Caso clínico de Clopidogrel (Reacción adversa del medicamento)
Aspirina o clopidogrel como...
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Aspirina o clopidogrel como monoterapia
luego de un año de doble antiagregación
Febrero 2016
Gentileza del Dr. José Amadeo Guillermo Álvarez.
La utilización de doble antiagregación plaquetaria (DAP) más allá de
los 12 meses post-internación por síndrome coronario agudo o
angioplastia con stent farmacoactivo (DES) podría, en algunos
subgrupos de pacientes, reducir los eventos isquémicos a costo de un
mayor riesgo de sangrado.
Sin embargo, en los casos en que esta DAP se suspende luego de
cumplir con el año de tratamiento no disponemos de evidencia acerca
de con qué antiagregante plaquetario continuar.
El presente trabajo es un estudio observacional realizado entre los
años 2003 y 2010 en el que se comparó la evolución clínica de 3.243
pacientes que habían recibido un stent farmacoactivo y 12 meses de
DAP. Los pacientes fueron divididos en dos grupos, aquellos que
continuaron solo con aspirina (n=2472) y los que continuaron solo
con clopidogrel (n=771). El grupo clopidogrel resultó tener más co-
morbilidades y lesiones más complejas que el grupo aspirina.
En el seguimiento de 36 meses la monoterapia con clopidogrel resultó
en una reducción significativa en el punto final combinado de
muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (aspirina vs.
clopidogrel 3.8% vs 2.6% HR 0.54; IC 95% 0.32-0.92; p=0.02) y de
mortalidad cardíaca (aspirina vs clopidogrel 1.4% vs 0.5%; HR 0.31;
IC 95% 0.11-0.93; p=0.04). El sangrado mayor (TIMI) fue similar
entre ambos grupos (0.9% vs 1.3%; HR 1.03; IC 95% 0.46-2.32:
p=0.95).
Conclusión
Luego de los 12 meses de doble antiagregación plaquetaria la
monoterapia con clopidogrel en lugar de aspirina podria asociarse a
un menor riesgo de eventos isquémicos en pacientes que recibieron
un stent farmacológico.
Comentario editorial.
Se debe considerar que este es un registro en donde las drogas en
estudio no fueron asignadas en forma randomizada.
Si bien la población del grupo aspirina tiene características de menor
riesgo clínico y angiográfico, la mayoría de estos pacientes recibió
stents de primera generación (sirolimus o paclitaxel, 64.3%) mientras
que la mayoría del grupo clopidogrel recibió stents con everolimus o
zotarolimus (68.2%). Sin embargo, los autores mencionan que se
realizó un análisis de regresión logística en el que no encontraron
interrelación entre el punto final primario y el tipo de stent utilizado
o el año de la angioplastia, análisis que debe ser considerado en el
marco del bajo número de pacientes incluidos.
La hipótesis acerca de que clopidogrel podría ser superior a aspirina
más allá de los 12 meses luego de una angiplastia con DES debe ser
estudiada en un ensayo prospectivo randomizado de mayor magnitud.
Gentileza del Dr José Amadeo Guillermo Álvarez.
Duración óptima de doble antiagregación:
Nuevas guías ACC-AHA
Abril 2016
Gentileza del Dr. Alejandro Lakowsky.
Se acaba de publicar en Circulation online la nueva guía ACC-AHA
sobre duración óptima de doble antiagregación plaquetaria (DAP) en
pacientes con enfermedad coronaria.
Título original: Clopidogrel Versus Aspirin as an Antiplatelet
Monotherapy After 12-Month Dual-Antiplatelet Therapy in the Era
of Drug-Eluting Stents.
Referencia: Taek Kyu Park et al. Circ Cardiovasc Interv. 2016
Jan;9(1):e002816.
Actualiza 6 guías previas sobre el tema y hace un análisis minucioso
de la información disponible. Junto a las nuevas recomendaciones, se
publicó también una revisión sistemática de la evidencia realizada por
el mismo grupo de trabajo.
Justamente también recientemente, se publicó en JAMA online el
score DAP, un score para ayudar a identificar qué pacientes se
beneficiarían de un tratamiento más prolongado con doble
antiagregación, que se había presentado como abstract en el Congreso
AHA en nov. 2015.
Novedades de la nueva guía ACC-AHA:
Se ha actualizado el estilo de la guía para hacerla más amena de leer y
abreviar las extensas justificaciones de las recomendaciones, como
pasaba en algunas guías previas. También, se ha adoptado la nueva
clasificación de las Clases de Recomendación (CoR) y los Niveles de
Evidencia (LoE), que comenzó hace 3 años con la Clase III, que se
dividió en dos subclases (“no benefit” y “harm”), y continuó en el
2015, en donde el LoE B se subdivide en dos (evidencia de estudios
randomizados, o de estudios no randomizados) y el LoE C también
(evidencia basada en datos limitados o en opinión de expertos).
Las recomendaciones sobre uso de DAP post angioplastia (PCI) en
esta guía se basan en el uso de los nuevos stents farmacológicos (DES)
y no en los de primera generación. En líneas generales, se excluyen de
estas recomendaciones a los pacientes con necesidad de
anticoagulación oral crónica.
Se reconoce que los stents más modernos proveen mejores resultados
que los stents no farmacológicos (BMS) en casi todas las situaciones
clínicas y con menor riesgo de trombosis del stent.
En general, se le otorga una CoR I para el lapso “mandatorio” de 6 a
12 meses de DAP post-PCI (12 meses si se trata de un síndrome
coronario agudo) y una CoR IIb para el uso de DAP prolongada
luego de este período.
Se disminuye de 12 a 6 meses el lapso recomendado de DAP para
pacientes con PCI con DES electiva (angioplastia programada) (CoR
I), con la opción de usar más o menos de 6 meses (CoR IIb) para
pacientes con bajo o alto riesgo de sangrado, respectivamente.
Muchos expertos opinaban que la anterior recomendación de 12
meses era algo arbitraria y no fundada en evidencia sólida y que 6
meses es algo más razonable (y que dicho lapso podría ser aún menor
con ciertos tipos de stents y en ciertas situaciones clínicas, como
pacientes con riesgo elevado de sangrado).
Vale aclarar que esto no aplica para síndromes coronarios agudos
(SCA), ni para pacientes con stents de primera generación. Y que
siempre es mejor usar dosis bajas de aspirina. Lo recomendado son 81
mg/día (rango: 75-100 mg/día).
Se unifican las recomendaciones para todo SCA, sin diferenciar entre
STEMI y NSTE-ACS por considerarse que ambos cuadros pertenecen
a un mismo espectro clínico.
La preferencia de utilizar ticagrelor y prasugrel por sobre el
clopidogrel en SCA recibe una recomendación IIa. Para pacientes en
los cuales se considere útil utilizar una estrategia de DAP prolongada
(> 6-12 meses), la duración óptima de la misma se desconoce.
Se mencionan ciertos criterios que están incluidos en el DAP score
para ayudar a identificar a los pacientes que serían buenos candidatos
para DAP prolongada: sujetos con SCA, diabéticos, tabaquistas,
antecedentes de infarto previo o PCI previa, insuficiencia cardíaca o
disfunción sistólica severa, PCI a un puente venoso, y stents de escaso
diámetro (< 3 mm). Es de mencionar que en relación al uso
prolongado de la doble antiagregación en el DAP score, la edad tiene
relación inversa con el beneficio (se benefician más los menores de 65
años).
Se enfatiza que esta guía provee sólo recomendaciones generales, y
que el médico debe evaluar cuidadosamente cada caso particular para
elegir la estrategia más apropiada. En muchos casos, la duración
óptima de DAP se desconoce.
Este es el algoritmo general (hay varios cuadros con algoritmos
particulares, incluyendo recomendaciones para pacientes post
CABG):
Novedades de la publicación en JAMA acerca del score DAP:
A diferencia de la presentación en el congreso AHA 2015, en donde
se le criticó que este score no tenía validación externa, ahora se agregó
una cohorte de validación, conformada por más de 8.000 pacientes
del estudio PROTECT.
Los autores eligieron confeccionar un único score seleccionando
variables que predicen el riesgo isquémico y el hemorrágico, antes que
realizar dos sistemas de puntaje diferentes para cada evento.
El score proporciona un puntaje de entre -2 y 10 (de menos dos a más
diez). Un valor igual o mayor a 2 identifica pacientes de riesgo
isquémico alto y sin tanto riesgo de sangrado, que se beneficiarían de
un uso prolongado de DAP.
El poder de discriminación del score es pobre (estadístico C de 0,70 y
0,68 para predecir un evento isquémico o hemorrágico,
respectivamente; en la cohorte de validación del PROTECT estos
valores fueron aún menores, de 0,64 en ambos casos). Aunque
impresiona como una herramienta probablemente útil, necesita
perfeccionarse y confirmarse en otros estudios.
Título original: Transulnar versus transradial access for coronary
angiography or percutaneous coronary intervention: A meta-analysis of
randomized controlled trials. Khagendra Dahal. Et al. Catheterization
and cardiovascular Intervention 2016:87;857-865.
Doble antiagregación plaquetaria post PCI
con DES: ¿6 o 12 meses?
Julio 2016
Gentileza Dr. Brian Nazareth Donato.
Esta publicación deriva del estudio IVUS-XPL publicado en JAMA en
noviembre 2015. En el presente estudio se presentan los resultados
referidos a la seguridad de la utilización de doble antiagregación
plaquetaria (DAP) durante sólo seis meses vs. 12 luego de la
angioplastia coronaria con stents liberadores de everolimus (Xience
Prime) en lesiones largas.
Con un diseño factorial 2×2, se analizaron un total de 1.400
pacientes a tratarse entre junio de 2010 y julio 2014 en veinte centros
de Corea que fueron randomizados a recibir seis vs. doce meses de
DAP (AAS + clopidogrel) y angioplastia guiada sólo por angiografìa
vs. angioplastia guiada por ultrasonido intravascular (IVUS).
El punto final primario fue el combinado de muerte cardiovascular,
infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis del
stent y sangrado mayor.
El grupo de DAP por seis meses presentó una tasa de eventos
del 2,2 %
El grupo de DAP por doce meses presentó una tasa del 2,1 %
[p= 0,99]
Tampoco se registraron diferencias estadísticamente significativas en
los subgrupos que se presentaron al inicio de la aleatorización:
Síndromes coronarios agudos (SCA), con una tasa del 2,4 % en
ambas ramas.
Pacientes diabéticos, con una tasa del 2,2% de eventos en el
grupo por seis meses frente 3,3% en el de 12 meses
[p=0,42]
En el análisis post hoc se observó una interacción significativa
[p=0.018] entre el uso de IVUS y el tiempo de DAP, con mejor
evolución de los pacientes del grupo IVUS y DAP de seis meses,
probablemente porque la optimización del stent conduce a igual
cantidad de eventos isquémicos con menor tasa de sangrado.
Conclusión
El tratamiento durante sólo seis meses con doble antiagregación
plaquetaria no muestra diferencias en muerte cardíaca, infarto de
miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis del stent o sangrado
mayor en comparación con el tratamiento standard de 12 meses en
aquellos pacientes sometidos a angioplastia coronaria con stents
liberadores de everolimus.
Comentario editorial
Actualmente las guías de la AHA continúan recomendando el uso de
DAP por un año luego de realizar angioplastia con DES,
recomendación que varía respecto de las guías europeas para aquellos
pacientes sometidos a angioplastia con DES de segunda generación
en casos de enfermedad coronaria estable.
Sin embargo, los estudios bien diseñados que determinan la duración
óptima de la DAP después de la implantación de stents
farmacoactivos son contradictorios y con diferencias en la evolución
entre stents de primera y segunda generación, incluyendo, en general,
lesiones poco complejas.
El presente estudio es un nuevo aval hacia una DAP menos extendida
en el tiempo, esta vez en lesiones largas, siempre con utilización de
stents liberadores de everolimus. Las mayores limitaciones del
estudio son dos: por un lado, la poca potencia estadística debido a la
muy baja tasa de eventos, por el otro, la no utilización de placebo más
allá de los 6 meses.
La afirmación acerca de que la utilización de ultrasonido intravascular
puede reforzar la buena evolución de pacientes con DAP menos
prolongada debe ser considerada con cuidado a la luz de que se trata
de un análisis de subgrupos en un estudio con muy baja tasa de
eventos, aunque está en concordancia con los resultados del mismo
estudio publicados en noviembre de 2015.
No hay beneficio adicional al combinar
bivalirudina y acceso radial
Agosto 2016
Duración óptima de la DAP: ¿Cómo
predecir eventos a largo plazo?
Agosto 2016
Gentileza del Dr. Santiago F. Coroleu.
La doble antiagregación con aspirina y clopidogrel luego de una
intervención coronaria percutánea (PCI) disminuye el riesgo de
Título original: 6-Month Versus 12-Month Dual-Antiplatelet
Therapy Following Long Everolimus-Eluting Stent Implantation.
The IVUS-XPL Randomized Clinical Trial.
Referencia: Hong et al. JACC Cardiovasc Interv. 2016 May 11.
[Epub ahead of print]
eventos coronarios trombóticos (ECT) a expensas de un aumento en
el riesgo de sangrado mayor (SM). Pero el problema es que es escasa la
información que permite predecir con precisión la ocurrencia de cada
uno de esos eventos en pacientes extra-hospitalarios con seguimiento
a largo plazo.
El objetivo del estudio fue desarrollar y validar modelos que
permitieran predecir el riesgo de eventos extra-hospitalarios
trombóticos y hemorrágicos luego de una PCI con implante de stents
farmacológicos (DES) en una población del mundo real.
Usando datos de 4.190 pacientes tratados con DES y enrolados en el
registro PARIS (Patterns of NonAdherence to Anti-Platelet Regimen
in Stented Patients) se desarrollaron scores de riesgo separados para
predecir ECT (definidos como trombosis de stent o infarto agudo de
miocardio) y SM (definido como ocurrencia de sangrado tipo 3 o 5
del “Bleeding Academic Research Consortium”). Además, se realizó
validación externa de ambos scores de riesgo en el registro ADAPTT-
DES (Assessment of Dual Antiplatelet Therapy With Drug-Eluting
Stents).
A lo largo de dos años, ECT ocurrieron en 151 pacientes (3.8%) y SM
en 133 (3.3%).
Predictores independientes de ECT incluyeron:
Síndrome coronario agudo.
Revascularización previa.
Diabetes mellitus.
Insuficiencia renal.
Tabaquismo activo.
Predictores independientes de SM incluyeron:
Edad avanzada.
Índice de masa corporal bajo o elevado.
Triple terapia antiagregante al alta.
Anemia.
Tabaquismo activo.
Insuficiencia renal.
Cada modelo evidenció niveles moderados de discriminación y
calibración adecuada.
Conclusión
Scores de riesgo simples con variables clínicas de base de los pacientes
pueden predecir correctamente el riesgo de sufrir eventos trombóticos
o hemorrágicos posterior a una PCI con implante de SF, facilitando
de esa manera la decisión clínica que rodea la duración óptima de la
terapia de doble antiagregación plaquetaria (DAP).
Comentario editorial
El motivo inicial del presente estudio se basa en que la mayoría de los
scores de riesgo que evalúan riesgo de trombosis y sangrado mayor en
pacientes sometidos a PCI con DES lo hicieron fundamentalmente
en estadía intra-hospitalaria y seguimiento a corto plazo y en pacientes
enrolados en ensayos clínicos randomizados, por lo que es escasa la
información disponible con respecto a seguimiento prolongado y en
población del “mundo real”.
Dado que la utilidad de la duración prolongada de la DAP fue tema
de discusión y revisión en los últimos años, se decidió llevar a cabo el
presente estudio con el fin de crear scores de riesgo de ocurrencia de
ECT y SM en pacientes ambulatorios, del “mundo real” tratados con
DES con seguimiento prolongado.
El registro PARIS fue un registro multicéntrico, prospectivo,
observacional llevado a cabo en Europa y Estados Unidos en los años
2009 y 2010 que enroló 4.190 pacientes sometidos a PCI con DES (la
mayoría de segunda generación), con seguimiento a 3, 6, 12 y 24
meses.
Con los datos obtenidos se evaluaron, inicialmente, predictores
independientes de ECT y SM y, posteriormente, con ellos se crearon
scores de riesgo para ambos eventos. La validación de los scores
creados se realizó en el registro ADAPTT-DES, aprovechando la
similitud de la población en ambos registros (PCI con SF y
seguimiento a dos años).
De los 4.190 pacientes enrolados, se presentaron 151 ECT y 133 SM.
Los predictores independientes de ECT fueron:
1) edad avanzada
2) IMC ≤25 y ≥35 kg/m2
3) anemia
4) triple terapia al momento del alta
5) tabaquismo activo
6) insuficiencia renal.
Los predictores independientes de SM fueron:
1) diabetes mellitus
2) síndrome coronario agudo
3) revascularización previa
4) tabaquismo activo
5) insuficiencia renal.
Con dichas variables se crearon los scores de riesgo, dividiendo los
pacientes en BAJO, INTERMEDIO o ALTO riesgo de trombosis o
sangrado (aproximadamente 50%, 40% y 10% de la población
respectivamente para ambos eventos). Dichos valores fueron
correctamente validados en el ADAPTT-DES, tanto para ECT como
para SM.
Adicionalmente, los autores remarcan la utilidad del uso de ambos
scores simultáneamente, con el objeto de definir en qué pacientes la
DAP prolongada puede ser beneficiosa y en quiénes puede resultar
dañina.
Es importante remarcar que los scores previos, con seguimiento corto
(o intra-hospitalario) incluyen datos del procedimiento (largo y
cantidad de stents, tipo de lesión, etc.), mientras que en el presente
estudio se evidenció que a largo plazo las variables clínicas tienen
mayor importancia en la aparición de ECT y, por consiguiente, en la
decisión de prolongar o no la DAP.
El presente estudio y los scores de riesgo que se obtuvieron del mismo
tienen las limitaciones propias de un estudio observacional, no
randomizado. Otras limitaciones incluyen la utilización exclusiva de
clopidogrel (por lo cual no se pueden extrapolar resultados a los
nuevos inhibidores Y2P12), la ausencia de medición de variables que
podrían ser de importancia (un ejemplo: función ventricular
izquierda y reactividad plaquetaria) y que la suspensión o
continuación prolongada de la DAP dependía exclusivamente de la
decisión del médico tratante.
Como conclusión se puede definir que scores de riesgo simples con
variables clínicas de base de los pacientes pueden predecir
correctamente el riesgo de sufrir eventos trombóticos o hemorrágicos
posterior a una PCI con implante de DES, facilitando de esa manera
la decisión clínica que rodea la duración óptima de la terapia de
doble antiagregación plaquetaria.
Doble antiagregación en mujeres y
hombres: ¿Hay diferencias?
Septiembre 2016
Gentileza del Dr. Agustín Vecchia.
La duración de la doble antiagregación plaquetaria (DAP) luego de la
colocación de un stent es actualmente uno de los temas que más
debate genera en cardiología. Por otra parte, las mujeres suelen estar
sub-representadas en los trials de nuestra especialidad y es conocido
Título original: Coronary Thrombosis and Major Bleeding After
PCI With Drug-Eluting Stents ; Risk Scores From PARIS.
Referencia: Usman Baber et al. J Am Coll Cardiol. 2016 May
17;67(19):2224-34.
que la enfermedad coronaria tiene formas de presentación diferentes
en este grupo.
El objetivo del siguiente subanálisis del PRODIGY es evaluar el
impacto del sexo en los desenlaces a dos años en pacientes sometidos
a angioplastia coronaria (PCI) randomizados a seis vs. doce meses de
DAP.
El PRODIGY fue un estudio multicéntrico que incluyó 2.013
pacientes “all comers” sometidos a PCI con 4 tipos diferentes de
stents (BMS, zotarolimus, paclitaxel o everolimus) randomizados a seis
o doce meses de DAP con clopidogrel y aspirina.
El grupo de mujeres (n = 459 [23.3%]) fue de mayor edad, con mayor
prevalencia de hipertensión, menor clearence de creatinina y se
presentaron más frecuentemente como síndrome coronario agudo.
Tuvieron, a la vez, enfermedad coronaria menos severa.
Luego del análisis multivariado, la DAP prolongada no redujo el
desenlace primario en hombres (HR: 1.080; IC 95%: 0.766 a 1.522;
p=0.661) ni en mujeres (HR: 1.013; IC 95%: 0.588 a 1.748; p=0.962,
p para interacción= 0.785).
No se identificaron diferencias entre sexos luego de analizar múltiples
desenlaces isquémicos, incluyendo mortalidad global o cardiovascular,
infarto o trombosis de stent. Tampoco hubo diferencias entre
hombres y mujeres con respecto al sangrado (BARC y GUSTO).
Conclusión
Los autores concluyen que los desenlaces isquémicos y hemorrágicos
son similares en ambos grupos a pesar de que las presentaciones
clínicas sean diferentes. El sexo no se comportó como un modificador
de la duración del tratamiento de doble antiagregación.
Comentario editorial
La evidencia existente que incluye al sexo como variable relevante
para definir la duración de la DAP es limitada. En un “state of the art
review” publicado recientemente por Motalescot (1) se observó que
las mujeres constituían un grupo que se beneficiaría de una duración
más corta de DAP, quizá debido a un mayor número de
comorbilidades y a una mayor edad al momento de la presentación.
Por otra parte, el DAP trial mostró que una duración prolongada del
tratamiento disminuye el IAM y la trombosis definitiva o probable del
stent en hombres y no en mujeres. En contra de lo anterior, en los
análisis por sexo del ARCTIC y del PEGASUS no se observaron
diferencias en los outcomes entre sexos.
Como conclusión, las mujeres tienen un perfil de riesgo diferente al
de los hombres pero, luego de ajustadas estas variables, los riesgos
isquémicos y de sangrado parecen no diferir entre sexos.
1: Montalescot G, Brieger D, Dalby AJ, Park SJ, Mehran R. Duration
of dual antiplatelet therapy after coronary stenting: a review of the
evidence. J Am Coll Cardiol 2015;66:832–47.
Título original: Impact of Sex on 2YearClinical Outcomes in
Patients Treated With 6 Month or 24 Month Dual
Antiplatelet. Therapy Duration A PreSpecified Analysis From
the PRODIGY Trial.
Referencia: Giuseppe Gargiulo et al. J Am Coll Cardiol Intv.
2016;9(17):17801789.
