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ATORVASTATINA en la prevención secundaria del ictus isquémico de origen

aterotrombótico o lacunar (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del

Hospital Clínico Universitario de Valladolid) Fecha: 17/12/08

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORM E Fármaco: Atorvastatina (Cardyl®, Zarator®, Prevencor®) Indicación clínica solicitada: Prevención secundaria del ictus isquémico de origen aterotrombótico o lacunar. Autores / Revisores: Mercedes Hernando / M. Teresa Sánchez. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Declaran no tener. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud : Dr. Juan F. Arenillas. Servicio : Neurología. Unidad de Ictus. Justificación de la solicitud: La publicación en 2006 del estudio SPARCL, estudio realizado en pacientes con enfermedad cerebrovascular en el que se demuestra que una estatina a dosis altas, atorvastatina 80 mg, es eficaz en la prevención secundaria del infarto cerebral de origen aterotrombótico o lacunar. Fecha recepción de la solicitud : 22 de mayo 2008. Petición a título : [ ] Individual [ ] Consenso Servicio [X] Individual + Jefe de Servicio 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico : Atorvastatina. Nombre comercial : Cardyl®, Zarator®, Prevencor®. Laboratorio : Pfizer S.A. (Cardyl®), Parke-Davis S.L. (Zarator®); Almirall S.A. (Prevencor®). Grupo terapéutico : Hipolipemiantes: Inhibidores de la HMG-Co A reductasa. Código ATC: C10AA05. Vía de administración : Oral. Tipo de dispensación : Receta médica, aportación normal. Vía de registro : Centralizado por la EMEA.

Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase

Código Nacional

Coste por envase PVP + IVA

Cardyl® 80 mg 28 823997.9 53,97€ Zarator® 80 mg 28 742098.9 53,97€

Prevencor® 80 mg 28 851154.9 53,97€

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA

4.1 Mecanismo de acción (1)

Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. Reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y lipoproteínas en el hígado y la subsiguiente biosíntesis hepática de colesterol, aumentando en la superficie celular el número de receptores hepáticos para la LDL, lo que da lugar a un incremento de su absorción y catabolismo.

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4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y f echa de aprobación (1,2)

Rev.10/2007 (Aut. 02/2002): AEMyPS(1): Atorvastatina está indicada:

1. Hipercolesterolemia: para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta), hipercolesterolemia familiar heterozigótica y homozigótica. 2. Prevención de la enfermedad cardiovascular: para la prevención de eventos cardiovasculares, síndrome coronario agudo e ictus recurrente y en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular, como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo.

Rev. 09/2007 (Aut.12/1996): FDA(2): Atorvastatina está indicada: 1. Para el tratamiento de la hipercolesterolemia. 2. En adultos sin evidencia clínica de enfermedad coronaria pero con múltiples factores de riesgo (edad, paciente fumador, hipertensión, bajos niveles de HDL o historia familiar de enfermedad coronaria temprana), está indicada para reducir el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y angina. En pacientes con diabetes tipo 2, y sin evidencia clínica de enfermedad coronaria, pero con múltiples factores de riesgo (retinopatía, albuminuria, paciente fumador o hipertensión), está indicada para reducir el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.

4.3 Posología y forma de administración (1) La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de dosis se debe hacer a intervalos de 4 o más semanas. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día. Atorvastatina se administra en una dosis única diaria, en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Para la prevención de la enfermedad cardiovascular, en los estudios en prevención primaria, la dosis fue 10 mg/día. Pueden ser necesarias dosis mayores a fin de alcanzar los niveles de colesterol LDL de acuerdo con las guías actuales. 4.4 Farmacocinética (1)

Absorción: Atorvastatina se absorbe rápidamente tras su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 1-2 horas. La absorción es dosis dependiente. Tras su administración oral, tiene una biodisponibilidad del 95-99% comparado con la de la solución oral. La biodisponibilidad absoluta es de un 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-Co A reductasa de un 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a un metabolismo hepático de primer paso. Distribución: El volumen medio de distribución de atorvastatina es de 381 L. Se une a las proteínas plasmáticas en ≥ 98%. Metabolismo: Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450-3A4 a sus derivados orto- y parahidroxilados y a distintos productos de beta-oxidación. Además de utilizar otras rutas metabólicas, estos productos son posteriormente metabolizados mediante glucuronidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa circulante se atribuye a los metabolitos activos. Excreción: Atorvastatina se elimina principalmente por bilis tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. No obstante, el fármaco no parece sufrir una significativa recirculación enterohepática. La semivida de eliminación plasmática de atorvastatina es de aprox. 14 horas. La semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de 20-30 horas debido al efecto de los metabolitos activos.

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4.5 Características comparadas con otros medicament os con la misma indicación disponibles en el Hospital (3,4,5).

Principio Activo Simvastatina Pravastatina

Presentación Zocor® comp 40 mg Pravastatina EFG comp 40 mg

Unidades por envases 100 comp 28 comp

Posología 1 comp c/24 h 1 comp c/24 h

Indicaciones Prevención primaria y secundaria Prevención primaria y secundaria

Vía de administración Oral Oral

5. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA DE ATORVASTATINA EN IC TUS RECURRENTE 5.1. Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe de la AEMyPS(1) y del informe CDER de la FDA(2), El estudio SPARCL(6), dos subestudios retrospectivos derivados del SPARCL(7,8) y un metanálisis sobre el impacto de estatinas sobre el riesgo de ictus(9). 5.2. Resultados de los ensayos clínicos para la ind icación clínica evaluada

ESTUDIO SPARCL (6) En este estudio de prevención del ictus recurrente mediante una reducción intensiva de los niveles de colesterol, se evaluó el efecto de 80 mg de atorvastatina o placebo en 4.731 pacientes sin antecedentes de enfermedad coronaria (EC) que habían padecido un ictus o accidente isquémico transitorio (AIT) entre 1- 6 meses anteriores . Tabla 1. Estudio SPARCL (6). Referencia: The Stroke Prevention by Agressive Redu ction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. N Engl J Med 2006; 355:549-59. -Nº de pacientes: 4.731 -Diseño: multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: atorvastatina 80 mg/día vs placebo durante una media de seguimiento de 4,9 años. -Criterios de inclusión: ambos sexos, edad ≥ 18 años, con historia de ictus isquémico, hemorrágico o AIT, entre 1 - 6 meses antes de la entrada en el estudio (pacientes con ictus hemorrágico fueron incluidos en el estudio a criterio del investigador si consideraban que tenían riesgo de padecer ictus isquémico o enfermedad coronaria), ambulatorios, con un nivel en la escala Rankin de no más de 3 (escala de 0 - 6, donde el 6 indica muerte), y niveles de colesterol-LDL entre 100-190 mg/dl (nivel basal medio: 133 mg/dl) -Variable principal: variable combinada de tasa de ictus mortales y no mortales a los 4,9 años de media de seguimiento. -Criterios de exclusión: fibrilación auricular, otras causas de embolismo y hemorragia subaracnoidea. -Tipo de análisis: por intención de tratar (ITT). Resultados ajustados a factores basales comparados con placebo

Variables Atorvastatina

80 mg N = 2.365

Placebo N = 2.366 RAR (IC 95%) p NNT

(IC 95%) HR* (IC 95%)

Variable principal - Tasa de ictus mortales y no mortales.

- No mortal - Mortal

265 (11,2%)

247 (10,4%) 24 (1,0%)

311 (13,1%)

280 (11,8%) 41 (1,7%)

1,9% (0,1-3,8) 1,4%(-3,2-0,4) 0,7%(0,1-1,4)

P= 0,05 P= 0,14 P= 0,04

53 (27-1000)

NS 140(72-1000)

0,84 (0,71-0,99)

0,87 (0,73-1,03) 0,57 (0,35-0,95)

Variables 2ª -Ictus o AIT -Evento coronario grave * Muerte CV - Evento cardiovascular grave

15,9%

3,4%

1,7%

14,1%

20,1%

5,1%

1,6%

17,2%

4,3%(2,1-6,4)

1,6%(0,5-2,8)

0,1%

3,1%(1,0-5,1)

P<0,05

P<0,05

P=0,90

P<0,05

24 (16-48)

61 (36-200)

NS

33 (20-100)

0,77 (0,67-0,88)

0,65 (0,49-0,87)

1,00 (0,64-1,56)

0,74 (0,60-0,91)

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-Evento coronario agudo -Cualquier evento coronario -Revascularización -Cualquier ACV -Muerte cualquier causa

4,3%

5,2%

4,0%

22,4%

216 (9,1%)

6,4%

8,6%

6,9% 29,0%

211 (8,9%)

2,1%(0,8-3,4)

3,4%(2,0-4,9)

2,9%(1,6-4,2) 6,6%(4,1-9,1)

0,2%(-1,4-1,8)

P<0,05

P<0,05

P<0,05 P<0,05

P=0,77

48 (30-125)

30 (21-50)

35 (24-63) 16 (11-25)

NS

0,65 (0,50-0,84)

0,58 (0,46-0,73)

0,55 (0,43-0,72) 0,74 (0,66-0,83)

1 (0,82-1,21)

*Hazard ratio (HR) ajustado a factores basales tales como región geográfica, accidente, sexo, edad y tiempo desde que aparece el accidente. • El 60% de los pacientes eran hombres de entre 21-92 años (edad media 63 años). • El nivel basal medio de LDL en ambos grupos fue de 133 mg/d l. La media de LDL

conseguida al final del estudio fue de 73 mg/dl en los pacientes que recibieron tratamiento con atorvastatina y 129 mg/dl en los pacientes que recibieron placebo.

• Ajustado a factores basales, Atorvastatina redujo en términos absolutos el riesgo combinado de ictus recurrente mortal o no mortal en 1,9% (IC 95%, 0,1-3,8; con un HR = 0,84 (IC 95%, 0,71-0,99). Se necesitaría tratar a 53 pacientes con atorvastatina 80 mg durante 5 años para prevenir un ictus (NNT = 53; IC: 95%; 27-1000). Sin el ajuste a factores basales, el valor del HR es de 0,85; (IC del 95%: 0,72-1,00; P = 0,05), sin significación estadística para la variable primaria de ictus mortal o no mortal.

• Atorvastatina redujo en un 0,7% en términos absolutos el riesgo de ictus mortal, con una NNT = 140 (72-1000) y un HR de 0,57 (IC: 95%, 0,35-0,95, ajustado a factores basales), clínicamente no significativo . No hubo diferencias significativas en el ictus no mortal.

• En la mortalidad total, como objetivo último de la terapia preventiva, no hubo diferencias significativas, pero si más muertes en el grupo de Atorvastatina que en el grupo placebo (9,1% frente a 8,9%) .

• El tratamiento con atorvastatina se asoció con un riesgo más elevado de ictus hemorrágico (n=55 en el tratamiento activo frente a n=33 para placebo, HR = 1,68 (IC 95%, 1,09-2,59, P=0,02).

• En cuanto a los efectos adversos, con atorvastatina se produjo elevación de transaminasas en un 2,2% frente al 0,5% del grupo placebo (p<0,001, NNH = 59).

• También hubo diferencias significativas en el número de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos siendo un 17,5% en el grupo atorvastatina y un 14,5% en el grupo placebo.

VALIDEZ EXTERNA DE LOS RESULTADOS • Las cardiopatías son el tercer factor de riesgo más importante para el ACV, especialmente

la fibrilación auricular, después de la edad y la hipertensión arterial. La exclusión de estos pacientes para valorar la prevención secundaria en pacientes no cardiacos impide extrapolar los resultados a todos los pacientes con ictus o AIT previos.

• No existe una correlación entre niveles de colesterol y ACV, a diferencia con la cardiopatía isquémica, el colesterol no es un factor de riesgo para el ACV, especialmente en pacientes de más de 60 años.

• Otro punto muy criticado dentro de la metodología ha sido incluir a pacientes con ictus hemorrágicos previos.

• El comparador es placebo, a pesar de que las guías de práctica clínica actuales recomiendan el tratamiento con estatinas (40 mg/día de estatinas con ajustes de dosis en función de respuesta y tolerancia) tras un ACV o un AIT si el colesterol LDL es > 135 mg/dl y no existe contraindicación.

En un análisis post-hoc(7), derivado del estudio SPARCL(6), se analizó la incidencia de ictus total, ictus isquémico e ictus hemorrágico en el grupo de atorvastatina frente a placebo, por subgrupos en función del evento de inclusión en el ensayo. De los 4.731 pacientes, el 67% tuvo ictus isquémico, el 31% AIT y el 2% ictus hemorrágico como evento de inclusión en el estudio SPARCL.

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• Figura 1. Incidencia de ictus total en función del evento de inclusión y grupo de tratamiento. HR no ajustado

En cuanto a la incidencia total de ictus , atorvastatina no redujo significativamente el riesgo absoluto de ictus total, (HR 0,85, IC 95% 0,72-1,00), siendo sólo significativo la reducción en el ictus cuando el evento de entrada en el estudio fue un ictus de vasos grandes ateroembólicos o cardioembólicos.

• Figura 2. Incidencia de ictus isquémico en función del evento de inclusión y el grupo de

tratamiento.

HR no ajustado Atorvastatina redujo en un 2,4% en términos absolutos la incidencia de ictus isquémico (HR, 0,79; IC 95%, 0,66-0,95). Si se analiza la incidencia de ictus isquémico en función del evento de inclusión, se observa que el resultado sólo es significativo si se trata de pacientes con ictus previo de vasos grandes ateroembólicos o cardioembólicos, con una diferencia absoluta del 5,6% (HR, 0,64; IC 95%, 0,43-0,94). Hubo diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto al ictus isquémico mortal y no mortal (HR, 0,30; IC 95%, 0,12-0,75).

• Figura 3. Incidencia de ictus hemorrágico en función del evento de inclusión y el grupo de

tratamiento. HR no ajustado

El ACV hemorrágico aumentó en un 0,9% en términos absolutos; (HR, 1,68; IC 95%, 1,09-2,59). Este aumento fue significativo, especialmente en pacientes de sexo masculino, edad avanzada y en aquellos que ya habían tenido un ACV de vasos pequeños (lacunar) e ictus hemorrágico previo.

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Se observa que aquellos pacientes con ictus hemorrágico previo tienen una predisposición a sufrir otro ictus isquémico/hemorrágico posterior, mientras que los pacientes con ictus isquémico previo, sobre todo de grandes vasos se podrían beneficiar del tratamiento con atorvastatina. En otro estudio(8), derivado del SPARCL, se evalúa si el tratamiento con atorvastatina 80 mg podría ser útil en pacientes con aterosclerosis carotídea. De los 4.731 pacientes incluidos en el estudio SPARCL, 1.007 pacientes presentaban estenosis carotídea que no requería revascularizaci ón . • Entre los pacientes con estenosis carotídea tratados con atorvatatina 80 mg, la tasa

combinada de ictus mortal y no mortal ocurrió en 55 pacientes (11,2%), comparado con 83 pacientes en el grupo placebo (16,1%) (HR 0,67; IC 95%, 0,47-0,94; P=0,02). NNT = 20.

• Los eventos cardiovasculares también disminuyeron en este grupo de pacientes: − El riesgo de eventos coronarios mayores se produjo en un 3,9% en aquellos tratados con atorvatatina 80 mg, comparado con un 6,4% en el grupo placebo (HR 0,57; IC 95%, 0,32-1,00; p=0,05). NNT = 40. − El riesgo de eventos cardiovasculares mayores se produjo en un 14,2% en aquellos tratados con atorvatatina 80 mg, comparado con un 21,0% en el grupo placebo (HR 0,64; IC 95%, 0,47-0,86; p=0,003). NNT = 15.

5.3. Metanálisis sobre el impacto de estatinas en e l riesgo de ictus Se dispone de un metaanálisis(9), de 26 ensayos controlados y aleatorios, con un total de 100.560 pacientes, donde se evalúa el efecto de las estatinas frente a placebo en todos los eventos cerebrovasculares, ictus isquémicos e ictus hemorrágicos. En 6 ensayos (n = 37.292) estudiaban la incidencia de ictus isquémico y en 9 (n = 57.895) la incidencia de ictus hemorrágico. La mayoría de los estudios evaluaban tanto prevención primaria como secundaria, sobre todo en hombres de raza blanca y con historia de hiperlipidemia. Aproximadamente el 21% de los pacientes eran fumadores. Los resultados de este metaanálisis fueron los siguientes: Figura 4. Incidencia de todos los accidentes cerebrovasculares. El tratamiento con estatinas redujo significativamente el riesgo de todos los episodios cerebrovasculares (RR 0,83; 95% IC 0,76-0,91).

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Figura 5. Incidencia del ictus isquémico El tratamiento con estatinas redujo el riesgo de ictus isquémico (RR 0,79; 95% IC 0,63-0,99). Figura 6. Incidencia del ictus hemorrágico. El tratamiento con estatinas incrementó el riesgo de ictus hemorrágico (RR 1,11; 95% IC 0,77-1,60). Este metaanálisis demuestra que las estatinas reducen significativamente el riesgo total de episodios cerebrovasculares en un 17% y el riesgo de ictus isquémico en un 21%, mientras que producen un aumento del 11% en el riesgo de ictus hemorrágico. Los resultados del estudio SPARCL son los determinantes del incremento del riesgo de ictus hemorrágico.

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Otro estudio descrito en este metaanálisis(9) demuestra una posible asociación entre el ictus hemorrágico y niveles bajos de colesterol LDL en pacientes con ictus isquémico previo. La reducción gradual de los niveles de colesterol LDL después de un ict us, puede mejorar a largo plazo la prevención en el ictus rec urrente, minimizando el riesgo de hemorragia intracraneal. 5.4. Evaluación de fuentes secundarias El NICE (Nacional Institute for Health and Clinical Excellence)(10), ha publicado en el 2008 una guía sobre el diagnóstico y manejo inicial del ictus agudo y del accidente isquémico transitorio. Dentro del tratamiento de la fase aguda, el inicio inmediato con estatinas no está recomendado, sin embargo, en aquellos pacientes que ya estaban en tratamiento con estatinas, se recomienda continuar con el mismo. La AHA/ASA (Asociación Americana de Cardiología/Asociación Americana del Ictus), ha publicado unas nuevas recomendaciones(11), basadas en las de años anteriores(12), sobre la prevención del ictus en pacientes con ictus o AIT previo:

• Para pacientes con ictus isquémico o AIT con enfermedad coronaria prev ia y niveles elevados de colesterol, se recomienda el tratamiento con estatinas; el nivel de colesterol LDL que se debería alcanzar sería < 100 mg/dl. Para pacientes con un nivel de riesgo elevado y múltiples factores de riesgo, el nivel de colesterol LDL debería estar < 70 mg/dl.

• El tratamiento con altas dosis de estatinas está recomendado en pacientes con ictus isquémico o AIT sin enfermedad coronaria previa para reducir el riesgo de ictus y episodios cardiovasculares. Sin embargo, cuestiona si los resultados obtenidos en el estudio SPARCL (6) son debidos a un efecto de clase de las estatinas o se deben al efecto en sí de atorvastatina . Asume que es un efecto de clase en ausencia de datos que digan lo contrario.

• En pacientes con ictus isquémico o AIT con bajos niveles de HDL son candidatos a iniciar tratamiento con gemfibrozilo o niacina.

La ESO (European Stroke Organisation)(13) recomienda el tratamiento con estatinas en la prevención secundaria en pacientes con ictus no cardioembólico previo (sin enfermedad coronaria), recomendaciones basadas en los resultados con simvastatina y atorvastatina en los estudios HPS(14) y SPARCL(6), respectivamente. La revista Prescrire(15), en un artículo publicado recientemente, hace una reflexión sobre qué estatina elegir en la prevención del accidente cerebrovascular, simvastatina o atorvastatina. Partiendo de la base de los resultados SPARCL(6) y HPS(14), se inclina hacia el uso de simvastatina, debido a que reduce la mortalidad en todos los casos (no es el caso de atorvastatina). El efecto de atorvastatina sobre la incidencia de accidentes cerebrovasculares parece ser similar al de simvastatina, sin una clara ventaja en términos de eficacia ni efectos secundarios. En este sentido, es lógico el uso de simvastatina a pesar de los efectos conseguidos por atorvastatina en el estudio SPARCL(6). El Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra(16), en una revisión de la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular con estatinas, analiza el empleo de la terapia intensiva con estatinas en ACV y AIT y los resultados del estudio SPARCL. Concluye que no estaría justificado tratar con atorvastatina 80 mg a todos los pacientes después de un ACV o AIT, y cambiar la práctica clínica habitual d el manejo de estos pacientes , ante las siguientes premisas: - El colesterol no es un factor de riesgo para el ACV, especialmente en pacientes de más de

60 años. - Los niveles de lípidos plasmáticos no son capaces de predecir el ACV. - La mortalidad no mejora con dosis altas de atorvastatina en pacientes sin enfermedad

coronaria con ictus previo, aunque sí el número de episodios.

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- Aumenta el ictus hemorrágico con dosis altas de atorvastatina, al igual que se ha visto en otros estudios. Existe una relación inversa entre los niveles de colesterol y el riesgo de ictus hemorrágico.

- Los efectos adversos se producen en un porcentaje más alto con 80 mg de atorvastatina que en el grupo placebo.

Las guías de práctica clínica actuales recomiendan el tratamiento con estatinas tras un ACV o un AIT si el colesterol LDL es > 135 mg/dl y no existe contraindicación. Dosis de 40 mg/día de estatinas con ajustes de dosis en función de respuesta y tolerancia constituyen la práctica clínica habitual y de momento las evidencias del estudio SPARCL no son suficientes para cambiarlas. Sólo un grupo determinado de pacientes podría beneficiarse del tratamiento con altas dosis de estatinas, los pacientes con aterosclerosis carotídea. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1. Descripción de los efectos adversos más signif icativos (por su frecuencia o gravedad) (1,6)

En el estudio SPARCL(6) no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a la incidencia de efectos adversos graves. Se describieron 2 casos de rabdomiolisis en el grupo tratado con atorvastatina y 3 en el grupo placebo. Las elevaciones persistentes en las enzimas alanina y aspartato aminotransferasa (3 veces por encima del valor normal del límite superior) fueron más frecuentes en el grupo de la atorvastatina (51 pacientes, 2,2%) que en el grupo placebo (11 pacientes, 0,5%), (p<0,001, NNH = 59) . No hubo casos de fallo hepático. También hubo diferencias significativas en el número de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos siendo un 17,5% en el grupo atorvastatina y un 14,5% en el grupo placebo. Reacciones adversas descritas en ficha técnica y frecuencia: frecuente (≥1/100, <1/10), poco frecuente (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000,<1/1.000); muy rara (≤1/10.000)(1): Trastornos gastrointestinales: mejoran con la continuación del tratamiento.

. Frecuentes: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal, nauseas, diarrea; poco frecuentes: anorexia, vómitos.

Trastornos musculoesqueléticos: . Frecuentes: mialgias, artralgias; poco frecuente: miopatía; raras: miositis, rabdomiolisis,

calambres musculares; muy raros: ruptura tendinosa. Trastornos hemáticos y linfáticos:

. Poco frecuente: trombocitopenia. Trastornos del sistema inmunológico:

. Frecuente: reacciones alérgicas; muy rara: anafilaxia. Trastornos endocrinos:

. Poco frecuentes: alopecia, hiperglucemia, hipoglucemia, pancreatitis. Trastornos psiquíatricos:

. Frecuente: insomnio; poco frecuente: amnesia. Trastornos del sistema nervioso:

. Frecuentes: dolor de cabeza, mareo, parestesias, hipoestesia; poco frecuente: neuropatía periférica; muy raras: disgeusia.

Trastornos oculares: . Muy raras: alteración visual.

Trastornos hepato-biliares: . Raras: hepatitis, ictericia colestática; muy raras: insuficiencia hepática.

Piel/anejos: . Frecuentes: erupción cutánea, prurito; poco frecuente: urticaria; muy raras: edema

angioneurótico, erupción ampollosa (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica).

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Trastornos del oído y del laberinto: . Poco frecuente: acúfenos; muy raros: pérdida de audición.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: . Poco frecuente: impotencia; muy raros: ginecomastia.

Trastornos generales: . Frecuentes: astenia, dolor torácico, dolor de espalda, edema periférico, fatiga; poco

frecuentes: malestar, aumento de peso. 6.2. Precauciones de empleo (1,2) 6.2.a Contraindicaciones Atorvastatina está contraindicada en pacientes con: - hipersensibilidad al principio activo o cualquiera de los excipientes. - enfermedad hepática activa o con elevaciones injustificadas y persistentes de las transaminasas séricas que superen 3 veces el valor máximo de normal. - Miopatía. - Embarazo. - Lactancia. - En mujeres en edad fértil que no empleen las adecuadas medidas anticonceptivas. 6.2.b Poblaciones específicas de pacientes Insuficiencia hepática: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos aumentan notablemente (aproximadamente 16 veces la Cmax y aproximadamente 11 veces el AUC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Childs-Pugh B). Insuficiencia renal: la enfermedad renal no afecta a las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos ni a sus efectos sobre los lípidos. Sexo: las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en mujeres difieren de las de los hombres (aproximadamente la Cmax es un 20% mayor y el AUC un 10% inferior en mujeres). Estas diferencias entre hombres y mujeres no fueron clínicamente significativas, ni produjeron diferencias clínicamente significativas en los efectos sobre los lípidos. Embarazo y lactancia: atorvastatina está contraindicada en el embarazo y durante la lactancia. Las mujeres en edad fértil deben emplear las adecuadas medidas anticonceptivas. No se ha demostrado la seguridad de atorvastatina durante el embarazo y lactancia. Geriátrica: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son mayores en los ancianos sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los lípidos fueron comparables a los observados en poblaciones de pacientes más jóvenes. Pediátrica: no se dispone de datos farmacocinéticos en población pediátrica. 6.2.c Interacciones Durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, antibióticos macrólidos incluyendo eritromicina, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa del VIH o niacina y en raras ocasiones se ha producido rabdomiolisis con disfunción renal secundaria a mioglobinuria. En los casos en los que la administración conjunta de estos fármacos y atorvastatina sea necesaria, debe valorarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo. Cuando los pacientes tomen fármacos que aumenten las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, se recomienda la dosis de inicio de atorvastatina más baja (10 mg). Se ha de considerar en el caso de ciclosporina, claritromicina e itraconazol, la dosis más baja disponible y se recomienda el seguimiento clínico de estos pacientes. La administración en monoterapia de ezetimibe se asocia con miopatía. El riesgo de miopatía por tanto, puede verse incrementado por la administración conjunta de ezetimibe y atorvastatina. La administración conjunta de atorvastatina y warfarina produjo una pequeña reducción del tiempo de protrombina durante los primeros días de tratamiento, que volvió a la normalidad a los 15 días de tratamiento. Se recomienda que los pacientes sean monitorizados cuando se añada atorvastatina a su tratamiento. Existen datos(6,9) sobre la posible potenciación del efecto antiagregante plaquetario cuando se administran conjuntamente antiagregantes y estatinas, aumentando el riesgo de ictus

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hemorrágico; habría que tener en cuenta este posible riesgo en pacientes que vayan a iniciar tratamiento con ambos medicamentos. 6.2.d Advertencias y precauciones especiales de emp leo (1)

- Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica. - Atorvastatina se debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades importantes de alcohol y/o con antecedentes de enfermedad hepática. - Se deben determinar los niveles de CPK antes de comenzar el tratamiento con estatinas en pacientes con factores de riesgo de padecer rabdomiolisis. Atorvastatina puede afectar en raras ocasiones al músculo esquelético y producir mialgia y miopatía que pueden progresar a rabdomiolisis, caracterizada por elevados niveles de creatininfosfokinasa (CPK > 10 veces el valor máximo de normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden desembocar en insuficiencia renal. - Para pacientes con ictus hemorrágico previo o infar to lacunar, el balance beneficio riesgo de atorvastatina 80 mg es incierto, y se habrá de considerar cuidado samente el potencial riesgo de ictus hemorrágico antes de inic iar el tratamiento (1). - La FDA también advierte que en pacientes con ictus hemorrágico previo, el tratamiento con estatinas podría aumentar el riesgo de un nuevo ictus hemorrágico(2). 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento/dosis y coste del tratamiento completo. La prescripción de atorvastatina 80 mg tendrá impacto económico en Atención Primaria y no en Atención Especializada. Tabla de costes comparativos de estatinas.

Medicamento PVP env Dosis/d Coste/d ∆ diaria (%) ∆ anual

Atorvastatina (Cardyl®, Prevencor®, Zarator® 80 mg C/28)

53,97 € 80 mg 1,93 € -- --

Simvastatina (Simvastatina 40 mg EFG C/28)

11,58 €* 40 mg 0,41 € ─ 1,52 € (─ 21%) ─ 555 €

Lovastatina (Lovastatina EFG 80 mg C/28) 13,75 €* 80 mg 0,49 € ─ 1,44 € (─ 25%) ─ 526 €

Pravastatina (Pravastatina EFG 40 mg C/28)

29,89 €* 40 mg 1,07 € ─ 0,86 € (─55%) ─ 314 €

Fluvastatina (Lescol®, Vaditon®, Liposit®, Lymetel®, Digaril® 80 mg C/28)

34,78 € 80 mg 1,24 € ─ 0,69 € (─ 64%) ─ 252 €

*PVP menor del conjunto de principios activos (CPA). 7.2. Estimación del número de pacientes/año candida tos a iniciar tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficac ia anuales . El solicitante estima que durante un año empezarían tratamiento con atorvastatina 80 mg en nuestro Área un total de 250 pacientes por cambio de la práctica clínica habitual, lo que supondría: Coste total anual/paciente: 705 €. Coste total anual/250 pacientes: 176.112,5 €. Aumento del coste anual/250 pacientes respecto a simvastatina: 138.750 €. Aumento del coste anual/250 pacientes respecto a pravastatina: 78.500 €. Considerando una NNT = 53 (IC 95%: 27-1000) pacientes para la variable principal del estudio SPARCL, evitar un ACV (tanto mortal como no mortal) a los 5 años de tratamiento supondría 186.825 € (IC 95%: 95.175€ - 3.525.000€).

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8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y pr opuesta . A diferencia con la cardiopatía isquémica, no existe una correlación entre niveles de colesterol y ACV. El colesterol no es un factor de riesgo para el ACV, especialmente en pacientes de más de 60 años. Por otra parte, unos niveles bajos de colesterol se han asociado con la aparición de ACV hemorrágicos(16).

Las guías de práctica clínica actuales recomiendan el tratamiento con estatinas tras un ACV o un AIT si el colesterol LDL es > 135 mg/dl y no existe contraindicación. Dosis de 40 mg/día de estatinas con ajustes de dosis en función de respuesta y tolerancia constituyen la práctica clínica habitual. En este contexto se publicaron en el 2006 los resultados del estudio SPARCL. Eficacia de atorvastatina 80 mg en prevención secundaria tras un ACV o AIT (6)

El estudio SPARCL se diseñó para evaluar la terapia intensiva con atorvastatina 80 mg en pacientes sin enfermedad coronaria con un accidente cerebrovascular previo. Se seleccionaron 4.731 pacientes con ACV o AIT previo (entre 1 a 6 meses antes de entrar en el ensayo), con c-LDL entre 100-190 mg/dl y sin enfermedad coronaria. Estos fueron aleatorizados a recibir placebo o atorvastatina 80 mg. La variable principal fue la variable combinada de tasa de ictus mortal o no mortal a los 4,9 años de seguimiento. • Ajustado a factores basales, atorvastatina redujo en términos absolutos el riesgo combinado

de ictus recurrente mortal o no mortal en 1,9% (IC 95%, 0,1-3,8; con un HR = 0,84 (IC 95%, 0,71-0,99). Se necesitaría tratar a 53 pacientes con atorvastatina 80 mg durante 5 años para prevenir un ictus (NNT = 53; IC: 95%; 27-1000). Sin el ajuste a factores basales, el valor del HR es de 0,85; (IC del 95%: 0,72-1,00; P = 0.05), sin significación estadística para la variable primaria de ictus mortal o no mortal.

• Atorvastatina redujo en un 0,7% en términos absolutos el riesgo de ictus mortal, con una NNT = 140 (72-1000) y un HR de 0,57 (IC: 95%, 0,35-0.95), clínicamente no significativo . No hubo diferencias significativas en el ictus no mortal.

• A pesar de la reducción de episodios cardiovasculares, en la mortalidad total o cardiovascular, objetivo último de la terapia preventiva, no hubo diferencias significativas frente a placebo; hubo más muertes en el grupo de atorvastatina que en el control (9,1% frente 8,9%) .

• El ACV hemorrágico aumentó en un 0,9% en términos a bsolutos [HR=1,6 (1,09-2,59) ] en el grupo de atorvastatina. Este aumento fue significativo, especialmente en hombres de edad avanzada y con un ACV hemorrágico previo.

En un análisis post-hoc(7), al analizar los resultados en función del evento de inclusión en el ensayo, los pacientes que más se benefician de una menor incidencia de ictus isquémicos son los pacientes con ictus previo de vasos grandes ate roembólicos o cardioembólicos . Los pacientes con mayor riesgo de ictus hemorrágico son los que entraron en el ensayo por ictus de vasos pequeños (lacunar) e ictus hemorrágico. En otro estudio(8), derivado del SPARCL, 1.007 pacientes presentaban estenosis carotídea que no requería revascularización . En los pacientes con estenosis carotídea tratados con atorvatatina 80 mg, la tasa combinada de ictus mortal y no mortal ocurrió en 55 pacientes (11,2%), comparado con 83 pacientes en el grupo placebo (16,1%) (HR 0,67; IC 95%, 0,47-0,94; P=0,02). NNT = 20. En el metaanálisis(9) se demuestra que las estatinas reducen significativamente el riesgo total de episodios cerebrovasculares en un 17% y el riesgo de ictus isquémico en un 21%, mientras que producen un aumento del 11% en el riesgo de ictus hemorrágico. Los

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resultados del estudio SPARCL son los determinantes del incremento del riesgo de ictus hemorrágico. Otro estudio descrito en este metaanálisis demuestra una posible asociación entre el ictus hemorrágico y niveles bajos de colesterol LDL en pacientes con ictus isquémico previo. La reducción gradual de los niveles de colesterol LDL después de un ict us, puede mejorar a largo plazo la prevención en el ictus rec urrente, minimizando el riesgo de hemorragia intracraneal. Seguridad de atorvastatina 80 mg en prevención secundaria tras un ACV o AIT (6) Atorvastatina produjo elevación de las transaminasas en un 2,2% de los pa cientes , mientras que placebo en un 0,5% (p<0,001), NNH = 59. También hubo diferencias significativas en el número de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos siendo un 17,5% en el grupo atorvastatina y un 14,5% en el grupo placebo . Costes de atorvastatina 80 mg en prevención secundaria tras un ACV o AIT El impacto del coste en el Área del tratamiento con atorvastatina 80 mg, para 250 pacientes, supondría 176.112,5 €. Unos 138.750 € más respecto a simvastatina y 78.500 € más respecto a pravastatina. Considerando una NNT = 53 (IC 95%: 27-1000) pacientes para la variable principal del estudio SPARCL, evitar un ACV (tanto mortal como no mortal) a los 5 años de tratamiento supondría 186.825 € (IC 95%: 95.175€ - 3.525.000€). RECOMENDACIONES FINALES Después de la edad y la hipertensión arterial, las cardiopatías son el tercer factor de riesgo más importante para el ACV, especialmente la fibrilación auricular. La exclusión en el SPARCL de estos pacientes para valorar la prevención secundaria en pacientes no cardiacos impide extrapolar los resultados a todos los pacientes con ictus o AIT previos, como se puede entender de los 250 pacientes/años propuestos por el solicitante.

El planteamiento del solicitante de utilizar atorvastatina en el ictus agudo no vendría respaldado ni por las guías NICE, ni por el propio estudio SPARCL, donde el periodo de inicio de tratamiento con atorvastatina fue entre 1- 6 meses posteriores al ACV . La AHA/ASA aunque recomienda dosis altas de estatinas para la prevención de ictus recurrente en pacientes sin enfermedad coronaria, cuestiona si los resultados obtenidos en el estudio SPARCL son debidos a un efecto de clase de las estatinas o se deben al efecto en sí de atorvastatina. Asume que es un efecto de clase en ausencia de datos que digan lo contrario. Las guías de práctica clínica actuales recomiendan el tratamiento con estatinas tras un ACV o un AIT si el colesterol LDL es > 135 mg/dl y no existe contraindicación. Dosis de 40 mg/día de estatinas con ajustes de dosis en función de respuesta y tolerancia constituyen la práctica clínica habitual y de momento las evidencias del estudio SPARCL no son suficientes para cambiarlas, dado que la mortalidad no mejora con dosis altas de atorvastatina 80 mg en pacientes sin enfermedad coronaria con ictus previo, aunque sí el número de episodios; aumenta el ictus hemorrágico (al igual que se ha visto en otros estudios) y los efectos adversos se producen en un porcentaje notablemente mayor que en el grupo placebo(16) Sólo un subgrupo de pacientes podría beneficiarse del tratamiento con altas dosis de estatinas, los pacientes con aterosclerosis carotídea . PROPUESTA DE NO INCLUIR EN LA GFT de atorvastatina hasta la comercialización de la EFG De momento se proporcionará atorvastaina 80 mg para : � La continuación de tratamiento de:

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− la prevención secundaria de ictus isquémico o TIA en pacientes con estenosis carotídea que no requiera revascularización.

− No hay evidencias que respalden el inicio de tratamiento con estatinas en la fase aguda del ictus.

� Restringido el uso : a la Unidad de Ictus. � Solicitud al Servicio de Farmacia : Individualizada por paciente como medicamento no

incluido en Guía Farmacoterapéutica. 9.- BIBLIOGRAFÍA

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Oficiales de Farmacéuticos 6. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. N

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cardiovascular con estatinas. ¿Hasta dónde?. Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra 2008;16 (2):17-35.