Actas Urol Esp. 2013;37(2):79---82

Actas Urológicas Españolas

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ARTÍCULO ORIGINAL

Asociación entre los polimorfismos de genes de mieloperoxidasay la susceptibilidad a cáncer de próstata: un estudio caso-controlen la población de nacionalidad china

G. Dinga, F. Liua, C. Fenga, J. Xua,b y Q. Dinga,∗

a Department of Urology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai, Chinab Department of Urology, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, Carolina del Norte, Estados Unidosde Norteamérica

Recibido el 7 de marzo de 2012; aceptado el 10 de marzo de 2012Disponible en Internet el 20 de diciembre de 2012

PALABRAS CLAVEMieloperoxidasa;Polimorfismo;Cáncer de próstata;Susceptibilidad

ResumenAntecedentes y objetivos: El cáncer de próstata (CaP) es el cáncer más común entre loshombres en la mayoría de las poblaciones occidentales. El gen de polimorfismos de la mie-loperoxidasa (MPO) se ha correlacionado con la expresión anormal de la MPO y el aumento delriesgo de varios tipos de cáncer. Nuestro estudio ha tenido como objetivo evaluar la asociaciónentre los polimorfismos genéticos y el riesgo de cáncer de próstata.Métodos: La genotipificación se realizó mediante el sistema de genotipificación (MassARRAYIPLEX; Sequenom, Inc., San Diego, CA, EE. UU.) en 1.108 pacientes con CaP y 1.525 controlessin cáncer en una población china Han.Resultados: Aunque un PNS (rs8082134, p < 0,050) fue significativo, es muy poco común e ines-table. Otros PNS no tuvieron diferencias significativas entre las distribuciones de los genotiposen los pacientes con CaP y el grupo control. En total, los PNS en el gen de la MPO no se asociancon el riesgo de CaP.Conclusión: Nuestros datos mostraron una asociación limitada entre los PNS de la MPO y lasusceptibilidad al CaP en la población china Han. La posible asociación de rs8082134 de MPOcon el riesgo de CaP necesita más aclaraciones.© 2012 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Association Between the Myeloperoxidase Gene Polymorphisms and the Susceptibilityto Prostate Cancer: A Case-Control Study in a Chinese Population

Myeloperoxidase;

Polymorphism;Prostate cancer;Susceptibility

AbstractBackground and objectives: Prostate cancer (PCa) is the most common cancer among men inmost western populations. The polymorphisms of the myeloperoxidase (MPO) gene have been

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: drdingqiang@163.com (Q. Ding).

0210-4806/$ – see front matter © 2012 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2012.03.020

80 G. Ding et al

correlated with abnormal MPO expression and increased risk of various types of cancers. Ourstudy aimed to evaluate the association between the genetic polymorphisms and the risk ofprostate cancer.Methods: Genotyping was carried out by using the genotyping system (MassARRAY iPLEX; Seque-nom, Inc., San Diego, CA, USA) on 1,108 PCa patients and 1,525 cancer-free controls in a ChineseHan population.Results: Although one SNP (rs8082134, P < 0.050) was significant, it is very rare and unstable.Other SNPs had no significant difference between genotype distributions in the PCa patientsand the control group. Totally, SNPs in the MPO gene is not associated with PCa risk.Conclusion: Our data showed a limited association between the MPO SNPs and the susceptibilityto PCa in population of Chinese Han population. The possible association of rs8082134 of MPOwith PCa risk need further clarification.© 2012 AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

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ntroducción

l cáncer de próstata (CaP) todavía ocupa un lugar destacadoomo la principal causa de muerte entre las neoplasias uro-ógicas. Uno de cada 6 hombres será diagnosticado de CaP

lo largo de su vida, y alrededor de 217.000 nuevos casosueron diagnosticados en el ano 2010 en Estados Unidos1.arias pruebas epidemiológicas y moleculares sugieren quea inflamación es un componente importante en la etiolo-ía del CaP. Sin embargo, el papel de la inflamación en elesarrollo de CaP todavía no está claro.

Se recluta y libera la mieloperoxidasa (MPO) como partee la respuesta inflamatoria; es una enzima oxidante endó-ena que genera especies reactivas de oxígeno (ERO) yuede ser liberada fuera de la célula, aumentando elotencial de dano a un objetivo extracelular2. La MPO hastado indirectamente implicada en desempenar un papeln la carcinogénesis, a través tanto de la activación derocarcinógenos a intermediarios genotóxicos como de laotenciación de la carcinogenicidad de xenobióticos3,4.

El gen humano de la MPO está localizado en el cromosoma7q23.1 y consta de 12 exones y 11 intrones. Dos polimorfis-os de nucleótido simple (PNS) descritos recientemente en

a región promotora del gen de la MPO pueden afectar poten-ialmente a la transcripción del gen de la MPO y los nivelese proteína, pero pocos datos están disponibles para apoyarsta afirmación5,6. Además, William et al. informaron que laustitución de la timidina por la citosina en el exón 10 en elodón 569 causaba cambios de arginina (CGG) a triptófanoTGG), lo que podría causar defectos genéticos de la MPO7.

En nuestro estudio hemos genotipado todos los PNS comu-es conocidos dentro de la región genómica de la MPOincluyendo 13 PNS del gen) de HapMap y evaluado las aso-iaciones entre los polimorfismos y el riesgo de CaP en unstudio caso-control en la población de Han.

aterial y métodos

ujetos de estudio

os sujetos del estudio consistieron en 1.108 casos coniagnóstico reciente de CaP y 1.525 controles masculinos

rldN

in cáncer, lo cual ha sido descrito previamente8,9. Todosos casos fueron diagnosticados de CaP a través de laiopsia de punción (biopsia de próstata transrectal conguja guiada por ecografía > 10 veces la biopsia) u ope-ación (prostatectomía radical y resección transuretral dea próstata). Se realizaron exámenes patológicos, seroló-icos (antígeno específico de la próstata, fosfatasa ácidarostática), físicos y otros auxiliares en todos los controleson el fin de excluir la posibilidad de CaP. Todos los suje-os incluidos en este estudio eran de etnia china Han, conesidencia permanente en China, que se han descrito ante-iormente en detalle. Cada sujeto fue informado sobre losbjetivos y requisitos de este estudio y se obtuvo consen-imiento informado para la participación, de acuerdo cona orientación institucional en la Universidad de Fudan, elnstituto de Cáncer de Shanghai y cada hospital partici-ante.

enotipificación

n total de 13 PNS del gen de la MPO fueron selecciona-os de HapMap para la genotipificación. Se genotipificaronas muestras de los 2.633 sujetos incluidos en este estu-io en la plataforma MassARRAY iPLEX (Sequenom, Inc., Saniego, CA). Los técnicos que realizaron la genotipificaciónueron cegados a la condición de caso-control de todos losujetos.

nálisis estadístico

odas las diferencias en PNS seleccionados entre los gru-os de caso y control se evaluaron mediante el uso deas pruebas Chi-cuadrado de Pearson para el equilibrioe Hardy-Weinberg. Se realizaron análisis de regresión logís-ica incondicional univariables y multivariables para obteneros índices de probabilidad (OR) crudos y ajustados para el

iesgo de CaP y sus intervalos de confianza (IC) del 95%. Todosos análisis se realizaron utilizando el software de Sistemae Análisis Estadístico (SAE) (versión 9.2, SAS Institute, Cary,C, EE. UU.).

Asociación entre los polimorfismos de genes de mieloperoxidasa y la susceptibilidad 81

Tabla 1 Asociaciones entre los PNS de la MPO y el riesgo de cáncer de próstata

PNS A1 A2 pa ORb Posición Nombre del gen

rs2071409 G T 0,6348 0,9628 Sitio de empalme, intrónica MPOrs11649901 G A N/A N/A Sitio de empalme, intrónica MPOrs8082134 T G 0,02286 0,2212 Intrónica MPOrs7208693 A C 0,0877 0,8745 Intrónica MPOrs2243828 G A 0,6779 0,9709 Secuencia arriba N/Ars2107545 G A 0,9216 0,9929 Secuencia arriba N/Ars4401102 T C 0,9216 0,9929 Secuencia arriba N/Ars12949848 G A 0,9322 0,9535 Secuencia arriba N/Ars12953025 C T 0,9601 0,9964 Intergénica N/Ars12944679 T C 0,9932 0,9994 Intergénica N/Ars16942914 C T 0,9541 0,9959 Intergénica N/Ars11079344 G A 0,9898 1,001 Secuencia abajo N/Ars9908667 C G 0,8947 0,9904 Secuencia abajo N/A

A1, A2: alelos.

y al

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C

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C

L

a Test Chi-cuadrado de 2 caras.b Ajustado por edad, sexo, paquetes-anos de consumo de tabaco

Resultados

Las características de los 1.108 casos y 1.525 controles semuestran en detalle anteriormente8. Se evaluaron 13 PNS enel gen de la MPO y su asociación con el riesgo de cáncer depróstata (tabla 1). Se encontró que solo un PNS (rs8082134;p = 0,02286) difirió significativamente entre los 2 grupos,pero la OR de este PNS fue 0,221. Otro PNS mostró una aso-ciación limitada con el riesgo de CaP (rs7208693; p = 0,0877;OR = 0,8745), pero otros PNS de la MPO no tuvieron diferen-cias significativas entre las distribuciones de los genotiposen los grupos de CaP y control.

Discusión

La MPO es una enzima que medió la generación de hidroxi-radicales en presencia de superóxido10. Sus subproductosreactivos se han asociado con rotura de la cadena de ADN,modificación de bases de ADN, inhibición de la reparacióndel ADN y generación de carcinógenos11---14.

Sin embargo, había pocas investigaciones sobre la aso-ciación entre los PNS de la MPO y el riesgo de CaP en lapoblación china Han. Muchos PNS, que estaban en dese-quilibrio de ligamiento (DL) con otros PNS cercanos en elgenoma, nos facilitan el seleccionar un pequeno númerode marcadores genéticos, también llamados etiquetado enpolimorfismos de nucleótido simple (ePNS), para encontrarlas variaciones comunes de un gen. Debido a que los ePNSproporcionan información sobre los PNS cercanos que nose genotipificaron, el uso de ePNS podría mejorar la efi-cacia de la investigación de la asociación15. El ProyectoInternacional HapMap fue un gran recurso que proporcionódatos de todo el genoma para apoyar tales análisis deePNS16. En nuestro estudio se seleccionaron 13 PNS de losdatos de China en el HapMap (http://www.hapmap.org/)

para evaluar la asociación entre variaciones comunes delos genes en la MPO y el riesgo de CaP en nuestroestudio caso-control basado en un hospital de poblaciónchina.

B

cohol.

En nuestra investigación encontramos que el PNSs8082134 era significativo. No hubo informes acerca de esteNS. Era un polimorfismo intrónico que se había notificadoue estaba asociado con una variedad de enfermedadesrónicas, incluyendo el cáncer de mama17, la hipertensiónsencial18 y la diabetes tipo 219. Sin embargo, sus consecuen-ias funcionales eran menos conocidas. Recientemente, losatos de los experimentos de inmunoprecipitación y expre-ión génica mostraron que hasta un 40% de los sitios de unióne los factores se encontraban dentro de los intrones20, peroa OR de este PNS era 0,2212, así que no creímos que estabasociado con la susceptibilidad al CaP en la población china.

Además, otro PNS que también despertó nuestro interésra rs7208693 (p = 0,0877; OR = 0,8745), aunque no mostróiferencias significativas entre el CaP y los grupos control.sto era similar a lo encontrado por Sarah et al.21 y Sunt al.22. Los polimorfismos C > A de rs7208693 también pue-en conducir a la modificación de la fenilalanina (Phe) en elúmero 53 de la enzima de la MPO a valina (Val).

onclusión

n resumen, un PNS de la MPO fue significativo, pero nues-ro estudio reveló que otras frecuencias genotípicas de losolimorfismos del gen de la MPO no varían entre los pacien-es con CaP y los sujetos de control en la población china.ste resultado muestra que dichos polimorfismos tenían unfecto limitado en el CaP. Aunque el estudio no sea de baseoblacional, el resultado proporciona información útil paraxplorar la susceptibilidad al CaP.

onflicto de intereses

os autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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