Ataxia espinocerebelosa 2; SCA2

Títulos alternativos; símbolos

Espinocerebelosa ATROFIA II

ATROFIA olivopontocerebelosa, HOLGUIN TIPO

Olivopontocerebelosa ATROFIA II; OPCA2

Ataxia espinocerebelosa, TIPO DE CUBA

Degeneración cerebelar con movimientos oculares LENTO

Wadia-SWAMI SÍNDROME

Degeneración espinocerebelosa con movimientos oculares lentos; SDSEM

Otras entidades representadas en este artículo:

La esclerosis lateral amiotrófica, la susceptibilidad a, 13, INCLUIDO; ALS13, INCLUIDO Las relaciones fenotipo Gene

Ubicación Fenotipo Fenotipo

MIM

Gene / Locus Gene / Locus

MIM

12q24.12 Ataxia espinocerebelosa 2 183090 ATXN2 601517

12q24.12 {La esclerosis lateral amiotrófica, la susceptibilidad a, 13} 183090 ATXN2 601517

Series fenotípica

Sinopsis Clínica

TEXTO

Un signo de número (#) se utiliza con esta entrada porque ataxia espinocerebelosa-2 es

causada por una expandido (CAG) n repetición de trinucleótidos en el gen que codifica la

ataxina-2 (ATXN2; 601,517 ). Los individuos no afectados tienen 13 a 31 repeticiones de

CAG, mientras que los individuos afectados tienen 32 a 79 repeticiones, con algunos en el

rango de 500 repeticiones (resumen de Almaguer-Mederosa et al., 2010 ).

Hay también una asociación entre 29 o más repeticiones CAG y el desarrollo de la

esclerosis lateral amiotrófica-13 (ALS13). Para obtener una descripción fenotípica y una

discusión de la heterogeneidad genética de la esclerosis lateral amiotrófica, ver ALS1

( 105400 ).

Descripción

Ataxias autosómicas dominantes cerebelosas (ADCAs) son un grupo heterogéneo de

trastornos que se clasifican clínicamente por Harding (1983) . Ataxia cerebelosa progresiva

es la característica principal. En ADCA I, ataxia cerebelosa de la marcha y las

extremidades se asocia invariablemente con oftalmoplejía supranuclear, signos piramidales

o extrapiramidales, demencia leve, y la neuropatía periférica. En ADCA II, macular y

degeneración de la retina se añaden a las características. ADCA III es una forma pura de

aparición tardía ataxia cerebelosa.ADCA I incluye SCA1 ( 164.400 ), SCA2, SCA3 y, o la

enfermedad de Machado-Joseph ( 109.150). Estos 3 se caracterizan a nivel molecular por

expansiones de repetición CAG en 6p24-p23, 12q24.1, y 14q32.1, respectivamente.

Para una discusión general de herencia autosómica dominante ataxia espinocerebelosa,

consulte SCA1 ( 164.400 ).

Características clínicas

Boller y Segarra (1969) reportaron los hallazgos clínicos y de autopsia de un padre (EW) y

un hijo (RW) con ataxia de aparición en adultos. El árbol genealógico de la "W" de la

familia, que se extiende a través de 5 generaciones, indicó herencia autosómica

dominante. Pogacar et al. (1978)reportaron dos nuevos miembros afectados de la familia,

la hija de RW (SW), y un primo tercero que se estudió postmortem. Boller y Segarra

(1969) describió la condición bajo la denominación «degeneración spinopontine. Cuando la

familia (que viven de la extracción anglosajona en el norte de Rhode Island por más de 300

años) fue seguido por Pogacar et al. (1978) , que puso en duda la separación de

olivopontocerebelosa ataxia (OPCA), porque encontraron abolido reflejos tendinosos y

contracturas en flexión de las piernas en un paciente, y la aparición a los 18 años de edad,

mioclonía palatina y atrofia óptica en el segundo. La demencia se desarrolló en dos. Los

hallazgos patológicos, en contraste con los informes anteriores, mostró una implicación del

cerebelo y los núcleos olivar inferior. Lazzarini et al. (1992) encontró una rama grande, no

declarada previamente de la "W" de la familia que comparten un ancestro común 8

generaciones de los pacientes reportados por Boller y Segarra (1969) . Aunque

fenotípicamente el trastorno era similar a la de las familias con ataxia espinocerebelosa-1,

el trastorno no estaba relacionado con HLA en el cromosoma 6p.

Wadia y Swami (1971) informó la asociación de degeneración espinocerebelosa y

movimientos anormales de los ojos, en concreto, movimientos sacádicos rápidos ausentes

y seguimiento anormalmente lento. Ellos describieron 37 pacientes en 12 familias en la

India. Algunos de los pacientes eran 'mentalmente hacia atrás. Starkman et

al. (1972) describió el síndrome en una familia de EE.UU.. Whyte y Dekaban

(1976) describió una familia con degeneración cerebelosa y seguimiento lento sin

nistagmo. La edad de inicio fue de 10 a 31 años con un inicio más temprano en las

generaciones sucesivas, y un curso rápidamente progresivo. Tres individuos mostraron un

deterioro mental progresivo. El proband tenía nevus de Ota, que se consideró que no

guardan relación. Whyte y Dekaban (1976) sugiere que los signos oculares se deben a una

lesión cerebral de la formación reticular pontina paramediana. Observaron que puede ser

la forma más frecuente de la degeneración espinocerebelosa en la

India. Consulte 271322 para una posible forma recesiva del síndrome Wadia-Swami.

Wadia et al. (1998) informó de reevaluación y análisis genético de 6 pedigrees indios con

ataxia autosómica dominante espinocerebelosa, algunos de los cuales habían sido

reportados porWadia y Swami (1971) . El análisis genético confirmó SCA2. Sacádica

velocidad se redujo incluso en las primeras etapas de la enfermedad, y los autores

destacaron que se trataba de una función de diagnóstico importante.

Eto et al. (1990) describe una familia de origen alemán con ataxia progresiva, anomalías

en los movimientos oculares, pérdida sensorial periférica y atrofia muscular espinal de la

edad adulta.El patrón de pedigrí en 4 generaciones era compatible con herencia

autosómica dominante. Eto et al. (1990) sugirió que la forma de atrofia spinopontine podría

ser diferente de la enfermedad de Machado-Joseph (SCA3): los ojos no eran movimientos

extraoculares eran protuberantes, anormal a un grado menor, y neuropatológicamente la

sustancia negra y el núcleo dentado se salvaron. Eto et al. (1990) consideraron que su

familia se parecen más a los reportados por Boller y Segarra (1969) .

Bale et al. (1987) estudiaron una tribu de 3 generación en la que varias personas habían

heredado dominante atrofia spinopontine. El análisis de ligamiento dio LD resultados

negativos tanto con HLA y GLO1. Bale et al. (1987) también crítica 4 kindreds publicados

con descripciones clínicas adecuadas y neuropatológico además de HLA de los estudios

de ligamiento. Las personas en las 3 familias que muestran evidencia de HLA vinculación

tenido cambios clínicos y patológicos consistentes con el tipo OPCA 1. Las condiciones en

los 2 'disociados' familias fueron fenotípicamente distinta con respecto a los movimientos

extraoculares y periféricos señales sensoriales del sistema nervioso. Ellos difieren

notablemente entre sí en los cambios neuropatológicos.

Auburger et al. (1990) no encontró pruebas de la vinculación de HLA en más de 100

miembros afectados de una misma tribu cubana de ascendencia española, por primera vez

por Orozco et al. (1989) . El diagnóstico de la ataxia espinocerebelosa se confirmó en la

autopsia en 11 casos.Puntos de diferenciación de la enfermedad de Machado-Joseph

(SCA3), incluyendo la ausencia de la limitación de la mirada hacia arriba, se

esbozaron. Los orígenes del grupo familiar en España no se pudo localizar. La edad de

comienzo varió de 2 a 65 años, con un 40% de los pacientes que se presentan antes de

los 25 años de edad. Atrofia óptica, retinopatía, la demencia, la espasticidad y la rigidez no

eran parte del fenotipo. Auburger et al. (1990) afirmó que "de los 300 pacientes que ya

reciben atención médica constituyen un grave problema para las autoridades regionales de

salud en Holguín.

Spadaro et al. (1992) no pudieron demostrar la vinculación de HLA en el cromosoma 6 en

3 de 5 familias italianas con inicio tardío autosómica dominante SCA. Se informó de los

estudios clínicos de 26 pacientes y el estudio neuropatológico de 1. La enfermedad se

caracteriza por la participación del cerebelo y piramidal, forma variable relacionado con el

nervio craneal y trastornos del sistema nervioso periférico. MRI de un hombre de 53 años

de edad, con síntomas durante 7 años, mostró marcada atrofia de los hemisferios

cerebelosos y el vermis, así como de la protuberancia y bulbo raquídeo.

Ueyama et al. (1998) estudiaron dos linajes japoneses con ataxia espinocerebelosa-2, para

un total de 25 pacientes, 19 pacientes en una familia y 6 pacientes en el otro. Trece

pacientes fueron evaluados completamente, incluyendo una evaluación neurológica. La

edad media de inicio de síntomas fue de 43,5 años. El hallazgo neurológico más frecuente

fue la ataxia cerebelosa con trastorno sensorial profunda. Sacadas lentas sólo se

encontraron en los pacientes menores de 35 años de edad. RM cerebral mostró atrofia

pontocerebeloso y análisis de PCR mostró que todos los pacientes tenían un alelo

expandido CAG en el gen de la ataxina-2.

Schols et al. (1997) compararon los resultados clínicos, electrofisiológicos y de resonancia

magnética para identificar las características fenotípicas de los subtipos genéticamente

definidos SCA. Sacadas lentas, hiporreflexia, mioclonía y temblor acción sugerida

SCA2. SCA3 pacientes suelen desarrollar diplopia, espasticidad severa o neuropatía

periférica pronunciada, y la discriminación temperatura alterada, además de ataxia. SCA6

( 183,086 ) presentan con un síndrome predominantemente cerebeloso, y los pacientes a

menudo tenían comienzo después de 55 años de edad. SCA1 se caracterizó por

marcadamente prolongados tiempos de conducción periférica y central del motor en los

potenciales evocados motores. Imágenes por resonancia magnética mostró una atrofia

cerebelosa y pontina en SCA1 y SCA2. En SCA3, la ampliación del cuarto ventrículo era la

consecuencia principal de la atrofia. SCA6 presenta atrofia cerebelosa pura en la RM. La

superposición entre los 4 subtipos de SCA fue amplia, sin embargo.

Giuffrida et al. (1999) realizaron IRM cerebral en 20 pacientes con SCA2, de 11 familias

sicilianas, y 20 de la misma edad sujetos control. Los resultados confirmaron que la atrofia

olivopontocerebelosa es un patrón típico en SCA2. No se encontró correlación significativa

entre la atrofia infratentorial, duración de la enfermedad, o el número de repeticiones de

CAG, pero no hubo una correlación significativa entre la atrofia supratentorial, que se

encontró en 12 pacientes, y la duración de la enfermedad. OPCA parecía representar el

"núcleo" anormalidad de SCA2, sin embargo, la participación del sistema nervioso central

no se limita a las estructuras pontocerebeloso. Giuffrida et al. (1999) llegó a la conclusión

de que la degeneración del sistema nervioso central en SCA2 es una atrofia generalizada.

En 19 de 27 (70%) pacientes con casos confirmados de SCA tipos 1, 2, 3, 6, o 7 ( 164

500 ), van de Warrenburg et al. (2004) encontraron evidencia electrofisiológica de

afectación de los nervios periféricos. Ocho pacientes (30%) tenían hallazgos compatibles

con una muerte axonopatía-back, mientras que 11 pacientes (40%) tenían hallazgos

compatibles con una neuronopatía primario implica ganglio de la raíz dorsal y / o las

células del asta anterior, los 2 tipos fueron clínicamente casi indistinguibles. Los 3

pacientes con SCA2 tenía un neuronopatía.

Velázquez-Pérez et al. (2004) encontraron que la velocidad máxima sacada horizontal

(MSV) se redujo significativamente en 82 pacientes SCA2 comparación con los controles

(60-grado MSV rango de 17 a 464 grados por segundo y 277 a 678 grados por segundo,

respectivamente). MSV se correlacionó negativamente con el tamaño de la expansión de

poliglutaminas y la puntuación de ataxia, ataxia puntuación se correlacionó positivamente

con la duración de la enfermedad, y en menor medida a la expansión de poliglutaminas. La

desaceleración del MSV se detectó tan pronto como 1 año después de la aparición de

ataxia. Velázquez-Pérez et al. (2004) concluyeron que MSV es un endofenotipo sensible y

específico útil para la identificación de genes modificadores en SCA2.

El uso de alta resolución volumétrica de resonancia magnética para examinar los 8

pacientes SCA2, Ying et al. (2006) encontraron una correlación significativa entre la región

específica de atrofia cerebelosa y pontina y una medida global de la disfunción

clínica. Atrofia fue también altamente correlacionado con la duración de la enfermedad.

Anormalidades oculomotoras

Entre 65 pacientes con SCA1, SCA2, o SCA3, Burk et al. (1996) encontraron velocidad

reducida saccade en 56%, 100%, y 30% de los pacientes, respectivamente. La RM mostró

atrofia severa en olivopontocerebelosa SCA2, cambios similares pero más leves en SCA1

y atrofia muy suave con preservación de las aceitunas en SCA3. Un examen cuidadoso de

los 3 criterios principales de los movimientos oculares, sacada de amplitud, velocidad

sacadas, y la presencia de nistagmo evocado por la mirada, permitió Rivaud-Pechoux et

al. (1998) para asignar más del 90% de los pacientes con SCA1, SCA2, SCA3 o para su

grupo de pacientes genéticamente confirmado. En SCA1, sacada amplitud aumentó

significativamente, lo que resulta en hipermetría. En SCA2, sacada velocidad se redujo

notablemente. En SCA3, el hallazgo más característico es la presencia de nistagmo

evocado por la mirada.

En una investigación de la función oculomotor, Büttner et al. (1998) encontraron que los 3

pacientes con SCA1, los 7 pacientes con SCA3, y todos los 5 pacientes con SCA6 tenía

nistagmo evocado por la mirada. Tres de los 5 pacientes con SCA2 no tenía nistagmo

evocado por la mirada, tal vez porque no podían generar los componentes correctivas

rápidas. Nistagmo rebote se produjo en todos SCA3 pacientes, el 33% de los pacientes

con SCA1, 40% de los pacientes SCA6, y ninguno de SCA2. Nistagmo espontáneo

pesimista sólo ocurrió en SCA6. Pico de velocidad saccade se redujo en 100% de los

pacientes con SCA2, 1 paciente con SCA1, y ninguno de los pacientes con SCA3 o

SCA6. Saccade hipermetría se encuentra en todos los tipos, pero es más común en

SCA3. Burk et al. (1999) encontraron que el nistagmo evocado por la mirada no se asoció

con SCA2. Sin embargo, la desaceleración sacada grave fue muy característico de la

SCA2. Velocidad Saccade en SCA3 era normal a ligeramente reducido. La ganancia en

vestibuloocular reflejo fue significativamente afectada en SCA3 y SCA1. Trastornos del

movimiento ocular de SCA1 se superponen con SCA2 y SCA3 ambos.

El núcleo reticulotegmental de la protuberancia (RTTG), también conocido como el núcleo

de Bechterew, es un núcleo precerebellar importante en los circuitos oculomotores

premotora cruciales para la precisión de movimientos sacádicos horizontales y la

generación de seguimiento lento horizontal. En la necropsia, Rub et al. (2004) identificó la

pérdida neuronal y astrogliosis en el RTTG en 1 de 2 SCA1 pacientes, 2 de los 4 pacientes

con SCA2 y SCA3 4 de 4 pacientes que se correlacionaron con los hallazgos clínicos de

saccades hypometric y más lento y sacádicos actividades suaves. Los 3 pacientes sin

estos hallazgos oculomotores específicos tenían intactas las regiones RTTG. Los autores

concluyeron que la neurodegeneración asociada con SCA1, SCA2, SCA3 y afecta a las

redes premotora además de núcleos motores en un subconjunto de pacientes.

El inicio Infantil

Babovic-Vuksanovic et al. (1998) reportaron un bebé que presentaba hipotonía neonatal,

retraso del desarrollo y disfagia. Los signos oculares de la retinitis pigmentosa (RP) se

observaron a los 10 meses de edad. Su padre había SCA2 leve observó por primera vez a

los 22 años de edad. Los estudios moleculares mostraron que el padre tuvo una expansión

CAG repetir SCA2 de 43 repeticiones, mientras que el bebé tuvo una expansión extrema

de más de 200 repeticiones.Babovic-Vuksanovic et al. (1998) observó el fenotipo y el

genotipo de la variable de SCA2.

Moretti et al. (2004) informó de un niño mexicano-estadounidense que desarrolló

movimientos oculares anormales a los 2 meses de edad. Motor y desarrollo del lenguaje se

retrasa. A la edad de 6 años, mala coordinación, temblor en el brazo, y los déficit cognitivos

se observaron. El curso clínico evolucionó lentamente, y tenía dificultad para caminar,

incontinencia, babeo y temblor empeora por la edad de 9 años. La RM mostró atrofia

cerebelosa y atrofia cerebral leve, y el análisis de mutación identificada una expansión

CAG repetir 62 del gen ATXN2. Moretti et al.(2004) hizo hincapié en que SCA2 puede

tener infantil rara o inicio en la infancia, que inicio más temprano se asocia con un mayor

número de repeticiones de CAG, y que el fenotipo SCA2 es clínicamente heterogéneos.

Fenotipo Parkinson

Gwinn-Hardy et al. (2000) describen 4 casos de una tribu china con rasgos parkinsonianos

y expansiones CAG en el locus SCA2. El paciente más joven tenía hallazgos típicos del

fenotipo SCA2 atáxica con velocidad disminuyó sacádico, la integridad física y la ataxia

troncal, y una neuropatía sensorial subclínica, pero también tenían rasgos parkinsonianos

tales como la frecuencia de parpadeo reducido notablemente, bradicinesia, y la

asimetría. Su longitud SCA2 CAG repetir fue de 43. Tres pacientes de generaciones

anteriores tenían longitudes CAG ligeramente elevados de repetición de 33 a 36 con

diversos fenotipos, pero todas las características predominantemente parkinsonianos,

incluyendo facies enmascarados, disminución de la frecuencia de parpadeo y la

bradicinesia, además de leves hallazgos cerebelosos como la amplia base de andar. Dos

beneficiado de la terapia con levodopa, carbidopa, que recuerda a la típica aparición tardía

la enfermedad de Parkinson (PD, 168600 ).El tercer paciente, con un fenotipo reminiscente

de la parálisis supranuclear progresiva, no mostraron una respuesta al

tratamiento. Ninguno de los pacientes tenía alteración cognitiva o temblor de reposo. Los

autores sugirieron que algunos casos de parkinsonismo familiar puede ser debido a

mutaciones SCA2.

De los 23 pacientes chinos con parkinsonismo familiar, Shan et al. (2001) identificaron 2

pacientes que habían expandido trinucleótidos repetidos (ligeramente elevado a los 36 y 37

repeticiones) en el gen ATXN2. Ambos pacientes tenían aparición de temblor pierna a la

edad de 50 años, seguido por la dificultad de andar, rigidez y movimientos sacádicos

lentos, hypometric.L-dopa produjo una marcada mejoría de los síntomas en los

pacientes. Además, el PET scan mostró una distribución reducida de dopamina en el

caudado y putamen en ambos pacientes.Shan et al. (2001) observó que estos 2 pacientes

y aproximadamente una décima parte de su población con parkinsonismo familiar. Al Comentar el article de Shan et al. (2001), Kock et al. (2002) señaló que en un estudio de 270 pacientes no relacionados de origen étnico mixto con dopa-sensible parkinsonismo, incluyendo 64 casos de inicio precoz (edad de inicio inferior a 50 años) con una historia familiar, 174 casos de inicio temprano y sin familia casos de historia, y el 32 de aparición tardía con antecedentes familiares, no encontraron alelos expandidos SCA2. Parkin (PARK2; 602544) se encontraron mutaciones en 31 (18%) de 173 apantallados de inicio temprano pacientes. En una respuesta, Shan y Soong (2002) sugirió que SCA2 relacionada con parkinsonismo es más probable que se encuentre en los casos de aparición tardía, que tienden a tener un menor número de repeticiones, y las cuentas que probablemente por no más de una décima parte de parkinsonismo familiar .

Furtado et al. (2002) reportaron una familia en la que 10 miembros más de 5 generaciones se vieron afectados con la dopa-sensible parkinsonismo, sin anomalías cerebelosas, transmitida en un patrón autosómico dominante. La edad promedio de inicio fue de 59 años (rango, 31 a 86). Tres pacientes presentaban distonía. El análisis genético mostró idénticos repeticiones expandidas para SCA2 en todos los individuos afectados ensayadas (22 y 39 repeticiones en cada alelo), que eran estables entre generaciones a pesar de una indicación clínica de anticipación. Furtado et al. (2002) enfatizó que los hallazgos genéticos fueron inesperados ya que el cuadro de la familia era consistente con los casos típicos de la enfermedad de Parkinson (168.600).

Lu et al. (2004) declaró que el rango normal de SCA2 repeticiones de CAG es de 14 a 31, y que va de 34 a más de 200 en los pacientes afectados. Un rango de 32 a 33 repeticiones se considera indeterminado. En 7 pacientes taiwaneses de 4 familias con parkinsonismo (que representan aproximadamente el 10% del grupo inicial), Lu et al. (2004) encontraron expandido repeticiones de CAG en el gen ATXN2. El fenotipo se caracteriza por temblor, rigidez y bradicinesia, y respuesta a la L-dopa. Un grupo de control de 8 pacientes de 6 familias tenían el fenotipo SCA2 atáxica, caracterizada por la marcha del cerebelo, sacadas lentas, disartria atáxica, hipotonía, y la tendencia a la baja, sin rasgos parkinsonianos. Los pacientes con el fenotipo de Parkinson tenían una mayor edad media de inicio de síntomas (45,8 años) y menores repeticiones de CAG repite (36.2) en comparación con los que tienen el fenotipo atáxico (26,9 años) causada por la SCA2 se repite (43.1 repeticiones). Lu et al. (2004) observó que había una serie de características superpuestas entre los 2 grupos, incluyendo disartria e inestabilidad postural, pero hizo hincapié en la distinción fenotípica de otra manera claro.

Ragothaman et al. (2004) reportaron una familia india consanguíneo con SCA2 expansiones y un fenotipo complejo que comprende ataxia, parkinsonismo y la retinitis pigmentosa, ya sea de forma aislada o en combinación. Dos pacientes con SCA2

homocigotos expansiones de repetición (35 a 39 repeticiones) presentadas con dopa-sensible parkinsonismo, que incluyen temblor, rigidez y bradicinesia. La edad de inicio fue de 15 y 22 años. Doce miembros de la familia que fueron heterocigotos para la SCA2 repetir expansiones había aislado de inicio tardío parkinsonismo (2 pacientes), parkinsonismo de inicio tardío y ataxia (1 paciente), aislado ataxia (6 pacientes), ataxia y RP (2 pacientes), y aislado RP (1 paciente). Aproximadamente el 38% de los miembros de la familia con SCA2 repeticiones expandidas fueron asintomáticos.

Charles et al. (2007) encontraron que 3 (2%) de 164 familias francesas con parkinsonismo autosómico dominante tenía SCA2 expansiones que varían en tamaño de 37 a 39 repeticiones que fueron interrumpidos por la CAA trillizos. Estas expansiones interrumpidas se mantuvieron estables en la transmisión. Los 9 pacientes sensibles a levodopa parkinsonismo sin signos cerebelosos y tenían menos rigidez y más señales simétricas en comparación con pacientes con otras causas de la enfermedad de Parkinson. Dos hermanas con tanto la expansión SCA2 y las mutaciones LRRK2 G2019S (609007.0006) tuvo un inicio más temprano de que su madre, que tenía sólo la expansión SCA2, lo que sugiere un efecto aditivo patógena en las hermanas. A modo de comparación fenotípica, 53 pacientes con SCA2 de tamaño similar, ininterrumpidas SCA2 repeticiones mostraron ataxia cerebelosa predominante con signos raros de parkinsonismo. Los resultados sugirieron que la configuración de SCA2 expansiones de repetición desempeña un papel importante en la variabilidad fenotípica.

Other characteristics

Por polisomnografía de 8 pacientes de 5 familias con SCA2, Tuin et al. (2006) observaron indicios de trastorno conductual del sueño REM. Edad de los pacientes osciló entre 14 y 55 años; duración de la enfermedad varió de 3 a 31 años. Clínicamente, la mayoría de los pacientes informó de buena calidad subjetiva del sueño. Cuatro pacientes con enfermedad en estadio temprano mostró REM sin atonía acompañada de una reducción consistente de la densidad REM. Tres de los pacientes con enfermedad en estadio más tarde tuvo el sueño REM indetectable, mientras que el sueño de ondas lentas se incrementó a costa de sueño ligero. Además, los pacientes mostraron una pérdida progresiva de la memoria onírica que se correlaciona con las etapas de REM y teóricamente correspondían a la atrofia cerebral progresiva de la protuberancia, proyección nigrostriatal, y el locus ceruleus al tálamo.

Hay una gran variedad en la edad de inicio de SCA2, entre y dentro de las familias, y varios estudios han mostrado una fuerte correlación inversa entre el tamaño de la (CAG) n repetición y la edad de aparición de los síntomas (SCA2 Sanpei et al ., 1996; Imbert et al, 1996).. Almaguer-Mederosa et al. (2010) analizaron un gran grupo de 924 individuos cubanos, incluyendo 394 individuos afectados presintomáticos y 530 con 32 a 79 repeticiones de CAG. Hubo una muy significativa relación lineal negativa entre la edad media de inicio y número de repeticiones de CAG. Hubo un aumento significativo

en la probabilidad de manifestar la enfermedad para una edad dada como el número de repeticiones de CAG aumentó de 34 a 45 unidades. Curvas acumulativas de probabilidad de manifestación de la enfermedad a una edad determinada para cada longitud de las repeticiones CAG en el rango de 34 a 45 unidades fueron significativamente diferentes para cada número de repetición CAG estudiado, destacando la importancia del número ampliación de repetir alelo CAG como el principal factor en la determinación de la edad de inicio de síntomas en SCA2. En general, la edad media de inicio de síntomas disminuyó un 4,15 + / - 3,45 años por cada incremento en el número de repeticiones de CAG.

Herencia

SCA2 se transmite con mayor frecuencia en un patrón de herencia autosómico dominante, y la anticipación genética se observa (Pulst et al., 1996). Sin embargo, pocos pacientes homocigotos ATXN2 repetir expansiones se han reportado (Ragothaman et al., 2004).

Mapping

En una tribu de Nebraska con 33 miembros afectados, de los cuales 12 estaban viviendo, Ranum et al. (1992) excluye la vinculación con el muy informativo GT-repeat marcador D6S89, que se había situado en 6p y se encontró que estar estrechamente ligado al locus SCA1 en 5 linajes otros grandes. Excluyeron a la vinculación con este marcador de moderada a estrecha vinculación, menos del 11% de recombinación. El trastorno es clínicamente indistinguible de la de los linajes vinculados. Las características clínicas fueron también idénticas a las de la familia cubana descrito por Orozco Díaz et al. (1990).

Gispert et al. (1993) encontraron que en el gran cubano (Holguín) parentela que no pudo demostrar la vinculación con el cromosoma 6 marcadores, el locus, designados SCA2, podrían ser asignados a 12q23-q24.1 por análisis de ligamiento. Probables marcadores flanqueantes eran D12S58 y la fosfolipasa A2 (PLA2A; 172,410). Hernández et al. (1995) realizaron otros estudios en 11 grandes genealogías de la familia Holguín SCA2 colectiva. Tres puntos de análisis de la mutación SCA2 localizados dentro del intervalo de 6 cm entre D12S84 y D12S79. El microsatélite D12S105 dentro de ese intervalo mostró un pico de 2-puntos lod score 16,14 a theta = 0,00, así como desequilibrio de ligamiento completo entre los individuos afectados. Un haplotipo enfermedad común se encuentra en todos los antepasados de la familia, el apoyo a un efecto fundador SCA2 en Holguín. Investigación de la vinculación con el intervalo que contiene SCA2 en 7 familias francesas autosómicas dominantes SCA, previamente excluida de la vinculación con SCA1, proporcionado datos preliminares que sugieren la existencia de un tercer locus, SCA3 (607047). En 2 linajes, 1 austriaco-canadiense y un francés-canadiense, Lopes-Cendes et al. (1994) encontraron que una forma autosómica dominante de SCA podría ser asignada dentro

de una región de aproximadamente 16 cM entre los marcadores de microsatélites D12S58 y D12S84/D12S105. Silveira et al. (1993) encontraron que la enfermedad de Machado-Joseph no está relacionado con el locus de la fenilalanina hidroxilasa (PAH; 612349) en el cromosoma 12q; MJD fue mapeado en el cromosoma 14 posteriormente.

Gispert et al. (1995) reportaron que completa asociación alélica se estableció con el marcador microsatélite D12S105. La secuencia D12S105, incluyendo 342 pares de bases que representan la región de asociación alélica máximo en el efecto fundador cubano SCA2, se sometió a análisis de homología de secuencia en la base de datos de European Molecular Biology Laboratories y dio un partido casi perfecto (99,7% de similitud) con el intrón 1 de la humano D-amino ácido oxidasa (DAO; 124050), que había sido previamente demostrado ser vinculada a todos los pedigríes SCA2 en todo el mundo sin recombinación (Hernandez et al, 1995.). Las pequeñas diferencias en las secuencias fueron el resultado de las variaciones de longitud de los 4 motivos repetitivos primitivos contenidos en este intrón. Los autores señalan que una mutación en el gen DAO podría encajar bien con las hipótesis anteriores sobre el mecanismo patológico de la degeneración espinocerebelosa, ya que las pruebas orales de carga con glutamato en estos pacientes han demostrado una disminución del metabolismo de ácido glutámico y ácido aspártico, y puesto que la acumulación de la excitotoxicidad del glutamato neurotransmisor se sabe para llevar a Purkinje del cerebelo muerte neuronal. Sin embargo, Gispert et al. (1995) encontraron recombinantes entre SCA2 y un segundo marcador microsatélite en el intrón 1 del gen DAO. Estos y otros datos de recombinación de Gispert et al. (1995) excluyó el gen DAO de la región SCA2.

Belal et al. (1994) describió una familia afectada tunecino que mostraron ligamiento al locus SCA2. Multipoint análisis de ligamiento, incluyendo marcadores D12S78, D12S79 y D12S105, generó un pico de lod score de 3,46 en el locus D12S105. Mediante este análisis del gen SCA2 fue localizado en un intervalo de 12,8 cm entre D12S78 y D12S79. Los miembros del linaje tunecino exhibido ataxia cerebelosa progresiva y disartria con o sin oftalmoplejía, atrofia óptica, signos piramidales, pérdida sensorial, demencia o características extrapiramidales. Signos extrapiramidales se encontraron en el 23% de los tunecinos, pero en ninguno de los cubanos. Ihara et al. (1994) identificaron familias japonesas con OPCA que muestra la vinculación a un intervalo de 6,2-cM entre IGF1 (147.440) y D12S84/D12S85 en el cromosoma 12.

Pulst et al. (1993) identificó una filiación con la vinculación con 12q y estableció estrechos marcadores de acompañamiento para la SCA2 que se habían logrado en la genealogía cubana. La segunda familia era de ascendencia del sur de Italia y mostró segregación por SCA en 5 generaciones. Todas las personas afectadas mostró apendicular marcado y ataxia de la marcha, así como lentos movimientos sacádicos (Starkman et al., 1972). La media de edad de inicio en 19 affecteds fue de 26,9 + / - 12,5. La anticipación se demostró en esta familia, y en 14 de los 15 pares de padres e hijos, la aparición de la enfermedad en la descendencia se produjo antes que en el

padre del 14,4 + / - 7,9 años. Pulst et al. (1993) sugirieron que este indica que subyace en un triplete de repetición expandidas SCA2 como lo hace en SCA1.

Patogenesia

El uso de un anticuerpo monoclonal que reconoce expandido tramos de poliglutamina en caja TATA-proteína de unión (600,075), huntingtina mutada (613,004), mutante ataxina-1 (164.400), y proteínas de glutamina expandidas en pacientes con SCA3 (109,150), Trottier et al. (1995) utiliza la transferencia Western para detectar una proteína de 150 kD en un paciente con SCA2, pero no su relación normal. Por analogía con otros trastornos asociados con anticipación en repeticiones de tripletes expandidos, sugirieron que esta puede ser la proteína codificada por el gen mutante responsable de este trastorno.

Las proteínas con largas polyQ extensiones tienen una mayor tendencia a agregarse, a menudo como fragmentos truncados que forman ubiquitinated cuerpos de inclusión intranucleares. En SCA2 cerebros, Huynh et al. (2000) encontraron citoplasmática, pero no nuclear, microagregados. Los ratones que expresaban la ataxina-2 con Q58 (58 repeticiones CAG) mostró progresivos déficits funcionales acompañados de pérdida de la dendríticas de células de Purkinje cenador y finalmente la pérdida de células de Purkinje. A pesar de los déficits funcionales similares y cambios anatómicos observados en ataxina-1 (Q80) líneas transgénicas, ataxina-2 (P58) se mantuvo sin ubiquitination citoplásmica detectable.

Sisodia (1998) examinó la importancia de las inclusiones nucleares en los trastornos de repetición de glutamina.

El promotor ATXN2 se encuentra el exón 1 del gen ATXN2 en una isla CpG típico desprovista de una caja TATA y es usualmente parcialmente metilado. El uso de un metil-PCR específica de protocolo, Laffita-Mesa et al. (2012) encontraron diferencias en los niveles de metilación del promotor ATXN2 en una familia en la que se observó anticipación sin expansión CAG repetir. Específicamente, el promotor se hipometilados en un hijo afectado con un inicio más temprano de la SCA2 en comparación con el de su madre afectada con inicio posterior de la enfermedad, a pesar de que tanto los pacientes realizado expansiones CAG de 39 repeticiones en el alelo patógena. En 9 pacientes SCA2, el análisis cuantitativo indica que la hipermetilación en el promotor, dando lugar a silenciamiento epigenético parcial o completa, se asocia a una mayor expansión de la repetición ATXN2 y que los alelos con expansiones CAG patogénicas fueron hipermetilada preferentemente. Estos hallazgos pueden representar parte del mecanismo de defensa celular para reducir la carga de la ATXN2 mutante citotóxico. Estudio de 2 pacientes con expansiones homocigóticas de 43 y 39 repeticiones de CAG, respectivamente, encontraron una asociación entre la hipermetilación en el promotor ATXN2 y la edad de aparición tardía. SCA3 (109 150) está causada por una

expansión de repetición CAG similar en el gen ATXN3 (607.047), que está estrechamente conectado con ATXN2. Laffita-Mesa et al. (2012) también encontraron que la hipermetilación en el promotor ATXN2 se asoció con una menor edad de inicio de SCA3, a pesar de metilación en el promotor ATXN3 no tuvo efecto sobre la edad de inicio de SCA3. Estos hallazgos sugieren que el desarrollo de SCA3 puede implicar funciones fisiológicas de ATXN2. En general, el informe de Laffita-Mesa et al. (2012) mostró que la metilación del promotor ATXN2 se puede producir, en consonancia con control epigenético de la expresión ATXN2, y que las diferencias en la metilación pueden afectar curso de la enfermedad.

Genética Molecular

Ataxia espinocerebelosa 2

En pacientes con ataxia espinocerebelosa-2, Pulst et al. (1996) identificaron un (CAG) n repetir situado en el extremo 5-prima de la región de codificación del gen ATXN2 (601517.0001). Se detectó expansiones de 36 a 52 repeticiones en los individuos afectados; el alelo más común contenía 37 repeticiones. Señalaron que la repetición SCA2 es inusual, ya que sólo 2 alelos se demuestra en la población normal. Un alelo común con 22 repeticiones se encuentra en personas de ascendencia europea. El uso de RT-PCR, Pulst et al. (1996) determinaron que la SCA2 (CAG) n repetición se transcribe en líneas celulares linfoblastoides y que las células podrían ser usados para expresar los genes de repetición expandida a partir de pacientes con SCA2.

Sanpei et al. (1996) analizó 286 cromosomas normales y encontraron que el (CAG) n repite variaron en tamaño de 15 a 24, con una unidad de 22 repeticiones representan el 94% de los alelos. En contraste, los pacientes con SCA2 cromosomas contenía repeticiones expandidas que varían en tamaño de 35 a 59 unidades. Sanpei et al. (1996) informó de que había una fuerte correlación inversa entre el tamaño de la (CAG) n repetición y la edad de aparición de síntomas SCA2.

Imbert et al. (1996) reportaron que los alelos normales SCA2 contenía 17 al 29 (CAG) n repite y del 1 al 3 (CAA) n repite (también glutamina-codificación). Alelos mutados contenía 37 a 50 repeticiones y parecía ser particularmente inestable en las transmisiones maternales y paternales. Análisis de secuencias de repeticiones expandidas a partir de 3 personas reveló puros tramos CAG. Imbert et al. (1996) reportaron una correlación fuerte inversa entre la edad de aparición de la enfermedad y (CAG) n número de repeticiones.

Riess et al. (1997) investigaron la (CAG) n repetir longitud del gen ATXN2 en 842 pacientes con ataxia esporádica y en 96 pacientes alemanes con herencia dominante

SCA que no albergan la mutación SCA1 o MJD1/SCA3. El SCA2 (CAG) n expansión se identificó en 71 pacientes de 54 familias. El (CAG) n tramo del alelo afectado se sitúa entre 36 y 64 unidades de trinucleótidos. Expansiones significativas de repetición observó con más frecuencia durante la transmisión paterna. Análisis de la (CAG) n longitudes de repetición con respecto a la edad de inicio en 41 pacientes reveló una correlación inversa. Encontraron que 241 octogenarios aparentemente sanos lleva alelos entre 16 y 31 repeticiones. Uno de 50 años de edad, individuo sano con 34 repeticiones, ella le había transmitido un alelo expandido a su hijo. Riess et al. (1997) comentó que la pequeña diferencia entre los alelos "normales" y la enfermedad hace necesario definir los valores extremos de sus alcances. Con una excepción, la expansión de trinucleótidos no se observó en 842 pacientes con ataxia sin una historia familiar de la enfermedad. La mutación SCA2 causa la enfermedad en cerca del 14% de SCA autosómica dominante en Alemania.

Van de Warrenburg et al. (2005) aplicó el análisis estadístico para examinar la relación entre la edad de inicio y el número de repeticiones de tripletes expandidos a partir de una cohorte holandés-francés de 802 pacientes con SCA1 (138 pacientes), SCA2 (166 pacientes), SCA3 (342 pacientes), (SCA6 53 pacientes), y SCA7 (103 pacientes). El tamaño de la repetición expandida explicó 66 a 75% de la variación en la edad de inicio para SCA1, SCA2, y SCA7, pero menos de 50% para SCA3 y SCA6. La relación entre la edad de inicio y repetición CAG fue similar para todos los grupos excepto para SCA2, lo que sugiere que la repetición de poliglutamina en la proteína ataxina-2 ejerce su efecto patológico en una manera diferente. Una contribución del alelo no expandido a la edad de inicio se observó sólo SCA1 y SCA6. Van de Warrenburg et al. (2005) reconocieron que sus resultados eran puramente matemático, pero sugirió que reflejaban variaciones biológicas entre las enfermedades.

Spadafora et al. (2007) reportaron dos hermanos y un sobrino con SCA2. El análisis molecular identificó CAG repetir los números del 35/36, 22/35, y 22 42 /, respectivamente. El hermano y sobrino de los 35/36 y 22/42 expansiones de repetición mostró a principios de la edad de inicio y un trastorno progresivo más grave en comparación con el hermano con las expansiones de repetición 22/35. La familia era de Sicilia y negó consanguinidad, aunque ambos padres fallecidos de los hermanos se vieron afectados los informes finales de la vida. Spadafora et al. (2007) concluyeron que SCA2 muestra los efectos de genes de dosis en el fenotipo.

Esclerosis Lateral Amiotrófica 13

Elden et al. (2010) demostraron genética, bioquímica, y neuropatológico interacciones entre TDP43 (605078), una proteína implicada en la esclerosis lateral amiotrófica (ALS10; 612,069), y ATXN2, lo que plantea la posibilidad de que las mutaciones en ATXN2 puede tener un papel causal en la ELA. La longitud del tracto polyQ ATXN2,

aunque variable, es más frecuente 22-23, con expansiones de más de 34 causan SCA2. Sin embargo, la naturaleza variable de la repetición polyQ indicado un mecanismo por el cual tales mutaciones en ATXN2 podría estar relacionado con ALS: Elden et al. (2010) propusieron que el intermedio de longitud expansiones mayor que 23 pero por debajo del umbral para la SCA2 puede estar asociada con ALS. Se estudió la frecuencia de repetición de longitud intermedia poliglutamina ATXN2 en la ELA, comparando 915 pacientes con ELA con 980 controles neurológicamente normales. Entre las personas con ELA, 4,7% (43) tenían longitudes de repetición de 27 a 33, mientras que sólo el 1,4% (14) de sujetos normales neurológicamente tenía expansiones de glutamina. El valor de p para la diferencia fue de 3,6 x 10 (-5) con una odds ratio (OR) de 2,80. Elden et al. (2010) analizaron ATXN2 niveles de proteína en los pacientes derivados de las células linfoblásticas de los casos de ELA albergan intermedio de longitud polyQ, expansiones de los casos de ELA con longitudes de repetición de rango normal y controles. Estos estudios mostraron que mientras que los niveles en estado de equilibrio fueron ATXN2 tratamiento comparable, ciclohexamida, que bloquea la síntesis de nuevas proteínas, reveló un aumento de la estabilidad (o disminución de la degradación) de ATXN2 en las células con repeticiones polyQ intermedio de longitud. Elden et al. (2010) encontraron que las expansiones polyQ en ATXN2 mejorar su interacción con TDP43. Tanto ATXN2 y TDP43 relocalize al estrés gránulos, sitios de procesamiento del ARN, en situaciones de estrés varias maneras, tales como golpes de calor y el estrés oxidativo. En condiciones normales TDP43 localizado en el núcleo y en el citoplasma ATXN2 en las células control y las células que albergan polyQ expansiones de repetición. Los autores proponen que intermedio de longitud ATXN2 repite polyQ puede conferir riesgo genético para la ALS haciendo TDP43 más propensos a mislocalize desde el núcleo hasta el citoplasma, en situaciones de estrés.

En un estudio caso-control de 556 pacientes con ELA y 471 controles de origen francés canadiense o francés, Daoud et al. (2011) encontró que 7,2% de los pacientes y 5,1% de los controles tenían 1 repetir alelo intermedio (24-33 repeticiones), que no fue significativamente diferente. Sin embargo, el análisis de curva ROC arrojó una asociación significativa entre la ELA y de gran longitud ATXN2 alelos repita (29 o más repeticiones). Repeticiones de CAG de 29 o más fueron encontrados en sólo 4 controles (0,8%), mientras que se encontraron en 25 pacientes (4,5%) (OR, 5,5; p = 2,4 x 10 (-4)). La asociación fue más fuerte para los casos familiares cuando se estratificó por casos familiares frente esporádica (o para los casos familiares, 9,29, p = 5,2 x 10 (-5)). No hubo correlación entre el tamaño de la repetición y la edad de inicio. Además, familiar 2 y 9 casos de ELA esporádicos llevado SCA2 tamaño alelos patógenos (más de 32 repeticiones), y ninguno tenía características de SCA2, tales como atrofia del cerebelo o tronco cerebral.

Entre los 1.845 casos familiares y esporádicos de ELA y controles 103 2002 de Bélgica y los Países Bajos, Van Damme et al. (2011) encontraron una asociación entre la ELA y una repetición ampliada de 29 o más repeticiones de CAG en el gen ATXN2 (OR, 1,92, p = 0,036). En los controles, la longitud de repetición varió de 16 a 31, con

22 siendo el más abundante. Tamaños de repetición de 31 o menos no fueron significativamente diferentes entre los pacientes y controles. Sin embargo, el análisis de funcionamiento del receptor característico mostró que la mayor sensibilidad y especificidad de la ELA exigentes de control estaba usando una ley de corte de 29 repeticiones: 1,5% de los pacientes tenían 29 o más repeticiones en comparación con el 0,8% de los controles (OR, 1,92, p = 0,036) . No hubo correlación entre la longitud de repetición y parámetros de la enfermedad. Cuando se combina en un metaanálisis con los datos de Elden et al. (2010), la asociación fue altamente significativa (OR, 2,93; p menor de 0,0001). Diez pacientes (0,05%) con ELA esporádica tenían 32 o más repeticiones, y ninguno de estos pacientes tenían signos de SCA2. Dos de las 91 familias con ELA (2,2%) se había expandido repite: 1 con 31 repeticiones y el otro con 33 repeticiones. En la familia 33-repetición, que era consanguínea, 2 individuos afectados tenían expansiones de repetición en ambos alelos, 33:33 y 33:31, respectivamente, aunque el fenotipo no fue significativamente diferente de ALS clásica, a excepción de algunas anomalías sensoriales. Dos hermanos de una familia con una tercera longitud de repetición heterocigotos de 34 y 35, respectivamente, tuvieron SCA2 clásico sin signos de afectación motora superior neurona. Los resultados indicaron una superposición genética entre SCA2 y ALS13.

Entre los 3.919 pacientes con diversas enfermedades neurodegenerativas, entre ellas 532 con ALS, 641 con demencia frontotemporal (FTD; 600.274), 1.530 con enfermedad de Alzheimer (AD, 104300), 702 con enfermedad de Parkinson (PD, 168 600), y 514 con parálisis supranuclear progresiva ( PSP; 601,104), y 4.877 controles sanos, Ross et al. (2011) encontraron que ATXN2 longitudes de repetición superior a 30 unidades se asociaron significativamente con ALS (odds-ratio de 5,57, p = 0,001) y con PSP (OR de 5,83, p = 0,004). Expansiones de repetición se encontraron en 8 (1,5%) pacientes con ELA, 4 (0,8%) pacientes de PSP, y 9 (0,2%) controles. Asociaciones significativas entre las repeticiones de más de 30 no se observaron en pacientes con FTD, AD o PD. Los resultados de los alelos expandidos repetición (31 a 33) en el control de las personas indicó que se debe tener cuidado al atribuir fenotipos específicos de la enfermedad a estas longitudes de repetición. Sin embargo, 6 de los controles con repeticiones expandidas estaban bajo la edad media de aparición de todos los grupos de pacientes, excepto PD. Los resultados confirmaron el papel de ATXN2 como un factor de riesgo importante para la ELA y sugirió que se expandió ATXN2 repeticiones pueden predisponer a otras enfermedades neurodegenerativas, incluida la parálisis supranuclear progresiva.

Genética de Poblaciones

En las cercanías de Holguín en el noreste de Cuba (vecina a la Base Naval de Guantánamo), Orozco et al. (1989) estima una frecuencia de 41 por 100.000 para una forma de atrofia hereditaria dominante olivopontocerebelosa ocurren en personas de ascendencia española. La elevada prevalencia fue pensado para ser el resultado del efecto fundador. Las características clínicas y bioquímicas fueron descritos junto con los hallazgos neuropatológicos en 7 pacientes autopsias.

Geschwind et al. (1997) encontraron que la SCA2 representa el 13% de los pacientes con ataxia cerebelosa autosómica dominante (sin degeneración de la retina), que es intermedio entre SCA1 y SCA3/MJD, que representan el 6% y 23%, respectivamente. Juntos, SCA1, SCA2, y SCA3/MJD constituyen más del 40% de las mutaciones que conducen a la autosómica ataxia cerebelosa tipo Geschwind I. et al. (1997) encontraron que ningún paciente sin antecedentes familiares de ataxia, o con un síndrome cerebeloso puro o espástica, dio positivo por SCA1, SCA2, SCA3 o. No hay coincidencia en ataxina-2 tamaño de los alelos entre los cromosomas normales y de enfermedad, o alelos de tamaño intermedio, se observó. Repita longitud correlaciona inversamente con la edad de inicio, lo que representa aproximadamente el 80% de la variabilidad en la edad de inicio. El análisis del haplotipo no proporcionó evidencia de un cromosoma único fundador, y diversos orígenes étnicos se observaron entre los linajes SCA2. Además, un amplio espectro de fenotipos clínicos se observó entre los pacientes con SCA2, incluyendo típica leve ataxia dominante, el fenotipo MJD con fasciculaciones faciales y la retracción del párpado, y de inicio temprano ataxia con un curso rápido, corea, y la demencia.

El estudio de 77 familias alemanas con ataxia autosómica dominante cerebelar de tipo SCA 1, 2, 3, y 6, Schols et al. (1997) encontraron que la mutación SCA1 representaron el 9%, el 10% SCA2, SCA3 el 42% y el 22% SCA6. No había antecedentes familiares de ataxia en 7 de 27 pacientes con SCA6. Edad de inicio inversamente correlacionada con la longitud de la repetición en todos los subtipos, sin embargo, el efecto promedio de la unidad de CAG en una edad de inicio fue diferente para cada subtipo de SCA.

Watanabe et al. (1998) investigaron 101 tribus con ataxias espinocerebelosas de la isla central de Honshu de Japón, utilizando un enfoque de diagnóstico molecular con la amplificación de la repetición CAG trinucleotide de los genes causantes. SCA2 representaron el 5,9% de los casos.

Entre 202 japoneses y 177 familias caucásicas con autosómica dominante SCA, Takano et al. (1998) encontraron que la prevalencia de la SCA2 fue significativamente mayor en la población caucásica (14%) en comparación con la población japonesa (5%). Esto se corresponde con una mayor frecuencia de alelos grandes CACNA1A normales repetición CAG (más de 22 repeticiones) en Caucásico controles en comparación con los controles japoneses. Los resultados sugirieron que las grandes alelos normales contribuir a la generación de alelos expandidos que conducen a la dominante SCA.

Pareyson et al. (1999) evaluaron 73 familias italianas con ADCA tipo I. SCA1 fue el genotipo más común, representando el 41% de los casos (30 familias); SCA2 fue ligeramente menos frecuente (29%, 21 familias), y las familias restantes fueron

negativos para la SCA1, SCA2, SCA3 y mutaciones. Entre las familias positivamente genotipo, SCA1 se encontró con mayor frecuencia en las familias del norte de Italia (50%), mientras que SCA2 fue la mutación más común en las familias de la zona sur del país (56%). Lentos movimientos sacádicos reflejos profundos del tendón y la disminución se observó una frecuencia significativamente mayor en los pacientes con SCA2, mientras que el aumento de reflejos tendinosos profundos y nistagmus fueron más comunes en SCA1.

En un análisis de 42 familias indias, Saleem et al. (2000) encontraron que la ataxia SCA2 fue más frecuente entre las personas estudiadas. En las familias SCA2, junto con un aumento en el tamaño de repetición intergeneracional, un aumento horizontal con el orden de nacimiento de las crías fue también observada, lo que indica un papel importante para la edad de los padres en la inestabilidad de repeticiones. Esto fue reforzado por la detección de un par de gemelos dicigóticos de alelos expandidos muestran el mismo número de repeticiones. El análisis del haplotipo indicó la presencia de un cromosoma fundador común para el alelo expandido en la población de la India. El polimorfismo de repeticiones de CAG en 135 individuos normales en los loci SCA estudió mostró similitud con la población caucásica, pero fue significativamente diferente de la población japonesa.

Storey et al. (2000) examinaron la frecuencia de mutaciones para los tipos de SCA 1, 2, 3, 6, y 7 (164.500) en el sureste de Australia. De 63 genealogías o individuos con pruebas positivas, el 30% tenía SCA1, 15% había SCA2, 22% había SCA3, 30% tenían SCA6, y 3% tenían SCA7. El origen étnico es de importancia en la determinación de tipo SCA: 4 de 9 SCA2 casos índices eran de origen italiano, y 4 de 14 SCA3 casos índices eran de origen chino.

Zhao et al. (2002) encontraron que la SCA2 es relativamente frecuente en la población malaya de Singapur.

De 253 pacientes no relacionados coreanas con ataxia cerebelosa progresiva, Lee et al. (2003) identificaron 52 (20,6%), con repeticiones de CAG expandidas. El tipo más frecuente fue el SCA SCA2 (33%), seguido por SCA3 (29%), SCA6 (19%), SCA1 (12%), y SCA7 (8%). Hay características clínicas, tales como hipotonía y atrofia óptica para SCA1, hiporreflexia para SCA2, nistagmo, saltones los ojos, y la distonía en SCA3, y la degeneración macular por SCA7.

En un estudio de ATXN2 alelos CAG repetir en aproximadamente 3.000 cromosomas cubanos, Laffita-Mesa et al. (2012) encontraron que la gama de repeticiones se distribuye de forma continua 13 a 31 repeticiones, con 22 repeticiones siendo el alelo más frecuente (76%). Sin embargo, la distribución fue sesgada hacia el rango CAG

grande y fue mayor en comparación con caucásicos, poblaciones japonesas, indias y polaco. Cromosomas cubanos también tuvo una alta frecuencia de alelos intermedios (32 y 33 repeticiones de CAG). El examen de 81 cromosomas normales mostraron gran variación en la secuencia CAG con interrupción CAA, con muchos alelos normales que carecen de la estabilidad, la mediación de las interrupciones CAA. Alelos con 27-31 repeticiones eran somáticamente inestable, sugiriendo que ellos pueden dar lugar a la expansión de patógenos novo. El análisis estadístico indicó a 27 repeticiones de CAG como ser el umbral para los alelos intermedios.