ASPECTOS GENÉTICO MOLECULARES

7/17/2019 ASPECTOS GENÉTICO MOLECULARES

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ASPECTOS GENÉTICO MOLECULARESDE LA SUSCEPTIBILIDAD A DESARROLLAR

EPILEPSIA IDIOPÁTICA.

Mauricio Arcos-Burgos1,, L. Gui!!"r#o Pa!acio1, O$"!ia Mora,%org" Luis S&'c(")1,, Mar*a %i#+'")1, I&' %i#+'")1

1 Instituto Neurológico de Antioquia . Medellín ,Colombia2 Universidad de Antioquia . Medellín ,Colombia

R"su#"'

Eisten m!s de "# $ormas clínicas de E%ile%sia que se clasi$ican de

acuerdo con su etiología &'o con su $orma de %resentación clínica . Eltermino de E%ile%sia Idio%!tica se reserva %ara aquellos casosa$ectados de convulsiones & en los que no se %uede detectar lesionesestructurales en el cerebro ni anormalidades neurológicas. A %esar deque eisten numerosos estudios que (an con$irmado la im%ortancia delos $actores gen)ticos en la a%arición de la EI, estos a%arentan sercom%le*os & %robablemente involucran un locus con e%resividadvariable o varios locus con e%resión $enotí%ica similar +e%istasis.

Adem!s, los $actores ambientales re%resentan una in$luencia variable.

En los -ltimos aos se (an ma%eado genes ma&ores que %uedanestar relacionados con susce%tibilidad %ara desarrollar E%ile%sia. /eeste modo, se (an clonado tres genes autosómicos & uno mitocondrialcomo res%onsables del desarrollo de algunas $ormas %articulares deE%ile%sia. Adem!s, varios estudios de ligamiento gen)tico (an%ro%orcionado evidencia, algunas veces inconsistente, sobre lain$luencia de otros 0 loci en la susce%tibilidad %ara desarrollarE%ile%sia +%21.2, q2320, 4q2", 4%, 1#q. En algunas ocasiones, elmismo locus (a sido ligado a di$erentes $ormas de E%ile%sia & en otras

una $orma de E%ile%sia (a mostrado ligamiento a varios loci.

I'*roucci'

5a E%ile%sia es una en$ermedad neurológica caracteri6ada %or unmarcado incremento de la ecitabilidad neuronal que induce unn-mero recurrente de convulsiones, la gran ma&oría de las vecesautolimitadas, en la ausencia de un $actor %reci%itante +1,2. 5osataques %ueden %ermanecer con$inados a una alteración elemental ocom%le*a de la conducta, o %ueden %rogresar a convulsiones $ocales o

generali6adas. 5as convulsiones se de$inen como generali6adascuando la clínica & los cambios $isiológicos indican el com%romiso de



ambos (emis$erios cerebrales desde el inicio de la descarga e%il)%tica& como %arciales si las descargas e%ile%ticas com%rometeninicialmente un solo (emis$erio o %arte de este.

5a E%ile%sia es la en$ermedad neurológica m!s $recuente. En los%aíses desarrollados la %revalencia es a%roimadamente de #.2 7, loque (ace de ella la en$ermedad neurológica m!s %revalente, siendo 1#veces m!s $recuente que la Esclerosis M-lti%le & que lasen$ermedades de neurona motora +. En los %aíses en vía dedesarrollo, como en los latinoamericanos, la %revalencia oscila entre1. 7 en 8ao 9aulo a ".2 7 en ciudad de M)ico +". En Colombia &m!s es%ecí$icamente en Medellín, nuestro gru%o (a determinado queeiste una %revalencia de 2.1"7 +0.

Eisten m!s de "# $ormas clínicas de E%ile%sia que se clasi$ican deacuerdo con su etiología &'o con su $orma de %resentación clínica ++:abla 1. El termino de E%ile%sia Idio%!tica se reserva %ara aquelloscasos a$ectados de convulsiones & en los que no se %uede detectarlesiones estructurales en el cerebro ni anormalidades neurológicas. /eacuerdo con el ti%o de convulsión la E%ile%sia Idio%!tica +EI %uede ser subdividida en E%ile%sia Idio%!tica ;enerali6ada +EI; & E%ile%siaIdio%!tica 9arcial +EI9 +tambi)n denominada E%ile%sia <ocal =enigna+E<=. 5a EI; es mu& com-n & re%resenta cerca del "#7 de todaslas $ormas de E%ile%sia (asta la edad de los "# aos +>. En algunas

ocasiones, individuos a$ectados con EI; %ueden desarrollar di$erentesti%os de convulsiones generali6adas, lo que de$ine entonces algunas$ormas es%eci$icas de EI; como %or e*em%lo Convulsiones :ónicoClónico ;enerali6adas +C:C;, Ausencias In$antiles +AI Ausencias?uveniles +A? & E%ile%sia Mioclónica ?uvenil +EM?. Al mismo tiem%o,la EI con C:C; %uede ser subdividida en ;ran Mal Aleatorio +;MA silas convulsiones ocurren en cualquier momento del día, o en ;ran Maldel /es%ertar +;M/, si ellas ocurren en un corto %eriodo de tiem%odes%u)s de des%ertarse.

Ta/!a 1. C!asi$icac' a/r"iaa " !os s0'ro#"s "i!+*icos2ILAE, 13435

1. Ei!"sias r"!acio'aas a !a !oca!i)aci' 2$oca!"s,!oca!"s, arcia!"s5

1.1. Idio%!ticas



• E%ile%sia <ocal =enigna de la nie6 +E<=

1.2. 8intom!ticas

• E%ile%sia 9arcial Continua 9rogresiva Crónica

• E%ile%sia del 5óbulo :em%oral

• E%ile%sia Etratem%oral

. Ei!"sias G"'"ra!i)aas

.1. Iio&*icas

• Convulsiones Neonatales =enignas +CN=

• E%ile%sia de Ausencia de la Nie6 +EAN

• E%ile%sia Mioclónica ?uvenil +EM?

• E%ile%sia con Convulsiones :ónico Clónico

;enerali6adas +EIC:C;

;ran Mal del /es%ertar +;M/

;ran Mal Aleatorio +;MA

• @tras E%ile%sias Idio%!ticas ;enerali6adas

+@I;

.. Cri*og"'+*icas o Si'*o#&*icas

• E%ile%sia Mioclónica 9rogresiva +EM9

• Es%asmos In$antiles

• Ence$alo%atía mioclónica :em%rana

6. S0'ro#"s "s"cia!"s



• Convulsiones <ebriles

A %esar de que eisten numerosos estudios que (an con$irmado la

im%ortancia de los $actores gen)ticos en la a%arición de la EI, estosa%arentan ser com%le*os & %robablemente involucran un locus cone%resividad variable o varios locus con e%resión $enotí%ica similar+e%istasis. Adem!s, los $actores ambientales re%resentan unain$luencia variable +>,4,.

En los -ltimos aos se (an ma%eado genes ma&ores que %uedanestar relacionados con susce%tibilidad %ara desarrollar E%ile%sia. /eeste modo, se (an clonado tres genes autosómicos & uno mitocondrialcomo res%onsables del desarrollo de algunas $ormas %articulares de

E%ile%sia. Adem!s, varios estudios de ligamiento gen)tico (an%ro%orcionado evidencia, algunas veces inconsistente, sobre lain$luencia de otros 0 loci en la susce%tibilidad %ara desarrollarE%ile%sia +%21.2, q2320, 4q2", 4%, 1#q. En algunas ocasiones, elmismo locus (a sido ligado a di$erentes $ormas de E%ile%sia & en otrasuna $orma de E%ile%sia (a mostrado ligamiento a varios loci +:abla 2.

Ta/!a . G"'+*ica " !as Ei!"sias

<orma Clínica 5ocus ;en Be$erenciaParcia!"s

E%ile%sia Autosómica/ominante

Nocturna del 5óbulo<rontal.

2#q1.2 CBNA" +1# 8teinlein et al. 10

E%ile%sia 9arcial 1#q D +12@ttman et al. 10

G"'"ra!i)aas

Mioc!'icas Progr"sias

E%ile%sia Mioclónica9rogresiva del ti%oUnverric(t35undborg

21q22.Cistatina=

+1irtaneva et al., 1F+1" 9ennacc(io et al.1

E%ile%sia Mioclónica9rogresiva causada %orMEB<<

mt/NA tBNA+lis +18c(o$$ner et al. 1#

En$ermedad de =atten 1%12.1311.2 C5N +10I=/C 10

E%ile%sia Mioclónica

9rogresiva del ti%o 5a$oraq2320 D +1>8erratosa et al. 10



E%ile%sia 9rogresiva conretardo mental

4% D+14:a(vanainen et al.1"

Iio&*icasG"'"ra!i)aas

E%ile%sia Mioclónica?uvenil

%21.23%11+E?M1.

D

+2 5iu et al.. 10, +2"+21 ;reenberg et al..10,1,

+22 8erratosa et al., 1.

E%ile%sias Idio%!ticas;enerali6adas

4q2" D +2#Gara et al. 10

Convulsiones Neonatales=enignas

2#q1.2+E=N1, 4q2"+E=N2.

D205e%%ert et al. 14,+25eHis et al. 1

En los siguientes %!rra$os daremos una breve descri%ción de algunosde los resultados obtenidos mediante an!lisis gen)tico3molecular dealgunas $ormas %articulares de E%ile%sia.

Ei!"sias Parcia!"s

E%ile%sia Nocturna del 5óbulo <rontal Autosómica /ominante+EN5<A/ esta es una E%ile%sia 9arcial, que se inicia en la nie6,caracteri6ada %or convulsiones $recuentes, violentas & breves queocurren %re$erencialmente en (oras de la noc(e,. El locus res%onsable%ara el desarrollo de esta entidad $ue locali6ado mediante el an!lisisde una gran genealogía australiana en el intervalo cromosómico2#q1.23q1. +1#. Cuando se eaminó la subunidad al$a del rece%tor neuronal de acetilcolina +CBNA", cu&a locali6ación cromosómicacorres%onde a la región descrita anteriormente, se encontró que en losindividuos a$ectados eistía una sustitución de una 8erina a<enilalanina sobre el codon 2"4 del gen +CBNA" +1#. Estamutación ocurre en el dominio M2 de transmembrana, %arte$undamental del %oro iónico del rece%tor nicotínico. 5a evidenciae%erimental sugiere que la substitución sobre el codon 2"4 resulta enuna sensibilidad incrementada del rece%tor de acetilcolina que %uedeconducir a la actividad e%il)%tica que se observa en EN5<A/+11.Becientemente otro locus de susce%tibilidad %ara el desarrollo deE%ile%sia 9arcial (a sido locali6ado sobre el cromosoma 1#q en unagenealogía de tres generaciones que mostraba un %atrón de (erencia

autosómica dominante con %enetrancia reducida +12.



Ei!"sias G"'"ra!i)aas

E%ile%sia Mioclónica 9rogresiva del ti%o Unverric(t35undborg +EM9esta es una $orma de E%ile%sia (eredada en $orma autosómicarecesiva & caracteri6ada %or convulsiones tónico3 clónicas &mioclónicas desencadenadas %or diversos estímulos, con un %eriodode inicio entre los & los 10 aos & con una tasa de %rogresiónvariable en el tiem%o, dentro & entre $amilias. 5as convulsiones tiendena disminuir entre los 20 a los # aos de edad %ero %ara ese %eriodode tiem%o se (a desarrollado una demencia que oscila entremoderada a severa. A di$erencia de otras E%ile%sias mioclónicas%rogresivas, no se observan cuer%os de inclusión o de

almacenamiento intracerebrales & su diagnóstico se reali6a con baseen la (istoria clínica, las anormalidades electroence$alogra$icas tí%icas& la eclusión de otras $ormas de E%ile%sias mioclónicas %rogresivas+En$ermedad de 5a$ora, MEBB<, 5i%o$uscinosis Ceroide neuronal &8ialidosis. El locus res%onsable %ara el desarrollo de EM9 $uelocali6ado en un intervalo de 1>0 Jilobases en la región cromosómica21q22. %or irtaneva et al. +1. A %artir de esta región 9ennacc(io etal. +1" aislaron el gen que codi$ica la cistatina =. El nivel de e%resiónde este gen se (a encontrado signi$icativamente disminuido en

individuos a$ectados %or EM9. Esta disminución en la e%resión delgen de la Cistatina = esta relacionada con la %resencia de unamutación que origina un corte & em%alme erróneo, & con una mutaciónen el codon de %aro en dic(o gen de algunos de los individuosa$ectados +1. 5as cistatinas son in(ibidores de las %roteasas decisteina que se encuentran am%liamente distribuidos en las c)lulas &te*idos, de las cuales la Cistatina = *uega un %a%el mu& im%ortante enla %rotección de la c)lula de las %roteasas de cisteina que salen de loslisosomas. No obstante los (alla6gos anteriores, todavía no se %uedeesclarecer como a%arece el $enoti%o e%il)%tico a %artir de este cuadro

bioquímico.

5i%o$uscinosis Ceroide Neuronal +5CN estas son un gru%o dedesordenes neuronales (eredados, que se caracteri6an %or laacumulación de li%o%igmentos auto$luorescentes +Ceroide &li%o$uscina en las neuronas & en otros ti%os de c)lulas. Clínicamentese (an %odido reconocer al menos cinco subti%os. En$ermedad de=atten +5i%o$ucsinosis Ceroide ?uvenil es un desordenneurodegenerativo de la nie6 (eredado recesivamente, caracteri6ado%or %)rdida de la visión, convulsiones & disturbios %sicomotores. En%aíses desarrollados se (a estimado como el cuadroneurodegenerativo m!s $recuente de la nie6. 5os an!lisis gen)ticos



(an locali6ado el locus res%onsable del desarrollo de la en$ermedaden el cromosoma 1%12.1311.2, a %artir del cual un gen denominadoC5N (a sido recientemente aislado+10. Este gen %resenta una%)rdida de la continuidad o disru%ción +delección de 1.#2 Jilobases

en un gru%o de %acientes. @tros %acientes muestran mutaciones%untuales +de una sola base en el mismo gen que cosegregan con laen$ermedad. 5a %roteína de "4 amino!cidos codi$icada %or C5N notiene similitud con las %roteínas %reviamente descritas & su $unción%ermanece desconocida (asta el momento.

E%ile%sia Mioclónica & en$ermedad de <ibras Bo*as Basgada+MEB<< es una en$ermedad trasmitida mitocondrialmente,caracteri6ada %or E%ile%sia, mioclonus & retardo mental %rogresivo. Esocasionada %or mutaciones en la (orquilla :*C del gen mitocondrial

tBNA5&s lo que conduce bioquímicamente a de$ectos en los com%le*osI & I de la cadena de $os$orilación oidativa +10. Como la ca%acidadde generación de A:9 mitocondrial se ve notablemente disminuida, se%roduce una a$ección %rogresiva de los te*idos nervioso & muscular.

E%ile%sia Mioclónica 9rogresiva del ti%o 5a$ora esta es unaen$ermedad recesiva autosómica caracteri6ada %or E%ile%sia,mioclonus, demencia & cuer%os de inclusión intracelulares %ositivos al!cido %eriódico de 8c(i$$. 8u inicio se %resenta durante la nie6 tardíao la adolescencia & la en$ermedad conduce a un desenlace $atal

durante la d)cada de inicio de la sintomatología. Mediante el uso deuna t)cnica de ma%eo gen)tico llamada ma%eo %or (omo6igosidad,8erratossa et al. +1> (allaron ligamiento de esta en$ermedad alcromosoma q2320.

E%ile%sia 9rogresiva con Betardo Mental +E9BM esta es unaen$ermedad autosómica recesiva caracteri6ada %or C:C;, con uninicio entre los 031# aos, retardo mental severo & %rogresivo durantelos 230 aos %osteriores al inicio de la %rimera convulsión. Esta

entidad (a sido re%ortada en genealogías %rovenientes de <inlandia &se (a demostrado $uerte ligamiento al cromosoma 4% +14.

E%ile%sia Idio%!tica ;enerali6ada +EI; :odas las $ormas deE%ile%sias ;enerali6adas descritas anteriormente son ence$alo%atíase%ile%tog)nicas & cursan con disminución de la actividad %sicomotorade los individuos a$ectados. las EI; que vamos a describir no cursancon deterioro, al menos, evidenciable clínicamente de las $uncionesmentales su%eriores. Estas $ormas de EI; (an mostrado unaconcordancia en gemelos mono6igóticos ma&or de 07 lo que

demuestra, casi que de$initivamente, una etiología gen)tica +1. Adem!s, el subti%o de EI; $ue el mismo en todos los %ares de



gemelos mono6igóticos lo que de$initivamente %ro%orciona evidenciasa $avor del com%onente gen)tico. En 2 artículos siguientes de estaserie, que tratan sobre nuestras investigaciones en E%ile%sia, se%resentar! evidencia de$initiva que demuestra el %a%el de genes

ma&ores en la etiología %ara desarrollar estas $ormas de EI;. 5osestudios $amiliares (an mostrado claramente que eiste agregación$amiliar %ero el modelo mendeliano no es de$initivamente claro. Enocasiones, (emos encontrado $amilias con di$erentes $ormas de EI; eindividuos que cambian su $orma $enotí%ica de la entidad a trav)s deltiem%o, incluso se encuentran $ormas, que %odríamos llamarelectroence$alogr!$icas, en las que no se desarrollan convulsiones%ero eiste de$initivamente transmisión $amiliar de caractereselectroence$alogr!$icos alterados como el %atrón de %unta aguda ondalenta de 2.0 a 0 ciclos %or segundo. /i$erentes ti%os de modelos como

el dominante autosómico, recesivo autosómico, interacción de dos loci& modelos %olig)nicos, (an sido sugeridos como una e%licación de la$orma (ereditaria que sub&ace a EI; +2#.

E%ile%sia Mioclónica ?uvenil +EM? caracteri6adas %or brincosmioclónicos en las (oras del des%ertar, es la $orma de EI; que (a sidom!s etensivamente estudiada a nivel gen)tico. En 144 ;reenberg etal. +21 estudiaron una $amilia de %robandos diagnosticados comoa$ectados de EM? & demostraron ligamiento a dos marcadores delcromosoma %. El $actor del %ro%erdín =< & el com%le*o ma&or de(istocom%atibilidad 5A. 8ubsecuentes estudios con$irmaron este(alla6go & re$inaron la locali6ación de el locus +E?M1 a %21.23%11+22,2,2". Adem!s se (a descrito asociación de la en$ermedad entrealelos de los loci /B=1 & /K=1 de la región del 5A +2>,24,2,#,1.No obstante los anteriores (alla6gos, algunos investigadores no (an%odido con$irmar dic(o ligamiento e incluso (an %resentado evidenciaen contra de ligamiento a esta región cromosómica +2,. 5osanteriores (alla6gos sugieren que eiste (eterogeneidad gen)tica deEM? %ero tambi)n subra&an la im%ortancia de una caracteri6ación

$enotí%ica rigurosa desde el %unto de vista clínico de tal manera quese obvie la (eterogeneidad no debida a ra6ones gen)ticas +". 8obreeste -ltimo %unto, un estudio reciente de ;reenberg et al. +2" sugiereque la EM? con gran mal del des%ertar est! ligada a E?M 1, mientrasque EI; con gran mal aleatorio no.

Usando una a%roimación no %aram)trica denominada sib3%air, Garaet al. +2# %ro%orcionaron evidencia %ara ligamiento a 4q2" de las EI;en $amilias %esquisadas a %artir de %robandos a$ectados con este ti%ode EI;. Esta misma región (a sido %reviamente im%licada en la

susce%tibilidad (a desarrollar Convulsiones <amiliares =enignasNeonatales +E=N2 +0, una E%ile%sia ;enerali6ada (eredada como



un car!cter autosómico dominante del que se (a mostrado estarligado al cromosoma 2#q +E=N1+0. Interesantemente, 4q2" es unaregión de sintenia conservada con una región del cromosoma 10 deratón donde la mutación starga6er $ue ma%eada. 8targa6er es una

mutación recesiva que conduce a un $enoti%o que seme*a, de unamanera mu& cercana, a una E%ile%sia de ausencias con es%igas3ondas generali6adas & es %osible que las mutaciones en la otracontra%arte (umana %uedan %redis%oner a E%ile%sia ;enerali6ada.

El gran rango de e%resiones $enotí%icas dentro de $amilias a$ectadasde EI; que inclu&e mioclonías, ausencias, C:C;, individuosasintom!ticos con EE; anormales & a-n convulsiones $ebriles, dacuenta de la com%le*idad del car!cter e%il)%tico, la com%le*idad de suan!lisis & sugieren la %osibilidad de que ciertas mutaciones sobre loci

es%ecí$icos condu6can a un incremento sostenido de la ecitabilidadneuronal de%endiendo del tras$ondo gen)tico & medioambiental & desus interacciones +,>.

Bi/!iogra$0a

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235eHis :=, 5eac( B?, Lard J, et al. ;enetic (eterogeneit& in benign$amilial neonatal convulsions identi$ication o$ a neH locus onc(romosome 4q. Am ? um ;enet 1F 0 >#3>0.

2>3 /urner ?, ?an6 /, Gingsem ?, ;reenberg /A. Is *uvenile m&oclonice%ile%s& associated Hit( an 5A3antigenD E%ile%sia 12F 41"341.



243 @beid :, El Bab M@;, /ai$ AJ, et al.. Is 5A3/rH1 +Lassociated Hit( *uvenile m&oclonic e%ile%s& in Arab %atientsD E%ile%sia1"F01321.

23 ;reenberg /A, /elgado3Escueta A, Lidelit6 , 8%ares B8 et al.?uvenile m&oclonic e%ile%s& +?ME ma& be lined to t(e =$ and 5Aloci on (uman c(romosome . Am ? Med ;enet 144F 1140312.

#3 /elgado Escueta A, ;reenberg /A, Leissbecer J, 5iu A,:reiman 5, 8%ares B, 9ar M8, =arbetti A, :erasai 9I. ;enema%%ing in t(e idio%at(ic generali6ed e%ile%sies *uvenile m&oclonice%ile%s&, c(ild(ood absence e%ile%s&, e%ile%s& Hit( grand malsei6ures, and earl& c(ild(ood m&oclonic e%ile%s&. E%ile%sia1#F1+su%%l. 81382

13 /urner M, 8ander :, ;reenberg /A, ?o(nson J, =ec3Mannagetta;, ?an6 / 5ocali6ation o$ idio%at(ic generali6ed e%ile%s& onc(romosome % in $amilies o$ *uvenile m&oclonic e%ile%s& %atients.Neurolog& 11F "11013100.

23 L(ite(ouse L9, Bees M, Curtis /, 8undqvist A, 9arer J, C(ungE, =aralle /, ;ardiner BM. 5inage anal&sis o$ idio%at(ic generali6ede%ile%s& and marer loci on c(romosome % in $amilies o$ %atients Hit(

*uvenile m&oclonic e%ile%s& no evidence $or an e%ile%s& locus in t(e

5A region. Am ? um ;enet 1F 00232

3 Elmslie <, Lilliamson M9, Bees M, Jerr M, J*eldsen M?, 9angJA, 8undqvist A, <riis M5, Bic(ens A, C(adHic /, L(ite(ouse L9,;ardiner BM. 5inage anal&sis o$ *uvenile m&oclonic e%ile%s& andmicrosatellite loci s%anning 1 cM o$ (uman c(romosome % in 1nuclear %edigrees %rovides no evidence $or a susce%tibilit& locus in t(isregion. Am ? um ;enet 1F 003

"3 ;reenberg /A, /elgado3Escueta A. :(e c(romosome % e%ile%s&

locus e%loring mode o$ in(eritance and (eterogeneit& t(roug( linageanal&sis. E%ile%sia 1F "+su%%l 8123814

03 Mala$osse A, /ulac @, 5ebo&er M, et al. 5inage studies o$ benign$amilial neonatal convulsions in si <renc( $amilies. E%ile%sia1#F141

3 I5AE3Italian 5eague Against E%ile%s& ;enetic Collaborative ;rou%.Concordance o$ clinical $orms o$ e%ile%s& in $amilies Hit( severala$$ected members. E%ile%sia 1F "41342



>3 ?im)ne6 I, Mora @, ?im)ne6 M, Guluaga 5, Isa6a B, 8!nc(e6 ?,Uribe C8, =lanco B, Arcos3=urgos M. Com%le segregation anal&sis o$ non m&oclonic idio%at(ic e%ile%s& Hit( tonic3clonic sei6ures in

Antioquia, Colombia. uman ;enetics 1F 2 21"3214.

ASPECTOS GENÉTICO MOLECULARES

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