ASSOCIACIÓ D'ONCOLOGJA

CITOLOGIA DEL ADENOCARCINOMA DE ENDOMETRIO EN RELACION CON LA CITOLOGIA

DEL CARCINOMA DE CERVIX

w ANDA H. WOLINSKA

Associate in Cytopathology. Memorial Hospital Sloan Kettering Cancer Center. New York, U. S. A.

Hay suficientes pruebas que nos indican que ha disminuido la inci­dencia y la mortalidad del carcinoma epidermoide del cuello uterino.

Por el contrario, los casos de carcinoma de endometrio han aumen­tado considerablemente en algunos países del mundo, y se estima que el problema será más grave en el futuro. Por ejemplo, en el Japón, el porcentaje de carcinoma de endometrio ha aumentado del 4'8 % de to­dos los carcinomas de útero durante el período comprendido entre 1949 y 1965, hasta el 8'8% durante los años 1966 al 1972.

En los EE. UU., donde la lucha contra el cáncer es avanzada, debido a los numerosos programas de detección, se puede observar una dismi­nución insignificante en la mottalidad por carcinoma de endometrio.

En 1967 la cifra fue de 3.700 casos, en 1975 fue de 3.300 casos de mortalidad (con 27.000 casos nuevos de incidencia).

La siguiente tabla presenta algunos resultados de varios estudios realizados en los EE.UU. con respecto a la incidencia del carcinoma de endometrio.

La tabla I muestra los resultados del estudio sobre la mortalidad como consecuencia del carcinoma del útero en el Estado de Nueva York durante los años 1950 hasta 1967. Los resultados están ajustados para 100.000 mujeres. En las c.ihas del carcinoma epidermoide de cuello uterino observamos una disminución significativa desde 1950 hasta 1967. Mientras que las cifras del carcinoma de ú tero no han cambiado mucho, con excepción de los primeros cinco años (desde 1950 hasta 1955 cuando los primeros programas de detección fueron desarrollados). La disminución, si existiera, era insignificativa.

A pesar de numerosos estudios de detección. el carcinoma de endo­metrio es muy difícil de reconocer. Con el advenimiento del «PAP Smear» se esperaba que con este método se podrían descubrir más casos en una etapa inicial.

W. H. WOLINSKA. CJTOLOGÍA EN ADENOCARCINOMA DE ENDOMETRlO 751

TABLA l.-Mortalidad por carcinoma de útero desde el año 1950 al 1967 (Estado de Nueva York)

AGE·ADJUSTED MORTALITY RATES PER 100,000 WOMEN FOR CANCER OF THE UTERUS.

NEW YORK STA TE EXCLUSIVE OF NEW YORK CITY. ,95Q o 1967

Year Cervix Uterus except cervix

1950 11 4 6.0 1955 92 4.6 1960 7 1 4.7 1963 6.3 4.2 1964 5.8 3.9 1965 6.5 4.1 1966 6.4 4.1 1967 5.7 4.0

Dr. Wilham Burnen

El profesor Leopold Koss) anterior jefe del Servicio de Citología en el Memorial S. K. l., siempre nos avisaba que la citología no puede sustituir a los métodos de los exámenes histológicos, pero la citología sí puede ayudar, indicando los casos precursores o casos donde los sín to­mas clínicos no se hayan presentado todavía.

Las dificultades para el diagnóstico del carcinoma de endometrio por métodos citológicos son numerosas, pero con experiencia, mucho cuidado y atención, tal vez sea posible descubrir las células y otras indicaciones que representen las primeras señales del carcinoma de endometrio.

En su libro, el profesor Koss nos indica 5 advertencias principales, donde la citología puede justificar la necesidad de seguir más adelante otros estudios del endometrio por medios histológicos. Estas cinco re­glas son:

l. En pacientes premenopáusicas. Cuando en un examen citológic:o ele rutina se nota la presencia de células endometriales después del 12.0 día del ciclo menstrual.

II. En pacien tes postJ11enopáusicas. Cuando en un examen citoló­gico de rutina se advierte la presencia de células endometriales.

III. En pacientes postmenopáusicas con nivel estrogénico elevado, sin que hayan sido sometidas a tratamientos hormonales.

IV. En pacientes postmenopáusicas. La presencia de gran cantidad de histiocitos en un frotis vaginal.

V. En mujeres postmenopáusicas, la presencia de sangre inexpli­cable por un trauma.

752 ANNALS DE MEDICINA

Estas situaciones justifican y hacen ineludible la toma endometrial por aspiración y el estudio de la correlación cito-his tológica.

Hacemos énfasis en que la citología ayuda a otros métodos de detección del carcinoma de endometrio, cuando un solo método no se presenta como ideal. Al principio tuvimos solamente 63 % de exactitud en la comparación del frotis vaginal con la histología.

TABLA II. - Correlación entre estudio citológico y biopsia endometrial en 25 casos de carcinoma de endometrio

COMPARISON Of ACCURACY Of CYTOLOGIC STUDIES AND ENDOMETRIAL BIOPSY IN 25 CASES Of

CARCINOMA Of THE ENDOMETRIUM

Vagina- En do- Endo-cervical metrial Combined metrial Three Smears Smears Smears Biopsy Combined

First report 68%

1

72% 7'l'lo 92"/o 100% Review report 76% 84% 84%

M.J. Jordan et al.

Investigadores de nuestro Centro, empleando distintos métodos de tomar los frotis, han obtenido resultados más exactos. Por ejemplo, los doctores ] ORDAN y BADER, del Memorial Hospital, en 1956, nos muestran una exactitud del 68-76% para los frotis vaginal y cervical. Estos doctores emplearon también los frotis endometriales por aspira­ción, y con éstos obtuvieron la exactitud de 72 % en el primer examen de las láminas y 84 % en el segundo.

Los investigadores nos indican que el reexamen de los frotis tuvo lugar 3 años después del examen principal, cuando ya teníamos criterios citológicos más exactos.

La exactitud en el diagnóstico de los frot is vaginales es baja ... , pero nos recordamos que el doctor G. P APANICOLAU nos avisó en su confe­rencia del 13 de octubre de 1948, «que para recibir mejores resultados en el diagnóstico del Ca de endometrio es necesaria una aspiración del canal endocervical, además de los frotis vaginal y cervical» .

Los famosos cito-patólogos, doctores James REAGAN y Alan NG, han obtenido 90 % de exactitud con las tomas citológicas del canal endo­cervical.

En los últimos años, los doctores N. JrMÉNEZ DE AYALA, Eduardo VrLAPLANA y otros, del Instituto de Obstetricia y Ginecología de Ma-

W. H. WOLINSKA. CITOLOGÍA EN AOENOCARCINOMA DE ENOOMETRIO 753

drid, han introducido una nueva técnica para la obtención del material citológico endometrial. Con es te método de cepillado endometrial me­diante la cánula de Medhosa, los investigadores han obtenido 86'6 % de exactitud.

Hay otros métodos de detección del cáncer del útero, tales como el <<jet wash», el raspado, la aspiración, la succión de la cavidad uterina, pero éstos son empleados en general cuando hay algunos síntomas, y los mismos son entregados para el diagnóstico rusto-patológico. Pero nosotros no recomendamos las tomas citológicas cuando los síntomas clínicos se manifiestan.

En nuestros estudios comprobamos que el carcinoma asintomático precede por algunos años al estado sintomático. Al igual que el carci­noma epidermoide del cérvix, el carcinoma de endometrio también tiene sus lesiones precursoras.

TABLA III.- Caminos teoréticos en la patogenia del carcinoma de endometrio

Ttleoretlcal Pathways for the Pathogenesls of Emlomctrlal Carcinoma

Polyps

~ Cystic hyperplasia

í ~ Adenomatous hyperplasia ----~

t •1''"' hyp"plasia

Carcinoma in situ Henlg and Sommers

lnvasive carcinoma

El doctor Frank VELLIOS, en su trabajo de investigación del año 1972 «Hiperplasias, lesiones precursoras del carcinoma de endometrio», presenta esta tabla muy importante. Apoyándose en lo:; intervalo:; dt:: tiempo transcurridos entre las primeras presentaciones anormales del endometrio y la manifestación del carcinoma, los investigadores HERTIG

Y SOMMERS, de Boston, han propuesto un orden en el desarrollo de las lesiones del útero:

Etapa primera: Etapa segunda: Etapa tercera: Etapa cuarta: Etapa quinta:

Pólipo endometrial. Hiperplasia quística. Hiperplasia glandular o adenomatosa. Hiperplasia atípica. Carcinoma in situ del endometrio.

754 AN:-IALS DE MEDICINA

Los investigadores sugieren que el carcinoma se puede desarrollar gradualmente, o evitando algunas de las etapas.

Quiero añadir que todos los investigadores están de acuerdo en que la desaparición espontánea puede ocurrir en los cinco tipos de lesiones, también en que las lesiones pueden progresar o retroceder de un grado a otro, o pueden permanecer sin cambio por algún período.

El período de desarrollo del carcinoma de endometrio, según el profesor HERTIG y otros, es de 15 años después de que se manifiesten las primeras señales de cambios en el endometrío y desde 3 hasta 5 años en la hiperplasia glandular para transformarse en carcinoma inva­sivo del endometrio. El profesor GusBERG, del Hospital Mt. Sinai, de Nueva York, nos informa que la incidencia más alta de hiperplasias ocurre en la quinta década de la vida de la mujer.

La posibilidad de la citología de detectar los casos de hiperplasia y los casos raros de carcinoma asintomático del endometrio, depende del perfeccionamiento del criterio diagnóstico, estrictamente citológico. Pero también los datos anamnésicos y clínicos exactos nos podrán ser­vir mucho, por lo cual deberán ser siempre exigidos.

La edad, la fecha de la menstruación o la existencia o no de metro­rragias, si ntomatología climatérica, historia del tratamiento hormonal, son datos que debemos recibir cuando empezamos a examinar las tomas citológicas. También es importante el estado en que se encuentra el material de los frotis.

Volviendo a las cinco reglas del profesor Koss de 1961 quiero aña­dir que ahora se encuentran numerosas investigaciones que siguen las reglas y prueban las utilidades prácticas para diagnosticar el carcinoma de endometrio o lesiones precursoras.

Primera regla: La presencia de células endometriales después del 12.0 día del ciclo en frotis de mujeres premenopáusicas.

Como base debemos investigar las células endometriales. Un inves­tigador nos avisa que debemos comparar los núcleos de las células endo­metriales con las escamosas de la capa intermedia. Normalmente el ta­maño del núcleo de la célula endometrial debe presentarse igual al del de la célula intermedia. El tamaño más grande del núcleo de la célula endometrial sin otros cambios nucleares puede indicar algunos procesos benignos del endometrio, pero el tamaño grande del núcleo asociado a cambios nucleares tales como aparición de nucleolo o finos grumos de cromatina, puede hacer pensar en lesiones precursoras del proceso ma­ligno, o en un adenocarcinoma de endometrio.

Segunda regla de Koss: Presencia de células endometriales en tm frotis de rutina en mujeres postmenopáusicas.

\V. H. WOLJNSKA. CITOLOGÍA EN ADENOCARCINOMA DE ENDOMETRlO 755

A B e FIG. l. - A. Células endocervicales.

B. Células intermedias. C. Células endometriales.

'

FIG. 2 A

.-\NNi\1-S DE M EDICJNA

FIG. 2 B

Ftc. 2 C

FIG. 2. - A. Citología de rutina en una señora menopaus1ca de 52 años. Fondo limpio. Célula intermedia. Células glandulares, algunas con finos grumos de cromatina. Se nota también que los núcleos de las células endomtriales muestran tamaño un poco más grande

que el núcleo de la célula intermedia. Advierten de una lesión precancerosa.

B. O tro campo. Grupo de células glandulares apelotonadas (característica para las células endometriales). Núcleos con nucleolos. Fondo limpio. Estos hnUazgos la hacen diagnosticar

como sospechosa de hlperplasia adpica o carcinoma in siltt de endometrio.

C. Histología del mismo caso. Carcinoma in sil11 e hiperplasia atípica.

\V. H. WOLJNSK1\. CITOLOGÍA EN ,\OENOCARCINOl\!A DE ENOOMETRtO 757

La tercera regla de Koss nos indica la importancia del nivel hormo­nal elevado.

TABLA IV.- Efectos estrogénicos en casos con lesiones endometriales

ESTROGEN EFFECT IN CASES WITH ENDOMETRIAL DISEASE

Estrogen Effect Path dx No. of Cases Present Absent

Hyperplasta 77 75.3% 24.71Yo pre-menopausal 34 2 post-menopausal 24 17

Atypical hyperplasia 28 78.6% 21.4% pre-menopausal 10 o post-menopausal 12 6

Adeno Ca in siw 11 81.8% 18.2'Yo pre-menopaus~ 1 3 o post-menopausal 6 2

116 89 (76.7%) 27(23.3%)

Ccrnpiled lrom Ng. Reagan et al

Esta tabla, de REAGAN e !NG, nos muestra la presencia de actividad hormonal con hiperplasia, lúperplasia atípica y carcinoma in situ del endometrio.

F!C. 3. - A. Mujer de 49 años. 21.0 día del ciclo. Toma vaginal. Fondo «limpio» con mvcl estrogénico alto. En el centro, gruPO de células glandulares endometriales. Núcleos

irregulares con grumos de cromatina. Lo consideramos como un hallazgo sospechoso y recomendamos aspiración endometrial.

B; Aspiración endomerrial. Nos muestra células glandulares en grupos y suel tas, con nucleos irregulares y nucleolos bien marcados. Diagnóstico: Hiperplasio atípica o carcinoma

iu situ. Tuvimos histología ele carcinoma in situ.

758 ANNALS DE MEOLCJNA

Cuarta regla de Koss : Presencia de gran cantidad de histocitos en extendidos vaginales o también en tomas del canal cervical.

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S(.~ .... . ' <1'-q;

• • • 1

Ftc. 4.- A. Mujer menopnus1cn. Nivel hormonal alto. Grupo de histiocitos o células endometriales degeneradas, con formas irregulares. Se nota la presencia de nucleolos.

B. Otro campo. Nivel hormonal alto. Célula glandular o hisúocito bien visible con fago­citosis, y también dos células glandulares sospechosas, irregulares, con nucleolos. Este

hallazgo lo consideramos como sospechoso o posiúvo de carcinoma de endometrio. Un legrado mostró adenocatcinoma de endometrio grado I.

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l!. .. •. '!e( • ~ ~.

Frc. 5.- A. Mujer menopáusica. Hace un mes notó dos veces pérdidas hcmáticas. Apelo­tonamiento de células glandulares semejantes a células endomctrialcs normales. Peco en la periferia del grupo se observan núcleos irregulares con nucleolos y grumos finos de

cromaúna. Este hallazgo es sospechoso de adenocarcinoma de endometrio. B. Otro campo nos muestra {ondo de hematíes, inflamación y en centro, grupo de células grandes de adnocarcinoma, con nucleolos y protoplasmas vacuolizados. También se notan

células sueltas e hisúocitos. C. Adenocarcinoma de endometrio.

W. I-L WOLINSKA. CITOLOGÍA EN ADENOCARCINOMA DE ENDOMETRIO 759

Hablando de adenocarcinoma de endometrio tenemos en la memoria que la edad de prevalencia es de 60-69 años, y que lesiones precursorns encontramos más a menudo en edad de 50-59 o menos.

TABLA V.- Carcinoma de útero (1967-1973)

Adenocarcinoma Adenocarcinoma Carcinoma Edad de de epídermoide

endometrio endocérvix ínvasivo

20-29 5 4 39 30-39 20 6 143 40-49 74 19 254 50-59 155 14 212 60-69 171 16 156 70-79 109 5 70

534 64 874

Pero no debemos olvidar otro tipo de carcinoma de útero, ya que encontramos actualmente más a menudo adenocarcinoma endocervical (con edad de prevalencia de 40-49 años), tal como la del carcinoma epidermoide invasivo.

¿Cómo hacer la distinción entre los dos tipos de adenocarcinoma de útero? Ver las tablas siguientes:

ADENOCARC 1 NOMA

DE ENDOMETRIO

ADEIIOCARCHIOMA

DE EfiDOCERVIX

TABLA VI

FOflDO DE LA PREPARAC 1 OH

UECROS IS

PRESENTE

S!El'\PRE

CON

FRECUENCIA

SANGRE

CO~ FRECUEIICIA

A VECES

EFECTO HORMONAL

CON FRECUENCIA

Slfl RELACIO:l

760

ADENOCARC INOM

DE ENOOIIET R 1 O

ADEHOCARC 1 N0/1A

DE ENOOCERVIX

ADENOCARC 1 NOtiA

DE EHDMTRIO

ADENOCARC 1 N0~1A

DE ENDOCERV 1 X

ADENOCARCINOMA DE END0~1ETR 1 O ADENOCARCINOMA DE ENDOGERVIX

ANNALS DE MEDICINA

TABLA VII

CARACTERI STI CAS CELULARES

CANTIDAD DE AGRUPAC 1 OIIES

CELULAS AISLADAS EH GRUPOS

MODERADA FRECUENTEMEtHE 'FORI'IAC 1 ON

DE "ESFERAS"

ABUNDANTE A VECES FORMACION DE •ciNTAS"

O "LAMINAS"

TABLA VIII

CARACTERI STICfl.'i DEL CITOPLASMA

FORI'IA ESTRUCTURA VACUOLAS

REDONDEADA HOt10GENEA FRECUENTES

PRISMATICA GRANULAR A VECES

TABLA IX

CARACTERISTICAS DEL NUCLEO

TAMAtll) FOR~1A OISTRI BUCION DE 1 A CROl•\1\TINA

GRANDE 1 RREGULAR EN GRANOS F 1 NOS

11UY GRANDE OVAL O EN GRANOS GRUESOS 1 RREGULAR

W. H. WOLINS!,A. CITOLOGÍA EN ,\DENOCARCI:-.10,\IA DE ENDOMETRIO 761

TABLA X CARACTERISTICAS DEl. NUCLEOLO

SOLITARIO

ADENOCARWIOMA CON FRECUENCIA

DE EllDOMET R 1 O

MULTIPLE

A .VECES

MACRONUCLEOLC

A VECES

ADEIWCARC 1 NOMA A VECES COII FRECUENCIA CON FRECUENCIA

DE ENDOCERV 1 X

E'IG. 6.- A. Ejemplo de adenocarcinoma de endocérvix. Numerosas células glandulares malignas, que forman láminas y cintas, algunas columnares, con citoplasma turbio, núcleos muy grandes, ovales, inegulares y marcronucleolos. Fondo bemácico pero sin necrosis. B. Otro campo. Muestra células de adenocarcinoma de endocérvix, con característicos

macronucleolos.

En conclusión, véase este resumen de la inves tigación que condu­cimos ahora.

762 ANNALS DE MEDICINA

Incidencia de carcinoma de útero en Memorial Hospital (196 7-1973) ( Sloan Kettering Cancer Center)

Carcinoma epidermoide

In situ . Invasivo.

Adenocarcinoma

De endometrio De endocérvix.

Años ( 1967-197 3)

25 126

54 6

211

40 132

114 18

304

Total número casos (1967-1973)

212 874

534 64

1.584