular 9mmHg 16mmHg

Cristalino Facodonesis

• 25/Nov/11• Exploración física ocular sin cambios, continúa con

AV de cuenta dedos a 50cm ambos ojos, presión intraocular de 12mmHg derecha y 18mmHg izquierda

• Refracción• Derecho -6.00=-1.25x180o

• Mejora hasta 20/150• Izquierdo -5.75=-3.25 x 150º

• Mejora hasta 20/200

• 16/Dic/11• Exploración física ocular sin cambios, se documenta por primera

vez cristalino• Cristalino Catarata cortical +++, nuclear +, subcapsular posterior

++, facodonesis• Se documenta de nuevo fondo de ojo, con excavación del nervio

óptico de 6/10 ambos ojos y atrofia en parches

• Se solicita flourangiografía, se difiere cirugía de catarata (facoemulsificación) por probable distrofia coriorretiniana

• No se logro realizar una buena fluorangiografía debido a pobre fijación de la paciente

• Fluorangiografía• Ojo derecho

• Zonas extensas en parches de atrofia coriorretiniana, involucrando área macular. Adelgazamiento vascular. Excavación papilar aumentada, con nasalización de los vasos y palidez de papila

• Posterior a la inyeccion de fluoresceína• Ambos ojos

• Hiperfluorescencia geográfica que corresponde a zonas amplias de atrofia coriorretiniana

• Diagnóstico

• Probable atrofia gyrata + probable glaucoma

• 16/Mayo/2012• Se solicitaron niveles de ornitina en sangre por medio particular• Ornitina (micro mol/L) 908µmol/L• Referencia

• Niños: 44 a 90• Adultos: 27 a 80

• 19/Jun/2012• Se inicia tratamiento con altas dosis de vitamina B6 (500mg/d)• Se cita a la paciente en un mes, no acudió a cita• Nota: se llama por teléfono a la paciente, menciona no mejoría

desde la cirugía, no desea nueva cita.

ABSTRACT• Gyrate atrophy is a chorioretinal desease, hereditary, slowly progressive,

autosomal recessive, and that causes elevated levels of ornithine in the body fluids, 10 to 20 times normal. It is due to deficiency of ornithine aminotransferase. The symptoms stars around age 30 with night blindness and visual field defects. Chorioretinal atrophy, with a characteristic pattern scalloped "lace", and that starts at the periphery and then proceeds with papillary and macular involucre. The alteration perimetric zones corresponds to atrophy. Changes in visual acuity occur in late stages, but has been associated with cystoid macular edema, epiretinal membrane, cataract are other causes of visual impairment in these patients. The diagnosis is clinical, although you can request fluorangiography, electroretinogram and perimetry. No effective treatment, although there is the administration of vitamin B6, a cofactor of the enzyme ornithine aminotransferase, which in theory hyperornithinemia decreases. They have divided patients with atrophy gyrata in responders and nonresponders, most do not respond. It recommended a restricted diet and arginine amino acid supplementation.

RESUMEN• La atrofia gyrata es una enfermedad coriorretiniana, hereditaria, lentamente

progresiva, autosómica recesiva, y que cursa con niveles elevados de ornitina en los líquidos corporales, de 10 a 20 veces lo normal. Se debe a la deficiencia de ornitina aminotransferasa. Inicia sus síntomas alrededor de los 30 años con nictalopía, defectos en el campo visual. La atrofia coriorretiniana, con un patrón característico festoneado "en encaje", y que inicia en la periferia y avanza posteriormente con involucro papilar y macular. La alteración campimétrica corresponde a las zonas de atrofia. Las alteraciones en la agudeza visual ocurren en etapas finales, aunque se ha asociado a edema macular cistoide, membrana epirretiniana, cataratas que son otras causas de deficit visual en estos pacientes. El diagnostico es clínico, aunque se puede solicitar fluorangiografía, electrorretinograma y campimetría. No hay tratamiento eficaz, aunque existe la administración de vitamina B6, un cofactor de la enzima ornitina aminotransferasa, con lo que en teoria disminuye la hiperornitinemia. Se han dividido a los pacientes con atrofia gyrata en respondedores y no respondedores, la mayoría no responden. Se recomienda además una dieta restringida en arginina y suplementación con aminoácidos.

REVISIÓN• Distrofia coriorretiniana lentamente progresiva• Autosomica recesiva.• Areas de discreta atrofia coriorretiniana en la media

periferia.• Profunda demarcación con la retina del polo posterior

que es inicialmente sana.• Asociada con hiperornitinemia de 10 a 15 veces de lo

normal.• Por deficiencia de la ornitina cetoácido aminotranferasa• Esta enzima tiene como cofactor al fosfato de piridoxina

(Vit B6).

• Simell y Takki reportaron por primera vez su asociación con hiperornitinemia en 1973.

• Es aminoácido no esencial que es intermediario del ciclo de la urea, que lleva a la formación de prolina.

• Esta enzima se ha encontrado con mayor actividad en retina, hígado y riñón.

• Animales de experimentación a los que se les ha inyectado ornitina intravítrea han desarrollado atrofia gyrata.

• Ya que esta enzima tiene a la vitamina B6 como cofactor, esta ultima se ha usado como tratamiento para bajar los niveles de ornitina.

• Así se han dividido a los pacientes en respondedores y no respondedores al tratamiento.

• Los respondedores son la minoría de los casos y se sabe que tienen una enfermedad mas leve y con mejor función visual.

• El gen de la ornitina aminotranferasa esta localizado en 10q26.

• El síntoma principal es el desarrollo de nictalopía alrededor de la 2ª o 3ª década de la vida, lentamente progresiva.

• La manifestación más temprana puede ser la restricción del campo visual periférico.

• Usualmente la agudeza visual se preserva hasta estadios finales, donde hay afección macular, o también esta se ve disminuida por edema macular cistoide, membranas epirretinianas o cataratas

• A la visualización del fondo de ojo se encuentra atrofia del epitelio pigmentario retiniano y de la coriocapilar.

• Hay una profunda demarcación de las zonas de atrofia con la retina sana, con acumulo de pigmento en los bordes.

• La atrofia comienza en la periferia o mediana periferia, con una patrón de bordes festoneados llamado “en encaje”.

• La progresión va hacia el polo posterior, con involucro peripapilar, con relativo respeto de la mácula.

• Se puede observa pigmentación fina en la macular y “aterciopelada” en la periferia.

• Con la progresión hay lesión a los grandes vasos coroideos, el disco óptico y las arteriolas retinianas son normales hasta etapas finales.

• Se han observado cambios en vítreo como desprendimiento posterior de este, también se han reportado edema macular cistoide y membranas epirretinianas.

• La campimetría alterada corresponde con las zonas de atrofia coroidea, con posterior coalescencia para formar un escotoma en anillo, esto ocurre alrededor de los 40 años.

• Se han reportado pacientes con miopía alta, así como cambios cristalinianos como catarata sutural y subcapsular.

• Una historia de ceguera nocturna y los cambios en el fondo de ojo son sugestivos de la enfermedad.

• El electrorretinograma es subnormal en estadios tempranos, y con marcada reducción o ausencia de las ondas a y b.

• La respuesta de los bastones son la primera en afectarse pero luego también se afecta la de los conos.

• El electrooculograma también se ve poco afectado inicialmente pero con marcada disminución en etapas finales de la amplitud entre pico de luz y de oscuridad.

• Los cambios descritos en electrorretinograma y electrooculograma son menores y progresan mas lentamente en pacientes respondedores a la terapia con vitamina B6.

• La flourangiografía con fluoresceína muestra hiperfluorescencia por efecto de ventanas en zonas con atrofia del epitelio pigmentario, y estas son mas grandes que las vistas en el fondo de ojo.

• Hay elevación de la ornitina en plasma, orina, humor acuoso y liquido cefalorraquídeo, de 10 a 20 veces de los normal, no se ha encontrado correlación de estos niveles con la severidad del cuadro o con la edad de los pacientes.

• La depuración de creatinina de 24hr es normal.• Se han descrito casos de fondos de ojo con apariencia y

síntomas parecidos a la atrofia gyrata, pero sin hiperornitinemia.

• Dentro de los diagnósticos diferenciales en los que hay similitud al observar el fondo de ojos se encuentran coroideremia, miopía, retinosis pigmentosa atípica y atrofia coroidea hereditaria.

• Hay asociaciones sistémicas de la atrofia gyrata, se sabe que la mayoría de los pacientes tienen electromiogramas anormales, aunque solo una minoría se queja de mialgias leves.

• La biopsia muscular muestra atrofia de las fibras tipo dos, con agregados tubulares vistos en microscopia electrónica.

• Las anomalías electrocardiográficas incluyen onda P ancha, QT prolongado, y disminución de la onda T.

• También se pueden detectar electroencefalogramas anormales en algunos pacientes.

• Varias asociaciones raras con cambios similares a la atrofia gyrata se han visto en ataxia espinocerebelar, microcefalia, subluxación de cristalino, disfunción hipofisaria y distrofia muscular congénita. Todas estas cursan con niveles normales de ornitina.

• Existen reportes de pacientes con zonas de alopecia, inteligencia subnormal, cambios musculo esqueléticos, cambios mitocondriales hepáticos, cistinuria, lisinuria con hipermetropía y diabetes.

• A la valoración histopatología las características de la enfermedad son atrofia de la cori capilar, epitelio pigmentario, y ausencia de fotorreceptores en las zonas de atrofia coriorretiniana.

• Las zonas “normales” en el fondo de ojo muestran perdida focal de fotorreceptores, pero el EPR se ha reportado como hiperplásico en el polo posterior.

• A la revisión de las cataras se ha reportado espacios amplios entre las suturas posteriores, llenados con proteínas desnaturalizadas.

• La microscopia electrónica muestra cambios mitocondriales en el endotelio corneal, musculo liso del iris, cuerpo ciliar y en el epitelio del cuerpo ciliar.

• En cuanto al tratamiento, ya que la ornitina deriva de otros aminoácidos, principalmente arginina, se propone que una dieta con restricción proteica, y casi nula de arginina, con suplementación de aminoácidos esenciales.

• Para aumentar los niveles en sangre se recomienda un suplemento con prolina y creatinina, ya que una dieta baja en arginina baja estos niveles en sangre.

• Administración de altas dosis de vitamina B6 ha demostrado bajar los niveles de ornitina, pero solo un pocos casos, con progresión mas lenta de la enfermedad

• Una prueba de 2 semanas con altas dosis de vitamina B6 es recomendada (300-600mg/d)para determinar su grado de respuesta.

• Para aumentar la depuración renal se recomienda l-lisina y ácido α-aminoisobutirico.

• Se ha propuesto que la disminución de la ornitina debe estar en un rango de 5,29 a 6,61 mg/dl (6 veces lo normal) para evidenciar poca progresión medida por electrorretinograma.

• Sergouniotis, Davidson, Lenassi, Devery, Moore, Webster: “Retinal Structure, Function, and Molecular

Pathologic Features in Gyrate Atrophy”, Ophthalmology 2012;119:596–605 2012

• Tanzer, Firat, Alagoz, Erdogan: “Gyrate atrophy of the choroid and retina with hyperornithinemia, cystinuria and lysinuria responsive to vitamin B6”, BMJ Case Reports. 2011 Mar 15;2011

• Kaiser-Kupfer, Caruso, Valle, Reed: “Use of an arginine-restricted diet to slow progression of visual loss in patients with gyrate atrophy”. Archives of Ophthalmology 2004; 122:982-984.

• Kaiser-Kupfer, Caruso, Valle: “Gyrate atrophy of the choroid and retina - further experience with long-term reduction of ornithine levels in children”. Archives of Ophthalmology 2002; 120:146-153

• Hayasaka, Kodama y Ohira: “Retinal risks of highdose

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