Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas ( I ...

Neurología. 2015;30(2):119—129

NEUROLOGÍAwww.elsevier.es/neurologia

REVISIÓN

Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I):

función y caracterización molecular

T. Guillamón-Vivancos a, U. Gómez-Pinedo a,∗ y J. Matías-Guiub

a Laboratorio de Medicina Regenerativa, Instituto de Neurociencias, IdISSC, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Espanab Servicio de Neurología, Instituto de Neurociencias, IdISSC, Hospital Clínico San Carlos, Universidad Complutense de Madrid,

Madrid, Espana

Recibido el 10 de diciembre de 2012; aceptado el 15 de diciembre de 2012Accesible en línea el 1 de marzo de 2013

PALABRAS CLAVEAstrocito;Neurodegeneración;Proteína ácida fibrilarglial;Astrocitosis;Glía;Enfermedadesneurodegenerativas

Resumen

Introducción: Los astrocitos han sido considerados como células de sostén en el SNC. Sinembargo, hoy día se sabe que participan de forma activa en muchas de las funciones del SNC yque pueden tener un papel destacado en las enfermedades neurodegenerativas.Desarrollo: Se revisan las funciones del astrocito en el desarrollo y plasticidad del SNC, enel control sináptico, regulación del flujo sanguíneo, energía y metabolismo, en la barrerahematoencefálica, regulación de los ritmos circadianos, metabolismo lipídico y secreción delipoproteínas y en la neurogénesis. Asimismo, se revisan sus marcadores y el papel de laastrogliosis.Conclusión: Los astrocitos tienen un papel activo en el SNC. Su conocimiento parece esencialpara comprender los mecanismos de las enfermedades neurodegenerativas.© 2012 Sociedad Espanola de Neurología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los dere-chos reservados.

KEYWORDSAstrocyte;Neurodegeneration;Glial fibrillary acidicprotein;Astrocytosis;Glia;Neurodegenerativediseases

Astrocytes in neurodegenerative diseases (I): Function and molecular description

Abstract

Introduction: Astrocytes have been considered mere supporting cells in the CNS. However, wenow know that astrocytes are actively involved in many of the functions of the CNS and mayplay an important role in neurodegenerative diseases.Development: This article reviews the roles astrocytes play in CNS development and plas-ticity; control of synaptic transmission; regulation of blood flow, energy, and metabolism;formation of the blood-brain barrier; regulation of the circadian rhythms, lipid metabolismand secretion of lipoproteins; and in neurogenesis. Astrocyte markers and the functions ofastrogliosis are also described.Conclusion: Astrocytes play an active role in the CNS. A good knowledge of astrocytes isessential to understanding the mechanisms of neurodegenerative diseases.© 2012 Sociedad Espanola de Neurología. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reser-ved.

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (U. Gómez-Pinedo).

0213-4853/$ – see front matter © 2012 Sociedad Espanola de Neurología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.http://dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2012.12.007

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2012.12.007

http://www.elsevier.es/neurologia

mailto:[email protected]

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2012.12.007

120 T. Guillamón-Vivancos et al

Introducción

Las células de la glía constituyen la mayor parte de las célu-las del sistema nervioso. La glía (del griego glía, que significa«unión», «pegamento») se conserva a lo largo de la evolucióny su proporción en el sistema nervioso parece estar correla-cionada con el tamano del animal: por ejemplo, es del 25%en la mosca de la fruta, del 65% en el ratón, del 90% enel ser humano y de hasta el 97% en elefante1. Las célulasgliales se clasifican, según su morfología, función y localiza-ción, en: 1) microglía, las únicas células gliales de origeninmunitario, que llegan al cerebro a través de la sangredurante el desarrollo temprano; 2) astrocitos, y 3) células deSchwann y oligodendrocitos, que forman capas de mielinaalrededor de los axones en el sistema nervioso periféricoy central, respectivamente. Algunos autores describen untipo especial de células gliales, la glía-NG2, que recibe inputsináptico directamente de las neuronas2. Los astrocitos sonlas células gliales más abundantes (constituyen el 25% delvolumen cerebral)3. Mientras que la función de la micro-glía y la de los oligodendrocitos es ampliamente conocida(defensa local y mielinización, respectivamente), la de losastrocitos es más enigmática. Aunque desde su descripciónpor Ramón y Cajal y más tarde por Río-Ortega se habían con-siderado tradicionalmente como simples células de soporte,en los últimos anos se ha reconsiderado su función. A medidaque se avanzó en su conocimiento se estableció que eranelementos necesarios para mantener el microambiente quepermite el correcto funcionamiento, y en los últimos 20 anosse les ha atribuido una gran variedad de funciones específi-cas. La caracterización molecular de estas células ha puestode manifiesto que desempenan un papel fundamental en latransmisión de información en el sistema nervioso. En estarevisión, que consta de 2 partes, se pretende analizar elpapel que los astrocitos pueden tener en los mecanismospotenciales de las enfermedades neurodegenerativas másfrecuentes.

Morfología y organización de los astrocitos

En función de su morfología, fenotipo antigénico y loca-lización, los astrocitos se clasifican en 2 grandes grupos:protoplásmicos y fibrosos. Los astrocitos protoplásmicos seencuentran en la sustancia gris y sus procesos envuelventanto sinapsis −alrededor de 100.000 cada astrocito4

− comovasos sanguíneos (fig. 1). Presentan una morfología globosa,con varias ramas principales que dan lugar a procesos muyramificados con distribución uniforme. Los astrocitos fibro-sos se localizan en la sustancia blanca y contactan con losnodos de Ranvier y con los vasos sanguíneos. Su ramifica-ción es menor y sus procesos más alargados, a modo defibras. Aunque los astrocitos ocupan lugares discretos y susproyecciones no se solapan en el cerebro adulto, análi-sis de microscopia electrónica revelan que ambos subtiposestablecen uniones gap con procesos de astrocitos veci-nos .Aunque esta clasificación es ampliamente utilizada,los astrocitos son una población muy heterogénea donde sedistinguen muchos subtipos. Es más, los astrocitos se dife-rencian incluso dentro de una misma región cerebral. Estono es sorprendente si se tiene en cuenta que deben llevar

Figura 1 Los astrocitos se caracterizan por presentar unamorfología estrellada, además los capilares cerebrales estánrodeados casi en su integridad por los pies terminales de lasfibras astrocitarias (flechas). Imnunohistoquímica contra GFAP,(rojo: astrocitos; azul: núcleos). Imagen de microscopia confo-cal. Barra = 70 micras.

a cabo sus funciones en regiones específicas del sistemanervioso1. Existen, por ejemplo, astrocitos especializados,como la glía de Müller en la retina, o la glía de Berg-mann en el cerebelo5. Las células de estirpe astrocitariade la zona subventricular (SVZ) constituyen un subtipo deastrocitos con capacidad proliferativa en cerebro adulto.La disposición de los astrocitos en el sistema nervioso esordenada y sin apenas solapamiento desde su origen en elperíodo posnatal, paralelamente a los territorios vascula-res y neuronales6. En la sustancia gris, solo los extremosdistales de los astrocitos protoplásmicos se entrelazan, pro-porcionando el sustrato para la formación de uniones gap7—9.Una organización similar podría existir en los astrocitosfibrosos de sustancia blanca, aunque esto aun no ha sidodemostrado10.

Caracterización molecular, proteína ácidafibrilar glial y otros marcadores astrocitarios

Las propiedades estructurales del citoesqueleto de astro-citos son mantenidas gracias a la red de filamentosintermedios (fig. 2), de la cual el componente fundamen-tal es la proteína ácida fibrilar glial (GFAP). Además de laspropiedades estructurales, se ha propuesto que la red defilamentos intermedios tiene otras asociadas a transducciónde senales biomecánicas y moleculares11. La GFAP, indu-cida en dano cerebral y degeneración del sistema nerviosocentral (SNC) y cuya expresión aumenta con la edad, esel marcador clásico para la identificación inmunohistoquí-mica de astrocitos. Se aisló por primera vez en placas depacientes con esclerosis múltiple, constituidas por axonesdesmielinizados y astrocitos fibrosos12,13.

Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): función y caracterización molecular 121

Figura 2 Imagen de microscopia electrónica donde semuestra un astrocito (A) donde sobresalen las siguientes carac-terísticas: el citoplasma es más claro y con algunos ribosomas.El núcleo de estas células presenta cromatina densa. Son célulasricas en filamentos intermedios (a, flecha), constituidos entreotras por una proteína específica, GFAP (del inglés glial fibrillary

acidic protein) (detalle a). Barras A = 2 micras; a = 0,5 micras.

La GFAP tiene 8 isoformas, que se forman por splicing

alternativo, cada una de las cuales se expresa en subgruposespecíficos de astrocitos y confiere propiedades estructu-rales diferentes a la red de filamentos intermedios. Laisoforma más abundante, la GFAP�, fue la primera en seridentificada14. Más tarde se describieron las isoformas � (laúnica que no se ha identificado en seres humanos, solo enrata)15, �16, �/�17,18, �19 y �135, �164 y �exon620.

De las isoformas humanas, probablemente la más intere-sante es la GFAP�. Una subpoblación específica de astrocitossituada en la SVZ y en la zona subpial de los ventrículosexpresa GFAP�17 (fig. 3). La localización subventricular deestos astrocitos sugiere que se trata de células madre neura-les (NSC, del inglés neural stem cells) en el cerebro humanoadulto21—23. Durante el desarrollo embrionario temprano, enlas semanas 13-15 de gestación, GFAP� se expresa en laglía radial de la zona ventricular, paralelamente a GFAP�.A partir de la semana 17, GFAP� se expresa también enSVZ, lo que continúa hasta el nacimiento24. La GFAP� seexpresa también en seres humanos en el hipocampo, zonasubventricular25 (fig. 3), además de en zonas de la médulaespinal ricas en astrocitos, incluido el canal ependimario26.Además, se ha visto expresión de GFAP� en diferentes tiposde gliosis. Curiosamente, GFAP� y vimentina coexisten entejido normal y gliosis, pero no en gliomas27.

Aunque la detección inmunohistoquímica es el métodoclásico utilizado para la identificación de astrocitos, el usode este marcador también tiene algunas limitaciones10.1) La GFAP es expresada por la mayoría de los astroci-tos reactivos, que responden a lesiones en el SNC, perono siempre es inmunohistoquímicamente detectable enastrocitos de tejido sano o lejanos al lugar de la lesión.Además, la expresión de GFAP es variable y está reguladapor un gran número de moléculas de senalización intra eintercelular28. 2) La GFAP no está presente en todo el cito-plasma, solo en las ramificaciones principales; por tanto,la estimación del tamano y del grado de ramificación delos astrocitos mediante inmunohistoquímica de GFAP es

limitada. 3) Finalmente, la expresión de GFAP no es exclu-siva de astrocitos protoplásmicos y fibrosos; dentro del SNC,la GFAP es también expresada por glía de Müller en retina,glía de Bergmann en el cerebelo, tanicitos en la base del ter-cer ventrículo o pituicitos en la neurohipófisis, entre otros,así como por las NSC en cerebro embrionario y adulto29.Fuera del SNC, expresan GFAP las células de Schwann nomielinizantes de sistema nervioso periférico y una poblaciónde glía entérica que se extiende por los plexos neurales desistema nervioso entérico. La glía entérica rodea los cuerposcelulares y axones del sistema nervioso entérico y contactacon vasos sanguíneos y células epiteliales. Además, algunosestudios parecen indicar que llevan a cabo funciones equiva-lentes a las de los astrocitos en el SNC30,31. También expresanGFAP las células estrelladas mesenquimales de muchos órga-nos, como hígado, rinón, páncreas, pulmón y testículos32.

Debido a estas limitaciones, para la identificación deastrocitos han sido utilizados otros marcadores, como laglutamina sintetasa33,34, o la S100�35. En este sentido, elanálisis del transcriptoma ha permitido la identificación demarcadores moleculares característicos de astrocitos36,37.Algunos de estos son el gen Aldh1L1, que mostró un patrónde expresión en astrocitos más amplio que la GFAP, o las víasfagocíticas Draper/Megf10 y Merk/integrinalpha(v)beta5,que sugieren que los astrocitos son verdaderos fagocitos5.La vía Draper/Megf10 se ha identificado previamente enastrocitos de Drosophila, donde media el pruning de axo-nes durante la metamorfosis38, y en células de Schwann,que median la eliminación de axones en la unión neuro-muscular durante el desarrollo39. Estos hallazgos sugierenque los astrocitos pueden mediar la eliminación de sinapsisdurante el desarrollo en mamíferos. Otros genes específi-cos del transcriptoma son ApoE, ApoJ, MFGE8 y cistatina.Aunque la función de estos aun no es bien conocida, pareceque los 3 primeros participan en la secreción de partículaslipoproteicas por los astrocitos y que actúan probablementecomo opsoninas que facilitan la fagocitosis5.

Fisiología de los astrocitos

Aunque no generan potenciales de acción, los astrocitosson células excitables con propiedades de comunicación: seactivan por senales internas o externas, y envían mensajesespecíficos a las células vecinas en lo que se conoce comoproceso de «gliotransmisión»

6. Los astrocitos presentanaumentos transitorios de la concentración de calcio intra-celular [Ca2+]i. Estas oleadas de calcio son las responsablesde la comunicación astrocito-astrocito y astrocito-neurona,y ocurren 1) como oscilaciones intrínsecas resultantes dela liberación de calcio de almacenes intracelulares (excita-ción espontánea),o 2) inducidas por transmisores liberadospor las neuronas. En este último caso, las neuronas liberansustancias como ATP o glutamato, que activan receptoresacoplados a proteínas G que conducen a un aumento deIP3 y este, a su vez, media la liberación de calcio desdeel retículo endoplasmático40. Sorprendentemente, Schum-mers et al.41 encontraron que estas oleadas de calcio no sepropagan in vivo a otros astrocitos, lo que sugiere que losastrocitos responden como células individuales y con patro-nes únicos de respuesta, de forma análoga a como lo hacen


Figura 3 La GFAP� (en la imagen en verde) y la GFAP-� (en la imagen en rojo) son isoformas de la proteína GFAP. La isoforma� se expresa en todos los astrocitos, es el marcador clásico para su identificación por técnicas de inmunohistoquímica (B, c2) y laisoforma � solo se expresa en poblaciones de astrocitos, las que están estrechamente ligadas a nichos neurogénicos como es la SVZ(A, c1). En la imagen se muestran imágenes de microscopia confocal donde se observan las 2 isoformas en la SVZ humana, dondeen C y c1 podemos ver la colocalización de la GFAP-� y � (asteriscos), y en c2 solo la expresión de GFAP-� (flechas). Barras A-C:75 micras; c1 y c2: 25 micras.

las neuronas. Como consecuencia del aumento de [Ca2+]i

los astrocitos liberan «gliotransmisores» al espacio extra-celular, que inducen corrientes mediadas por receptor enneuronas y son conducidos también a los astrocitos vecinos.Esta senalización mediada por calcio sugiere que los astro-citos tienen un papel activo en el control de la transmisiónsináptica, lo que se discutirá más adelante.

Funciones

Desarrollo del sistema nervioso y plasticidadsináptica

Los astrocitos desempenan un papel fundamental en el des-arrollo del sistema nervioso. Los axones en crecimiento songuiados hacia sus targets mediante moléculas guía derivadasde astrocitos, como tenascina C y proteoglicanos42.Tambiénse ha sugerido el papel de los astrocitos en el pruningsináptico, mediante las vías fagocíticas Draper/Megf10 yMerk/integrinalpha(v)beta55 y la liberación de senales queinducen la expresión de la proteína C1q, iniciadora de lavía clásica del complemento43. Además, la alteración de lasuniones gap entre astrocitos por pérdida de las conexinas 43y 30 causa desmielinización44.

Los astrocitos también participan activamente en lasinaptogénesis, no solo durante el desarrollo sino tambiéntras lesión del SNC. En un estudio con células ganglionaresde retina, Pfrieger y Barres observaron que, en ausenciade glía, estas neuronas presentaban poca actividad sináp-

tica, mientras que con astrocitos la actividad sinápticaera 100 veces mayor. Curiosamente, en cocultivo con otrostipos celulares, como oligoendrocitos, la actividad sinápticade las células ganglionares de retina no aumentaba45. Esteincremento de actividad sináptica mediado por astrocitosse debe precisamente al aumento del número de sinapsis,que es 7 veces mayor en células ganglionares de retinacultivadas con astrocitos que en ausencia de astrocitos46.

Este aumento del número de sinapsis es mediadopor unas proteínas asociadas a la matriz, llamadastrombospondinas47,48. Las trombospondinas son una familiade 5 proteínas homólogas, al menos 4 de las cuales expresanlos astrocitos durante el desarrollo y tras dano cerebral, queinducen sinaptogénesis. Las trombospondinas son capacesde inducir la formación de sinapsis ultraestructuralmentenormales, tanto a nivel presináptico (clustering de sinap-sinas) como postsináptico (PSD-95)5. Sin embargo, estassinapsis son silentes y necesitan que los astrocitos secretenotra proteína, todavía no identificada, que induce respuestapostsináptica a glutamato (AMPA)48. Además, el colesterolformando complejos con lipoproteínas con ApoE tambiénaumenta la función presináptica, según Mauch et al.49. Lasecreción de trombospondinas por astrocitos inmaduros estámediada por ATP y otros neurotransmisores50, lo que sugiereque la actividad neuronal puede a su vez controlar la capa-cidad sinaptogénica de los astrocitos. Paradójicamente, elgen de la trombospondina es uno de los pocos que estánmucho más expresados en seres humanos que en el resto deprimates, lo que sugiere que contribuyen a la gran plastici-dad cerebral característica de los humanos51. Debido a estoy a su papel en la eliminación de sinapsis, se ha propuesto


también que los astrocitos participan en la construcción denuevos circuitos y en la reconstrucción de los mismos traslesión.

Control de la función sináptica

Existen evidencias de que los astrocitos participan directa-mente en la transmisión sináptica a través de la liberación demoléculas sinápticamente activas: los «gliotransmisores».Estas moléculas son liberadas por los astrocitos en respuestaa la actividad sináptica neuronal, que produce excitaciónde los astrocitos con oleadas de [Ca2+]i, y producen a suvez excitabilidad neuronal. Las evidencias que prueban elimpacto de los astrocitos sobre la actividad sináptica soncada vez más numerosas. Por ejemplo, Kang et al. muestrancómo los astrocitos median la potenciación de la transmi-sión sináptica inhibitoria en rodajas de hipocampo52. Fellinet al. proporcionan la primera evidencia de que los astro-citos inducen sincronía neuronal mediada por glutamato53

y Shigetomi et al. demuestran que 2 formas de excitabi-lidad astrocítica por calcio tienen efectos distintos sobrereceptores NMDA de piramidales de CA154.

Uno de los gliotransmisores más estudiados es el glu-tamato. La liberación de glutamato por parte de lasubpoblación de astrocitos NG2-positivos, células precurso-ras de oligodendrocitos, ha sido ya demostrada55, aunquela vía por la que lo hacen es objeto de controversia.Se ha propuesto que los astrocitos liberan glutamatomediante vesículas, sin embargo, algunos autores son escép-ticos. Barres propone 2 razones por las que la liberaciónpor vesículas es improbable5: 1) a diferencia de las neuro-nas, los astrocitos tienen altas concentraciones de la enzimaglutamina sintetasa, que cataliza la degradación de glu-tamato a glutamina, siendo los niveles de glutamato enastrocitos relativamente bajos y difíciles de detectar portécnicas inmunológicas; y 2) además, in vivo los astrocitosno expresan ninguno de los componentes que intervienen enla liberación vesicular de neurotransmisores en neuronas.No se han encontrado en astrocitos ni SNAP25 ni las proteí-nas vesiculares sinápticas sinaptotagmina I y sinaptofisina,ni tampoco la glucoproteína 2 de vesículas sinápticas56—58.

Aunque los astrocitos en principio no son capacesde liberación vesicular, sí tienen microvesículas semejan-tes a las vesículas sinápticas o synaptic-likemicrovesicles(SLMV)59. Algunos estudios han demostrado que estas célu-las secretan los «gliotransmisores» por medio de exocitosislisosomal60—62. Los lisosomas secretores están especialmentepresentes en células inmunitarias y en glía. En astrocitos, loslisosomas secretores liberan ATP y el bloqueo de esta libera-ción de ATP bloquea la propagación de las oleadas de calcioentre astrocitos vecinos5. Además, in vivo, se ha visto quelos astrocitos regulan la transmisión sináptica y la plasticidadpor medio de la liberación de ATP63.

Otra sustancia liberada por los astrocitos que actúacomo «gliotransmisor» es la D-serina, un coagonista,junto con el glutamato, del receptor NMDA64,65. Aunquela serin-racemasa es expresada también por las neuro-nas, solo los astrocitos son capaces de sintetizar serina,por lo que los niveles de D-serina en la sinapsis dependende la cantidad de serina que los astrocitos producen7. Otraenzima expresada fundamentalmente por astrocitos es la

Figura 4 La acuaporina 4 (AQP4) es una proteína queregula el transporte de agua y que se expresa en astrocitos,desempenando un papel muy importante en la neuroinfla-mación. Inmunohistoquímica contra AQ4, astrocito en zonaadyacente a la zona de penumbra isquémica. Barra = 30 micras.

piruvatocarboxilasa, que proporciona el esqueleto de 4 car-bonos necesario para la síntesis de novo de glutamato y GABAneuronales66, lo que sugiere que la velocidad a la que losastrocitos liberan este precursor determina la velocidad ala que las neuronas disparan.

Además, los astrocitos liberan factores de crecimiento ycitoquinas que ejercen efectos más potentes y prolongadossobre la sinapsis. Por ejemplo, el TNF� induce la inser-ción de receptores AMPA en la membrana presináptica67,aunque aun no se conoce con exactitud si este factor esproducido por microglía o por astrocitos. Otras sustanciassecretadas por astrocitos que pueden estar implicadas enla función sináptica son los ácidos grasos poliinsaturados yesteroides como el estradiol, la progesterona y otros inter-mediarios y metabolitos que son neuroactivos, y tienenespecial afinidad por receptores GABAA

68.Todas estas evidencias han dado lugar a la hipótesis de la

«sinapsis tripartita», según la cual los astrocitos tienen unpapel directo e interactivo en la actividad sináptica y sonindispensables para el correcto procesamiento de la infor-mación en los circuitos cerebrales69—71.

Más allá de la liberación de gliotransmisores, los astro-citos participan en la correcta actividad sináptica medianteel mantenimiento de la homeostasis del fluido intersticialsináptico. Los astrocitos envuleven la sinapsis y mantienenlos niveles adecuados de pH, iones, neurotransmisores yfluido72. Así, por ejemplo, los procesos astrocitarios son ricosen acuaporina 4 (fig. 4), para el transporte de agua y entransportadores para la captación de K+ Los astrocitos pre-sentan también en su membrana transportadores Na+/H+,distintos tipos de transportadores de bicarbonato, transpor-tadores de ácido monocarboxílico y la protón ATPasa de tipovacuolar73, todos ellos implicados en la regulación del pH.

Regulación del flujo sanguíneo

Los astrocitos regulan también el flujo sanguíneo que llegaal sistema nervioso, acoplando los cambios en la microcir-culación cerebral con la actividad neuronal74. De hecho,


las oleadas de calcio en astrocitos se correlacionan conaumentos de la microcirculación vascular y hay evidenciasde que las senales neuronales inducen oleadas de calcio enlos astrocitos que liberan mediadores como prostaglandinaE, óxido nítrico o ácido araquidónico, que tienen efectosvasodilatadores o vasoconstrictores75—78.

Los astrocitos ejercen esta función gracias a que tienen2 dominios: un pie vascular (fig. 1) y un pie neuronal. Aesta íntima unión entre neuronas, astrocitos y vasos sanguí-neos se le denomina unión neurovascular (fig. 1). A travésde estos contactos los astrocitos ajustan el flujo vasculara la actividad sináptica, como demuestran estudios recien-tes de corteza visual, donde se han detectado mediantefMRI cambios en la microcirculación mediada por astrocitoscomo respuesta a estímulos visuales41,79. La homeostasis dela unión neurovascular es fundamental para la función cogni-tiva y su alteración podría estar relacionada con alteracionescognitivas como la enfermedad de Alzheimer80.

Energía y metabolismo de sistema nervioso central

Los astrocitos contribuyen al correcto metabolismo del SNC.Gracias a los procesos en contacto con los vasos sanguíneos,los astrocitos captan glucosa de la circulación y proporcio-nan a las neuronas metabolitos energéticos10. De hecho, losastrocitos constituyen la principal reserva de gránulos deglucógeno en el SNC y estos gránulos son más abundantes enzonas de alta densidad sináptica81. Además, hay evidenciasde que los niveles de glucógeno en astrocitos están modu-lados por glutamato82 y que los metabolitos de glucosa setransmiten a astrocitos vecinos por las uniones gap en unproceso mediado también por glutamato83.

Barrera hematoencefálica

La barrera hematoencefálica está constituida por célulasendoteliales que forman uniones estrechas rodeadas porlámina basal, pericitos perivasculares y los terminales de losastrocitos. La función de los astrocitos en la barrera hema-toencefálica (BHE) no se conoce bien, pero hay evidencias deque inducen propiedades de barrera en las células endote-liales mediante la liberación de factores como TGF�, GDNF,bFGF y angiopoetina 184, e influyendo sobre la polaridad dela BHE85.

Regulación de ritmos circadianos

Tanto en Drosophila como en mamíferos, hay cambios mor-fológicos y bioquímicos circadianos en células gliales86. Porejemplo, en el núcleo supraquiasmático (SCN)-marcapasosinterno- de hámster, hay cambios rítmicos en los nivelesde GFAP y en la morfología de los astrocitos87. Los astro-citos se comunican con las neuronas, vía adenosina, y estánimplicados en la homeostasis del sueno y en los efectos cog-nitivos resultantes de la deprivación del sueno. De hecho,la inhibición de la gliotransmisión previene el déficit cogni-tivo asociado a la deprivación del sueno88. No hay modelosanimales en mamíferos que demuestren que los astrocitosregulan directamente la función de las neuronas marcapa-sos del SCN, sin embargo, estudios con cultivos de astrocitos

muestran que la presencia de péptido intestinal vasoactivoes esencial para lo contrario: la comunicación neurona-gliaen los ritmos circadianos89.

Metabolismo lipídico y secreción de lipoproteínas

El cerebro es el órgano del cuerpo humano másrico en colesterol. Los niveles de colesterol estánestrechamente regulados entre neuronas y glía, yalteraciones en el metabolismo de lípidos, especialm-ente del colesterol, están estrechamente relacionadas conel desarrollo de enfermedades neurodegenerativas comola enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Niemann-Pick tipo C90—92. Las lipoproteínas y el colesterol en SNC noproceden de sangre periférica, sino que son sintetizadospor la glía, fundamentalmente por los astrocitos. La ApoEes la principal apo del SNC y las lipoproteínas con ApoEglial suministran a las neuronas colesterol y otras moléculaspor medio de receptores de la familia LDL93. Estos recep-tores actúan no solo internalizando las lipoproteínas, sinotambién como transductores de senales ante la unión desus ligandos. Así, las lipoproteínas con ApoE estimulan elcrecimiento axonal en SNC94, y el colesterol unido a lipo-proteínas con ApoE participa en la sinaptogénesis49 Tambiénse ha visto que la ApoE media el efecto neuroprotectorde los estrógenos en la isquemia global en un modelo deratón95. Además, la ApoE tiene efectos antiinflamatorios96

y de protección frente a la apoptosis97,98. En definitiva, loslípidos producidos por la glía, y más concretamente porlos astrocitos, median funciones esenciales y su alteraciónpodría afectar a la homeostasis del SNC. De hecho, sehan descrito alteraciones en la biosíntesis de colesterolcerebral y reducción de la secreción de lipoproteínas quecontienen ApoE en la enfermedad de Huntington, tanto enseres humanos como en modelos animales99,100. Tambiénla relación entre la enfermedad de Alzheimer y la ApoEha sido ampliamente estudiada, ya que la herencia delalelo �4 de la Apo E es un factor de riesgo para padecerla enfermedad101,102 y está relacionado con una menosefectiva eliminación de A�103.

Neurogénesis adulta

Una de las funciones más recientemente descritas de losastrocitos es la de capacidad neurogénica en el cere-bro adulto. Las NSC están presentes en los mamíferosno solo durante el desarrollo, sino también en el cere-bro adulto, en la SVZ, en la pared de los ventrículoslaterales. Estas células generan nuevas neuronas104—106,que migran a través de la corriente migratoria ros-tral (RMS, del inglés rostral migratory stream) hastael bulbo olfatorio (BO), donde se diferencian a inter-neuronas granulares y periglomerulares107,108. Las célulasmadre de la SVZ, también llamadas células B, expresanGFAP, y tienen morfología y ultraestructura de astrocitos21

(figs. 2 y 5).Los precursores neurales migran hasta el BO en cade-

nas rodeadas por procesos astrocitarios y utilizando comoandamiaje la red de vasos sanguíneos que delimita la RMS.Recientemente se ha demostrado que los astrocitos orques-tan la formación y la reorganización estructural de este


Figura 5 En la zona subventricular de mamíferos se ha des-crito que los astrocitos son las células madre; por lo generalse encuentran en la vecindad de células migradoras (flechas) yen ocasiones contactan con la cavidad ventricular por un cilioprimario. Barra = 2 micras.

andamiaje vascular mediante la expresión del factor de cre-cimiento del endotelio vascular109.

En cuanto al cerebro humano, los astrocitos de la SVZse comportan como NSC in vitro, pero su significado funcio-nal in vivo permanece sin resolver. Inicialmente se describióque existían células madre en la SVZ23, pero no se encontra-ron evidencias de cadenas migradoras en humanos adultos22.Un estudio posterior encontró evidencias de RMS, y por tantode migración, en el cerebro humano adulto110. Más recien-temente, Sanai et al. han proporcionado evidencias de queexisten neurogénesis posnatal y migración en seres huma-nos hasta los 18 meses de edad, pero que se ven reducidasen ninos mayores y es mínima en adultos111. Sorprenden-temente, en esta corta ventana temporal, la migraciónse produce no solo a BO sino también a corteza prefron-tal.

Astrogliosis reactiva y cicatriz glial

El término astrogliosis reactiva hace referencia a una seriede cambios en astrocitos que ocurren a nivel molecular,celular y funcional como respuesta a danos y enfermedadesdel SNC de distinto grado. Los cambios que experimentanlos astrocitos reactivos varían según el grado de severidadde la lesión, son regulados por moléculas de senalizacióninter- e intracelular y modifican la actividad astrocitariabien mediante ganancia bien mediante pérdida de funcio-nes, lo que puede afectar a las células circundantes28. Deacuerdo con esta definición, la astrogliosis reactiva no esun «todo o nada», sino un continuum de progresivos cam-bios. Así, se pueden distinguir 3 grados de severidad10.1) Astrogliosis reactiva leve o moderada. En este nivelaumenta la expresión de GFAP por los astrocitos y hay

hipertrofia tanto del cuerpo celular como de los procesosastrocitarios. Esto se produce dentro del propio dominio delastrocito y no hay solapamiento con astrocitos vecinos, yhay poca o ninguna proliferación. Este grado de astroglio-sis reactiva es reversible y se da en traumatismos levesy no penetrantes, en caso de activación difusa de inmu-nidad innata y en áreas distantes del lugar de una lesiónfocal. 2) Astrogliosis reactiva severa difusa. En caso delesiones focales graves, infecciones o áreas con neurodege-neración crónica, la sobreexpresión de GFAP y la hipertrofiade cuerpo celular y procesos son más pronunciadas. Además,hay solapamiento de astrocitos y aumento de su prolifera-ción. Estos cambios pueden conducir a una reorganizacióntisular duradera. 3) Astrogliosis reactiva severa con for-

mación de cicatriz glial compacta. En este caso, ademásde los cambios anteriores, se forma la cicatriz glial, queinhibe la regeneración axonal y la migración celular112, perotambién protege frente a la llegada de células inflamato-rias y agentes infecciosos113—115. Los desencadenantes sonlesiones graves del SNC, penetrantes y/o contuas, infec-ciones invasivas y abscesos, neurodegeneración crónica eincluso infecciones sistémicas. La cicatriz glial supone reor-ganización tisular y cambios estructurales persistentes, quepermanecen incluso cuando ha desaparecido el desencade-nante.

Aunque durante mucho tiempo se ha considerado solola inhibición de la regeneración axonal, lo cierto es que losastrocitos reactivos ejercen también funciones beneficiosas.Por ejemplo, protegen a las células del SNC captandoglutamato potencialmente excitotóxico116,117, liberandoglutatión para contrarrestar el estrés oxidativo118—120,degradando péptido �-amiloide121 o facilitando la repara-ción de la BHE113. Además, como ya se ha mencionado,limitan la difusión de células inflamatorias y agentesinfecciosos113—115.

Modelos experimentales en la investigación dela función de los astrocitos

Los ratones transgénicos y knockout han proporcionadovaliosa información acerca de los efectos de las altera-ciones en los astrocitos. La deleción de GFAP no produjoninguna patología específica en ratones en ausencia delesión, aunque sí ciertas anormalidades en respuesta alesiones122. La expresión de GFAP humana en ratones pro-voca en astrocitos la formación de fibras de Rosenthal,características de la enfermedad de Alexander123. La dele-ción de GFAP y vimentina resultó en una patología másmarcada tras la aplicación del modelode lesión en cortexentorrinal, si bien se observó un mejor potencial rege-nerador, restaurándose el número de sinapsis entre losdías 4 y 14124. En otro modelo animal, en el que se blo-queó la proliferación de astrocitos, y por consiguiente laformación de la cicatriz glial, se observó: infiltrado leuco-citario, neurodegeneración y sobrecrecimiento de neuritastras lesión mecánica profunda en prosencéfalo113; erroresen la reparación de la BHE, degeneración tisular, infil-trado leucocitario, desmielinización profunda, muerte deneuronas y oligodendrocitos y déficits motores pronun-ciados tras lesión de médula espinal114; y alteración de


la BHE con el consiguiente aumento de la inflamacióny la infección en un modelo de encefalitis autoinmuneexperimental115.

Un aspecto importante ha sido el estudio del papel delos astrocitos en la excitotoxicidad por glutamato. Se handescrito 3 transportadores de glutamato en rata: los astro-gliales GLAST y GLT-1 (también llamado EAAT2) y el neuronalEAAC1. La pérdida de los transportadores gliales GLASTy GLT-1 en un modelo de rata produjo elevación de losniveles extracelulares de glutamato, aumento de excitoto-xicidad y parálisis progresiva. La pérdida del transportadorneuronal EAAC1 no elevó la concentración extracelularde glutamato, si bien produjo ciertos cambios conductua-les y epilepsia, probablemente debido a que los cambiosen el glutamato intrasináptico afectan a la despolariza-ción y a la liberación del neurotransmisor116. En ratonesnulos para GLT-1 homocigotos también se observó epilep-sia y exacerbación de dano tras lesión cerebral125. Estamayor susceptibilidad al dano cerebral también se com-probó en un modelo de isquemia en la región CA1 delhipocampo, en el que los ratones deficientes para GLT-1presentaban niveles más altos de glutamato126. En cuantoal transportador GLAST, los ratones GLAST(−/−) presen-tan episodios convulsivos más severos tras la administraciónde pentilentetrazol que los ratones GLAST(+/+)127. En sereshumanos, se ha descrito un polimorfismo del transporta-dor glial EAAT2, que está específicamente relacionado conaumento de la concentración plasmática de glutamato ycon una mayor frecuencia de empeoramiento tras accidentecerebrovascular128.

La alteración de la comunicación entre astrocitos a tra-vés de las uniones gap también tiene efectos negativos. Así,los mutantes nulos heterocigotos para la conexina 43 pre-sentan mayor tamano de zona infartada tras oclusión de laarteria cerebral media que los normales129. En otro modeloanimal, la deleción de las conexinas astrocitarias 43 y 30produjo un fenotipo desmielinizante y vacuolización en laregión CA1 hipocampal44, pero no alteró la susceptibilidado la severidad de la encefalitis autoinmune experimentalaguda130.

Implicación de los astrocitos en patologías delsistema nervioso central

Los astrocitos, y específicamente los astrocitos reactivos,desempenan funciones esenciales para el correcto funcio-namiento del SNC. Existen numerosas evidencias de que lasalteraciones de la función astrocitaria pueden contribuir aldesarrollo, e incluso provocar, enfermedades del SNC, espe-cialmente neurodegenerativas. Por un lado, la pérdida defunciones de los astrocitos podría tener efectos negativos;por otro, el exceso de reactividad astrocitaria podría causar,de modo análogo a la inflamación, efectos perjudiciales enel SNC, lo que revisaremos en un nuevo artículo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de inte-rés.

Agradecimientos

Al Prof. José Manuel García Verdugo, por el apoyo otor-gado para realizar las imágenes de microscopia electrónica,así como al Servicio de Microscopia Confocal del CAI,Centro de Microscopía y Citometría de la UniversidadComplutense de Madrid.

Bibliografía

1. Allen NJ, Barres BA. Neuroscience: glia - more than just brainglue. Nature. 2009;457:675—7.

2. Rossi D, Volterra A. Astrocytic dysfunction: insights on the rolein neurodegeneration. Brain Res Bull. 2009;80:224—32.

3. Tower DB, Young OM. The activities of butyrylcholinesteraseand carbonic anhydrase, the rate of anaerobic glycolysis, andthe question of a constant density of glial cells in cerebralcortices of various mammalian species from mouse to whale.J Neurochem. 1973;20:269—78.

4. Ogata K, Kosaka T. Structural and quantitative analysisof astrocytes in the mouse hippocampus. Neuroscience.2002;113:221—33.

5. Barres BA. The mystery and magic of glia: a perspective ontheir roles in health and disease. Neuron. 2008;60:430—40.

6. Volterra A, Meldolesi J. Astrocytes, from brain glue to commu-nication elements: the revolution continues. Nat Rev Neurosci.2005;6:626—40.

7. Nedergaard M, Ransom B, Goldman SA. New roles for astrocy-tes: redefining the functional architecture of the brain. TrendsNeurosci. 2003;26:523—30.

8. Halassa MM, Fellin T, Takano H, Dong JH, Haydon PG. Synap-tic islands defined by the territory of a single astrocyte. JNeurosci. 2007;27:6473—7.

9. Bushong EA, Martone ME, Jones YZ, Ellisman MH. Protoplasmicastrocytes in CA1 stratum radiatum occupy separate anatomi-cal domains. J Neurosci. 2002;22:183—92.

10. Sofroniew MV, Vinters HV. Astrocytes: biology and pathology.Acta Neuropathol. 2010;119:7—35.

11. Middeldorp J, Hol EM. GFAP in health and disease. Prog Neu-robiol. 2011;93:421—43.

12. Eng LF, Vanderhaeghen JJ, Bignami A, Gerstl B. An aci-dic protein isolated from fibrous astrocytes. Brain Res.1971;28:351—4.

13. Eng LF, Ghirnikar RS, Lee YL. Glial fibrillary acidic pro-tein: GFAP-thirty-one years (1969-2000). Neurochem Res.2000;25:1439—51.

14. Reeves SA, Helman LJ, Allison A, Israel MA. Molecular cloningand primary structure of human glial fibrillary acidic protein.Proc Natl Acad Sci U S A. 1989;86:5178—82.

15. Condorelli DF, Nicoletti VG, Barresi V, Conticello SG, Caruso A,Tendi EA, et al. Structural features of the rat GFAP gene andidentification of a novel alternative transcript. J Neurosci Res.1999;56:219—28.

16. Zelenika D, Grima B, Brenner M, Pessac B. A novel glial fibrillaryacidic protein mRNA lacking exon 1. Brain Res Mol Brain Res.1995;30:251—8.

17. Roelofs RF, Fischer DF, Houtman SH, Sluijs JA, Van Haren W,Van Leeuwen FW, et al. Adult human subventricular, subgra-nular, and subpial zones contain astrocytes with a specializedintermediate filament cytoskeleton. Glia. 2005;52:289—300.

18. Nielsen AL, Holm IE, Johansen M, Bonven B, Jørgensen P,Jørgensen AL. A new splice variant of glial fibrillary acidic pro-tein. GFAP epsilon, interacts with the presenilin proteins. J BiolChem. 2002;277:29983—91.

19. Blechingberg J, Holm IE, Nielsen KB, Jensen TH, Jørgensen AL,Nielsen AL. Identification and characterization of GFAPkappa,


a novel glial fibrillary acidic protein isoform. Glia.2007;55:497—507.

20. Hol EM, Roelofs RF, Moraal E, Sonnemans MA, Sluijs JA,Proper EA, et al. Neuronal expression of GFAP in patients withAlzheimer pathology and identification of novel GFAP spliceforms. Mol Psychiatry. 2003;8:786—96.

21. Doetsch F, Caillé I, Lim DA, García-Verdugo JM,Alvarez-Buylla A. Subventricular zone astrocytes areneural stem cells in the adult mammalian brain. Cell.1999;97:703—16.

22. Sanai N, Tramontin AD, Quinones-Hinojosa A, Barbaro NM,Gupta N, Kunwar S, et al. Unique astrocyte ribbon in adulthuman brain contains neural stem cells but lacks chain migra-tion. Nature. 2004;427:740—4.

23. Quinones-Hinojosa A, Sanai N, Soriano-Navarro M,Gonzalez-Perez O, Mirzadeh Z, Gil-Perotin S, et al. Cellularcomposition and cytoarchitecture of the adult human subven-tricular zone: a niche of neural stem cells. J Comp Neurol.2006;494:415—34.

24. Middeldorp J, Boer K, Sluijs JA, De Filippis L, Encha-Razavi F,Vescovi AL, et al. GFAPdelta in radial glia and subventricularzone progenitors in the developing human cortex. Develop-ment. 2010;137:313—21.

25. Van den Berge SA, Middeldorp J, Zhang CE, Curtis MA,Leonard BW, Mastroeni D, et al. Longterm quiescent cells inthe aged human subventricular neurogenic system specificallyexpress GFAP-delta. Aging Cell. 2010;9:313—26.

26. Perng MD, Wen SF, Gibbon T, Middeldorp J, Sluijs J, Hol EM,et al. Glial fibrillary acidic protein filaments can tolerate theincorporation of assembly-compromised GFAP-delta, but withconsequences for filament organization and alphaB-crystallinassociation. Mol Biol Cell. 2008;19:4521—33.

27. Andreiuolo F, Junier MP, Hol EM, Miquel C, Chimelli L,Leonard N, et al. GFAPdelta immunostaining improves visua-lization of normal and pathologic astrocytic heterogeneity.Neuropathology. 2009;29:31—9.

28. Sofroniew MV. Molecular dissection of reactive astrogliosis andglial scar formation. Trends Neurosci. 2009;32:638—47.

29. Kriegstein A, Alvarez-Buylla A. The glial nature of embr-yonic and adult neural stem cells. Annu Rev Neurosci.2009;32:149—84.

30. Bush TG, Savidge TC, Freeman TC, Cox HJ, Campbell EA,Mucke L, et al. Fulminant jejuno-ileitis following ablation ofenteric glia in adult transgenic mice. Cell. 1998;93:189—201.

31. Ruhl A. Glial cells in the gut. Neurogastroenterol Motil.2005;17:777—90.

32. Zhao L, Burt AD. The diffuse stellate cell system. J Mol Histol.2007;38:53—64.

33. Norenberg MD. Distribution of glutamine synthetase inthe rat central nervous system. J Histochem Cytochem.1979;27:756—62.

34. Patel AJ, Weir MD, Hunt A, Tahourdin CS, Thomas DG. Distribu-tion of glutamine synthetase and glial fibrillary acidic proteinand correlation of glutamine synthetase with glutamate decar-boxylase in different regions of the rat central nervous system.Brain Res. 1985;331:1—9.

35. Goncalves CA, Leite MC, Nardin P. Biological and methodologi-cal features of the measurement of S100B, a putative markerof brain injury. Clin Biochem. 2008;41:755—63.

36. Lovatt D, Sonnewald U, Waagepetersen HS, Schousboe A,He W, Lin JH, et al. The transcriptome and metabolic gene sig-nature of protoplasmic astrocytes in the adult murine cortex.J Neurosci. 2007;27:12255—66.

37. Cahoy JD, Emery B, Kaushal A, Foo LC, Zamanian JL,Christopherson KS, et al. A transcriptome database for astrocy-tes, neurons, and oligodendrocytes: a new resource forunderstanding brain development and function. J Neurosci.2008;28:264—78.

38. Awasaki T, Tatsumi R, Takahashi K, Arai K, Nakanishi Y, Ueda R,et al. Essential role of the apoptotic cell engulfment genes dra-per and ced-6 in programmed axon pruning during Drosophilametamorphosis. Neuron. 2006;50:855—67.

39. Bishop DL, Misgeld T, Walsh MK, Gan WB, Lichtman JW. Axonbranch removal at developing synapses by axosome shedding.Neuron. 2004;44:651—61.

40. Agulhon C, Petravicz J, McMullen AB, Sweger EJ, Minton SK,Taves SR, et al. What is the role of astrocyte calcium in neu-rophysiology? Neuron. 2008;59:932—46.

41. Schummers J, Yu H, Sur M. Tuned responses of astrocytes andtheir influence on hemodynamic signals in the visual cortex.Science. 2008;320:1638—43.

42. Powell EM, Geller HM. Dissection of astrocyte-mediatedcues in neuronal guidance and process extension. Glia.1999;26:73—83.

43. Stevens B, Allen NJ, Vazquez LE, Howell GR, Christopherson KS,Nouri N, et al. The classical complement cascade mediates CNSsynapse elimination. Cell. 2007;131:1164—78.

44. Lutz SE, Zhao Y, Gulinello M, Lee SC, Raine CS, Brosnan CF.Deletion of astrocyte connexins 43 and 30 leads to a dysm-yelinating phenotype and hippocampal CA1 vacuolation. JNeurosci. 2009;29:7743—52.

45. Pfrieger FW, Barres BA. Synaptic efficacy enhanced by glialcells in vitro. Science. 1997;277:1684—7.

46. Ullian EM, Sapperstein SK, Christopherson KS, Barres BA. Con-trol of synapse number by glia. Science. 2001;291:657—61.

47. Risher WC, Eroglu C. Thrombospondins as key regulators ofsynaptogenesis in the central nervous system. Matrix Biol.2012;31:170—7.

48. Christopherson KS, Ullian EM, Stokes CC, Mullowney CE,Hell JW, Agah A, et al. Thrombospondins are astrocyte-secreted proteins that promote CNS synaptogenesis. Cell.2005;120:421—33.

49. Mauch DH, Nägler K, Schumacher S, Göritz C, Müller EC,Otto A, et al. CNS synaptogenesis promoted by glia-derivedcholesterol. Science. 2001;294:1354—7.

50. Tran MD, Neary JT. Purinergic signaling inducesthrombospondin-1 expression in astrocytes. Proc NatlAcad Sci U S A. 2006;103:9321—6.

51. Boulanger LM, Shatz CJ. Immune signalling in neural deve-lopment, synaptic plasticity and disease. Nat Rev Neurosci.2004;5:521—31.

52. Kang J, Jiang L, Goldman SA, Nedergaard M. Astrocyte-mediated potentiation of inhibitory synaptic transmission. NatNeurosci. 1998;1:683—92.

53. Fellin T, Pascual O, Gobbo S, Pozzan T, Haydon PG,Carmignoto G. Neuronal synchrony mediated by astrocytic glu-tamate through activation of extrasynaptic NMDA receptors.Neuron. 2004;43:729—43.

54. Shigetomi E, Bowser DN, Sofroniew MV, Khakh BS. Two formsof astrocyte calcium excitability have distinct effects on NMDAreceptor-mediated slow inward currents in pyramidal neurons.J Neurosci. 2008;28:6659—63.

55. Paukert M, Bergles DE. Synaptic communication between neu-rons and NG2+ cells. Curr Opin Neurobiol. 2006;16:515—21.

56. Zhang Q, Pangrsic T, Kreft M, Krzan M, Li N, Sul JY, et al. Fusion-related release of glutamate from astrocytes. J Biol Chem.2004;279:12724—33.

57. Zhang Q, Fukuda M, van Bockstaele E, Pascual O, Haydon PG.Synaptotagmin IV regulates glial glutamate release. Proc NatlAcad Sci U S A. 2004;101:9441—6.

58. Wilhelm A, Volknandt W, Langer D, Nolte C, Kettenmann H,Zimmermann H. Localization of SNARE proteins and secretoryorganelle proteins in astrocytes in vitro and in situ. NeurosciRes. 2004;48:249—57.

59. Bezzi P, Gundersen V, Galbete JL, Seifert G, Steinhäuser C,Pilati E, et al. Astrocytes contain a vesicular compartment


that is competent for regulated exocytosis of glutamate. NatNeurosci. 2004;7:613—20.

60. Zhang Z, Chen G, Zhou W, Song A, Xu T, Luo Q, et al. RegulatedATP release from astrocytes through lysosome exocytosis. NatCell Biol. 2007;9:945—53.

61. Li D, Ropert N, Koulakoff A, Giaume C, Oheim M. Lyso-somes are the major vesicular compartment undergoingCa2+-regulated exocytosis from cortical astrocytes. J Neu-rosci. 2008;28:7648—58.

62. Jaiswal JK, Fix M, Takano T, Nedergaard M, Simon SM. Resol-ving vesicle fusion from lysis to monitor calcium-triggeredlysosomal exocytosis in astrocytes. Proc Natl Acad Sci U S A.2007;104:14151—6.

63. Pascual O, Casper KB, Kubera C, Zhang J, Revilla-Sanchez R,Sul JY, et al. Astrocytic purinergic signaling coordinates synap-tic networks. Science. 2005;310:113—6.

64. Panatier A, Theodosis DT, Mothet JP, Touquet B, Pollegioni L,Poulain DA, et al. Glia-derived D-serine controls NMDAreceptor activity and synaptic memory. Cell. 2006;125:775—84.

65. Mustafa AK, Kim PM, Snyder SH. D-Serine as a putative glialneurotransmitter. Neuron Glia Biol. 2004;1:275—81.

66. Hertz L, Peng L, Dienel GH. Energy metabolism in astrocytes:high rate of oxidative metabolism and spatiotemporal depen-dence on glycolysis/glycogenolysis. J Cereb Blood Flow Metab.2007;27:219—49.

67. Stellwagen D, Malenka RC. Synaptic scaling mediated by glialTNF-alpha. Nature. 2006;440:1054—9.

68. Garcia-Segura LM, Melcangi RC. Steroids and glial cell function.Glia. 2006;54:485—98.

69. Araque A, Parpura V, Sanzgiri RP, Haydon PG. Tripartitesynapses: glia, the unacknowledged partner. Trends Neurosci.1999;22:208—15.

70. Halassa MM, Fellin T, Haydon PG. The tripartite synapse: rolesfor gliotransmission in health and disease. Trends Mol Med.2007;13:54—63.

71. Perea G, Navarrete M, Araque A. Tripartite synapses: astrocy-tes process and control synaptic information. Trends Neurosci.2009;32:421—31.

72. Simard M, Nedergaard M. The neurobiology of glia inthe context of water and ion homeostasis. Neuroscience.2004;129:877—96.

73. Obara M, Szeliga M, Albrecht J. Regulation of pH in themammalian central nervous system under normal and pat-hological conditions: facts and hypotheses. Neurochem Int.2008;52:905—19.

74. Koehler RC, Gebremedhin D, Harder DR. Role of astrocytes incerebrovascular regulation. J Appl Physiol. 2006;100:307—17.

75. Gordon GR, Mulligan SJ, MacVicar BA. Astrocyte control of thecerebrovasculature. Glia. 2007;55:1214—21.

76. Metea MR, Newman EA. Glial cells dilate and constrict bloodvessels: a mechanism of neurovascular coupling. J Neurosci.2006;26:2862—70.

77. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, Rosengarten B, Hossmann KA,Pozzan T, et al. Neuron-to-astrocyte signaling is central tothe dynamic control of brain microcirculation. Nat Neurosci.2003;6:43—50.

78. Iadecola C, Nedergaard M. Glial regulation of the cerebralmicrovasculature. Nat Neurosci. 2007;10:1369—76.

79. Wolf F, Kirchhoff F. Neuroscience. Imaging astrocyte activity.Science. 2008;320:1597—9.

80. Takano T, Han X, Deane R, Zlokovic B, Nedergaard M.Two-photon imaging of astrocytic Ca2+ signaling and themicrovasculature in experimental mice models of Alzheimer’sdisease. Ann N Y Acad Sci. 2007;1097:40—50.

81. Phelps CH. Barbiturate-induced glycogen accumula-tion in brain. An electron microscopic study. Brain Res.1972;39:225—34.

82. Brown AM, Ransom BR. Astrocyte glycogen and brain energymetabolism. Glia. 2007;55:1263—71.

83. Rouach N, Koulakoff A, Abudara V, Willecke K, Giaume C.Astroglial metabolic networks sustain hippocampal synaptictransmission. Science. 2008;322:1551—5.

84. Abbott NJ, Ronnback L, Hansson E. Astrocyte-endothelialinteractions at the blood-brain barrier. Nat Rev Neurosci.2006;7:41—53.

85. Beck DW, Vinters HV, Hart MN, Cancilla PA. Glial cells influencepolarity of the blood-brain barrier. J Neuropathol Exp Neurol.1984;43:219—24.

86. Jackson FR. Glial cell modulation of circadian rhythms. Glia.2011;59:1341—50.

87. Lavialle M, Serviere J. Circadian fluctuations in GFAP dis-tribution in the Syrian hamster suprachiasmatic nucleus.Neuroreport. 1993;4:1243—6.

88. Halassa MM, Florian C, Fellin T, Munoz JR, Lee SY, Abel T, et al.Astrocytic modulation of sleep homeostasis and cognitive con-sequences of sleep loss. Neuron. 2009;61:213—9.

89. Aton SJ, Colwell CS, Harmar AJ, Waschek J, Herzog ED.Vasoactive intestinal polypeptide mediates circadian rhythmi-city and synchrony in mammalian clock neurons. Nat Neurosci.2005;8:476—83.

90. Karten B, Peake KB, Vance JE. Mechanisms and consequencesof impaired lipid trafficking in Niemann-Pick type C1-deficientmammalian cells. Biochim Biophys Acta. 2009;1791:659—70.

91. Wollmer MA. Cholesterol-related genes in Alzheimer’s disease.Biochim Biophys Acta. 2010;1801:762—73.

92. Vance JE, Hayashi H, Karten B. Cholesterol homeostasis in neu-rons and glial cells. Semin Cell Dev Biol. 2005;16:193—212.

93. Hayashi H. Lipid metabolism and glial lipoproteins in the cen-tral nervous system. Biol Pharm Bull. 2011;34:453—61.

94. Hayashi H, Campenot RB, Vance DE, Vance JE. Glial lipo-proteins stimulate axon growth of central nervous systemneurons in compartmented cultures. J Biol Chem. 2004;279:14009—15.

95. Horsburgh K, Macrae IM, Carswell H. Estrogen is neuropro-tective via an apolipoprotein E-dependent mechanism in amouse model of global ischemia. J Cereb Blood Flow Metab.2002;22:1189—95.

96. LaDu MJ, Shah JA, Reardon CA, Getz GS, Bu G, Hu J. Apo-lipoprotein E and apolipoprotein E receptors modulate Abeta-induced glial neuroinflammatory responses. NeurochemInt. 2001;39:427—34.

97. Hayashi H, Campenot RB, Vance DE, Vance JE. ApolipoproteinE-containing lipoproteins protect neurons from apoptosis via asignaling pathway involving low-density lipoprotein receptor-related protein-1. J Neurosci. 2007;27:1933—41.

98. Hayashi H, Campenot RB, Vance DE, Vance JE. Protection ofneurons from apoptosis by apolipoprotein E-containing lipo-proteins does not require lipoprotein uptake and involvesactivation of phospholipase Cgamma1 and inhibition of cal-cineurin. J Biol Chem. 2009;284:29605—13.

99. Valenza M, Rigamonti D, Goffredo D, Zuccato C, Fenu S,Jamot L, et al. Dysfunction of the cholesterol biosyntheticpathway in Huntington’s disease. J Neurosci. 2005;25:9932—9.

100. Valenza M, Leoni V, Karasinska JM, Petricca L, Fan J, Carroll J,et al. Cholesterol defect is marked across multiple rodentmodels of Huntington’s disease and is manifest in astrocytes.J Neurosci. 2010;30:10844—50.

101. Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, Pericak-Vance M,Enghild J, Salvesen GS, et al. Apolipoprotein E: high-aviditybinding to beta-amyloid and increased frequency of type 4allele in late-onset familial Alzheimer disease. Proc Natl AcadSci U S A. 1993;90:1977—81.

102. Rebeck GW, Reiter JS, Strickland DK, Hyman BT. ApolipoproteinE in sporadic Alzheimer’s disease: allelic variation and receptorinteractions. Neuron. 1993;11:575—80.


103. Schmechel DE, Saunders AM, Strittmatter WJ, Crain BJ,Hulette CM, Joo SH, et al. Increased amyloid beta-peptidedeposition in cerebral cortex as a consequence of apolipopro-tein E genotype in late-onset Alzheimer disease. Proc Natl AcadSci U S A. 1993;90:9649—53.

104. Lois C, Alvarez-Buylla A. Proliferating subventricular zone cellsin the adult mammalian forebrain can differentiate into neu-rons and glia. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90:2074—7.

105. Morshead CM, Reynolds BA, Craig CG, McBurney MW,Staines WA, Morassutti D, et al. Neural stem cells in the adultmammalian forebrain: a relatively quiescent subpopulation ofsubependymal cells. Neuron. 1994;13:1071—82.

106. Gage FH. Mammalian neural stem cells. Science.2000;287:1433—8.

107. Luskin MB. Neuroblasts of the postnatal mammalian forebrain:their phenotype and fate. J Neurobiol. 1998;36:221—33.

108. Alvarez-Buylla A, Garcia-Verdugo JM. Neurogenesis in adultsubventricular zone. J Neurosci. 2002;22:629—34.

109. Bozoyan L, Khlghatyan J, Saghatelyan A. Astrocytes controlthe development of the migration-promoting vasculature scaf-fold in the postnatal brain via VEGF signaling. J Neurosci.2012;32:1687—704.

110. Curtis MA, Kam M, Nannmark U, Anderson MF, Axell MZ,Wikkelso C, et al. Human neuroblasts migrate to theolfactory bulb via a lateral ventricular extension. Science.2007;315:1243—9.

111. Sanai N, Nguyen T, Ihrie RA, Mirzadeh Z, Tsai HH, Wong M,et al. Corridors of migrating neurons in the human brain andtheir decline during infancy. Nature. 2011;478:382—6.

112. Silver J, Miller JH. Regeneration beyond the glial scar. Nat RevNeurosci. 2004;5:146—56.

113. Bush TG, Puvanachandra N, Horner CH, Polito A,Ostenfeld T, Svendsen CN, et al. Leukocyte infiltration,neuronal degeneration, and neurite outgrowth after ablationof scar-forming, reactive astrocytes in adult transgenic mice.Neuron. 1999;23:297—308.

114. Faulkner JR, Herrmann JE, Woo MJ, Tansey KE, Doan NB,Sofroniew MV, et al. Reactive astrocytes protect tissueand preserve function after spinal cord injury. J Neurosci.2004;24:2143—55.

115. Voskuhl RR, Peterson RS, Song B, Ao Y, Morales LB,Tiwari-Woodruff S, et al. Reactive astrocytes form scar-likeperivascular barriers to leukocytes during adaptive immuneinflammation of the CNS. J Neurosci. 2009;29:11511—22.

116. Rothstein JD, Dykes-Hoberg M, Pardo CA, Bristol LA, Jin L,Kuncl RW, et al. Knockout of glutamate transporters revealsa major role for astroglial transport in excitotoxicity and clea-rance of glutamate. Neuron. 1996;16:675—86.

117. Swanson RA, Ying W, Kauppinen TM. Astrocyte influences onischemic neuronal death. Curr Mol Med. 2004;4:193—205.

118. Chen Y, Vartiainen NE, Ying W, Chan PH, Koistinaho J,Swanson RA. Astrocytes protect neurons from nitric oxide toxi-city by a glutathione-dependent mechanism. J Neurochem.2001;77:1601—10.

119. Shih AY, Johnson DA, Wong G, Kraft AD, Jiang L, Erb H, et al.Coordinate regulation of glutathione biosynthesis and releaseby Nrf2-expressing glia potently protects neurons from oxida-tive stress. J Neurosci. 2003;23:3394—406.

120. Vargas MR, Johnson DA, Sirkis DW, Messing A, Johnson JA. Nrf2activation in astrocytes protects against neurodegenerationin mouse models of familial amyotrophic lateral sclerosis. JNeurosci. 2008;28:13574—81.

121. Koistinaho M, Lin S, Wu X, Esterman M, Koger D, Hanson J,et al. Apolipoprotein E promotes astrocyte colocalization anddegradation of deposited amyloid-beta peptides. Nat Med.2004;10:719—26.

122. Pekny M. Astrocytic intermediate filaments: lessons from GFAPand vimentin knock-out mice. Prog Brain Res. 2001;132:23—30.

123. Eng LF, Lee YL, Kwan H, Brenner M, Messing A. Astrocytes cul-tured from transgenic mice carrying the added human glialfibrillary acidic protein gene contain Rosenthal fibers. J Neu-rosci Res. 1998;53:353—60.

124. Wilhelmsson U, Li L, Pekna M, Berthold CH, Blom S,Eliasson C, et al. Absence of glial fibrillary acidic proteinand vimentin prevents hypertrophy of astrocytic proces-ses and improves post-traumatic regeneration. J Neurosci.2004;24:5016—21.

125. Tanaka K, Watase K, Manabe T, Yamada K, Watanabe M,Takahashi K, et al. Epilepsy and exacerbation of brain injuryin mice lacking the glutamate transporter GLT-1. Science.1997;276:1699—702.

126. Mitani A, Tanaka K. Functional changes of glial glutamatetransporter GLT-1 during ischemia: an in vivo study in the hip-pocampal CA1 of normal mice and mutant mice lacking GLT-1.J Neurosci. 2003;23:7176—82.

127. Watanabe T, Morimoto K, Hirao T, Suwaki H, Watase K,Tanaka K. Amygdala-kindled and pentylenetetrazole-inducedseizures in glutamate transporter GLAST-deficient mice. BrainRes. 1999;845:92—6.

128. Mallolas J, Hurtado O, Castellanos M, Blanco M, Sobrino T,Serena J, et al. A polymorphism in the EAAT2 promoter isassociated with higher glutamate concentrations and higherfrequency of progressing stroke. J Exp Med. 2006;203:711—7.

129. Siushansian R, Bechberger JF, Cechetto DF, Hachinski VC,Naus CC. Connexin43 null mutation increases infarct size afterstroke. J Comp Neurol. 2001;440:387—94.

130. Lutz SE, Raine CS, Brosnan CF. Loss of astrocyte connexins 43and 30 does not significantly alter susceptibility or severity ofacute experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. JNeuroimmunol. 2012;245:8—14.

Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas ( I ...

Documents

Transcript of Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas ( I ...