ASPECTOS GENERALES DE LA LESIÓN Y MUERTE CELULAR

KAROZZI MAVILA

LESIÓN

LESIÓN CELULAR REVERSIBLE: Cambios funcionales y morfológicos reversibles si

se elimina el estímulo dañino

Se caracteriza por: Reducción de la fosfolrilación oxidativa

Depleción del ATP

Hinchazón celular por cambios en las concentraciones iónicas y entrada de agua.

LESIÓN IRREVERSIBLE Y MUERTE CELULAR: Daño continuado y la célula no puede recuperarse

Características de la necrosis y la apoptosis

CAUSAS DE LESIÓN CELULAR

Privación de oxígeno:

Hipoxia: deficiencia de oxígeno, reduciendo la respiración aeróbica oxidativa.

Isquemia: pérdida del riego sanguíneo por un flujo obstaculizado.

Compromete el oxígeno, sustratos metabólicos (glucosa)

Los tejidos isquémicos se lesionan más rápido y más intenso que los tejidos hipóxicos.

Causas: Insuficiencia cardiorrespiratoria(hipoxia), anemia, envenenamiento por monóxido de carbono

LESION Y MUERTE CELULAR

Oxígeno en la lesión celular

CAUSAS

Agentes físicos:

Traumatismo mecánico

Temperaturas extremas (quemaduras, frío intenso)

Cambios súbitos en la presión atmosférica

Radiación

Descarga eléctrica

CAUSAS

Agentes químicos y fármacos Productos químicos simples (sal, glucosa) en

concentraciones hipertónicas

Oxígeno en concentraciones altas

Venenos: arsénico, cianuro o sales de mercurio

Contaminantes ambientales y aéreos

Insecticidas y herbicidas

Riesgos industriales y ocupacionales: monóxido de carbono y el asbesto.

Estímulos sociales: alcohol y narcóticos

Drogas terapéuticas

CAUSAS

Agentes infecciosos:

Rickettsias

Bacterias

Hongos

Parásitos

Reacciones inmunólógicas:

Reacción anafiláctica ante proteína extraña o fármaco.

Reacciones ante autoantígenos endógenos

CAUSAS

Transtornos genéticos: Malformaciones congénitas

Anemia falciforme

Errores innatos del metabolismo (falta de enzimas)

Alteraciones del DNA

Desequilibrios nutricionales: Deficiencias proteinocalóricas

Deficiencias de vitaminas específicas

Excesos nutricionales: Exceso de lípidos (ateroesclerosis, obesidad)

Enfermedades metabólicas (diabetes)

MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR

PRINCIPIOS DE LESIÓN CELULAR:

La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración e intensidad.

Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la célula lesionada.

Estado nutricional y hormonal de la célula

Variaciones genéticas

MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR

PRINCIPIOS DE LESIÓN CELULAR: La lesión celular es el resultado de anomalías

funcionales y bioquímicas en uno o más de los componentes celulares esenciales. Las dianas más importantes de los estímulos lesivos

son: La respiración aeróbica

La integridad de las membranas celulares

La síntesis proteica

El citoesqueleto

La integridad del aparato genético de la célula

Sitios celulares y bioquímicos de daño en la agresión celular

DEPLECIÓN DEL ATP

Se asocia con lesión hipóxica y química (tóxica).

Se requiere fosfato de alta energía en forma de ATP para muchos procesos sintéticos y degradativos de la célula. Transporte de membrana

Síntesis de proteínas

Lipogénesis

Reacciones de desacetilación-reacetilación para el ciclo fosfolipídico.

DEPLECIÓN DEL ATP

El ATP se produce de dos maneras

Fosforilación oxidativa del ADP que da lugar a la reducción del oxígeno.

Vía glucolítica produce ATP en ausencia de oxígeno utilizando glucosa

DEPLECIÓN DEL ATP A MENOS DEL 5-10% CAUSA

Reducción de la actividad de la bomba de sodio de la membrana plasmática dependiente de energía.

Acumulación intracelular de sodio

Salida de potasio de la célula

Tumefacción celular

Dilatación del retículo endoplásmico

DEPLECIÓN DEL ATP

El metabolismo energético celular está alterado

Si disminuye el oxígeno, la fosforilación oxidativa cesa y las células dependen de la glucólisis para la producción de energía.

Los almacenes de glucógeno se agotan rápidamente.

Fallo de la bomba de calcio

Entrada de calcio

Efectos lesivos sobre numerosos componentes celulares.

DEPLECIÓN DEL ATP

Reducción de la síntesis de proteínas por alteración estructural del aparato sintético de proteínas Desprendimiento de los ribosomas del retículo

endoplásmico rugoso Daño irreversible en las mitocondrias y membranas

lisosomales Necrosis celular

Respuesta de la proteína desplegada Plegamiento erróneo de las proteínas en células

privadas de oxígeno o glucosa. Lesión y muerte celular

Consecuencias funcionales y morfológicas de la disminución intracelular del ATP durante la agresión celular

DAÑO MITOCONDRIAL

Causas de lesión mitocondrial:

Aumentos del Ca citosólico

Estrés oxidativo

Degradación de fosfolípidos a través de la vías de fosfolipasa A2 y esfingomielina

Por productos de la degradación de los lípidos (ácidos grasos libres, ceramidas)

CONSECUENCIAS DEL DAÑO MITOCONDRIAL

Formación de canal de alta conductibilidad (permeabilidad mitocondrial).

Poro no selectivo se hace permanente si persiste el estímulo.

Se altera la fuerza protónica mitocondrial. (potencial)

Salida del citocromo c al citosol (citocromo c componente de la cadena de transporte de electrones y puede desencadenar las vías de la muerte apoptótica en el citosol.)

Disfunción mitocondrial en la lesión celular

AFLUJO DE CALCIO INTRACELULAR Los iones calcio son mediadores importantes

de la lesión celular.

Ca citosólico libre se mantiene en concentraciones bajas (< 0.1mmol), la mayoría está en las mitocondrias y el retículo endoplásmico.

La isquemia y toxinas producen un aumento de la concentración citosólica del Ca.

AFLUJO DE CALCIO INTRACELULAR El aumento del Ca activa varias enzimas:

ATPasas aceleran la depleción del ATP

fosfolipasas producen lesión en la membrana

proteasas rompen las proteínas de membrana y citoesqueléticas.

Endonucleasas responsables de la fragmentación del DNA y la cromatina.

El aumento de Ca intracelular da lugar a un aumento en la permeabilidad mitocondrial e inducción de apoptosis.

Fuentes y consecuencias del aumento de calcio citosólico en la agresión celular

ACUMULACIÓN DE RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXÍGENO (ESTRÉS

OXIDATIVO) Las células generan energía reduciendo el

oxígeno molecular a agua.

Durante este proceso se producen cantidades de formas reactivas de oxígeno parcialmente reducidas.

Algunas de las formas reactivas son radicales libres que dañan lípidos, proteínas y ácidos nucleicos (especies de oxígeno no reactivo)

ACUMULACIÓN DE RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXÍGENO (ESTRÉS OXIDATIVO) ESTRÉS OXIDATIVO: Se produce por un

desequilibrio entre los sistemas generadores y limpiadores de radicales libres.

El daño mediado por radicales libres contribuye a Lesión química

Por radiación

Isquemia-reperfusión

Envejecimiento celular

Muerte microbiana por los fagocitos

RADICALES LIBRES

Los radicales libres son especies químicas que tienen un único electrón sin su par en su órbita externa. (energía inestable)

Inician reacciones autocatalíticas, en las cuales las moléculas con quienes reaccionan se convierten a su vez en radicales libres.

RADICALES LIBRES pueden iniciarse dentro de las células de la siguiente manera: Absorción de la energía radiante: (luz UV,

rayos X)

La radiación ionizante puede hidrolizar el agua en radicales libres hidroxilo o hidrógeno.

Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos exógenos

Las reacciones de reducción-oxidación que ocurren durante los procesos metabólicos normales. (respiración normal, inflamación)

RADICALES LIBRES pueden iniciarse dentro de las células de la siguiente manera: Metales de transición

Hierro y cobre: donan o aceptan electrones libres durante las reacciones intracelulares y catalizan la formación de radicales libres.

Oxido nítrico

Mediador químico generado por células endoteliales, macrófagos, neuronas y otros tipos celulares

Puede actuar como radical libre y convertirse en otros aniones reactivos.

EFECTOS DE LOS RADICALES LIBRES

Peroxidación lipídica de las membranas Los enlaces dobles de los acidos grasos de los

lípidos de la membrana son atacados por radicales libres (OH).

Modificación oxidativa de las proteínas Fragmentación proteica

Degradación de proteínas

Lesiones en el DNA Roturas de las cadenas de DNA

Se asocia con envejecimiento celular

INACTIVACIÓN DE LAS REACCIONES DE RADICALES LIBRES

Antioxidantes

Bloquean el inicio de la formación del radical libre o lo inactivan

Vitaminas liposolubles E y A (ácido ascórbico y glutatión en el citosol)

Disminución de hierro y cobre

A través de unión a proteínas de almacenamiento y de transporte. (transferrina, ferritina, lactoferrina, etc)

INACTIVACIÓN DE LAS REACCIONES DE RADICALES LIBRES

Enzimas

Sistema de eliminación de radicales libres

Descomponen el peróxido de hidrógeno y el anión superóxido

Catalasa

Superóxido dismutas

Glutatión peroxidasa

DEFECTOS DE LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA Puede afectar a las mitocondrias, las

membranas plasmáticas y otras membranas celulares.

Puede dañarse por

toxinas bacterianas

proteínas víricas

Componentes líticos del complemento

Agentes físicos y químicos

MECANISMOS QUE CONTRIBUYEN AL DAÑO DE LA MEMBRANA

Disfunción mitocondrial

Síntesis disminuida de fosfolípidos

El aumento del Ca citosólico produce captación por las mitocondrias y activación de las fosfolipasas

Pérdida de los fosfolípidos de la membrana

Por activación de fosfolipasas endógenas por aumento del Ca.

Anormalidades citoesqueléticas:

Filamentos de la membrana plasmática se dañan por activación de proteasas

MECANISMOS QUE CONTRIBUYEN AL DAÑO DE LA MEMBRANA

Especies de oxígeno reactivo

Causan lesión de las membranas celulares y otros elementos de la célula

Productos de descomposición de los lípidos

Tienen efecto detergente sobre las membranas

Se insertan en la bicapa lipídica

Se interambian con los fosfolípidos de la membrana

Alteran la permeabilidad

CONCLUSIÓN

El daño a la membrana plasmática da lugar a:

Pérdida del equilibrio osmótico

Aflujo de líquidos e iones

Pérdida de proteínas, enzimas, coenzimas y ácidos ribonucleicos.

Lesión de las membranas lisosomales produce

Liberación de enzimas en el citoplasma y activación de las mismas

Rnasas, Dnasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas, catepsinas. (activación, digestión enzimática)