ASOCIACIÓN DE POLIMORFISMOS FUNCIONALES … · considerable bloque de 2.874.356 individuos en...

ASOCIACIÓN DE POLIMORFISMOS

FUNCIONALES EN GENES CANDIDATOS DAT1 Y DRD4, Y CARACTERÍSTICAS

NEUROPSICOLÓGICAS EN ATENCIÓN Y FUNCIONES EJECUTIVAS EN POBLACIÓN DE

NIÑOS, NIÑAS Y ADOLESCENTES CON DIAGNÓSTICO DE DÉFICIT DE ATENCIÓN E

HIPERACTIVIDAD, DEL CENTRO DE COLOMBIA.

María Cristina Pinto Dussán Código: 05-598218

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Medicina

Maestría en Neurociencias

Bogotá D.C.- Colombia

2012

ASOCIACIÓN DE POLIMORFISMOS FUNCIONALES EN GENES CANDIDATOS DAT1 Y

DRD4, Y CARACTERÍSTICAS NEUROPSICOLÓGICAS EN ATENCIÓN Y

FUNCIONES EJECUTIVAS EN POBLACIÓN DE NIÑOS, NIÑAS Y ADOLESCENTES CON

DIAGNÓSTICO DE DÉFICIT DE ATENCIÓN E HIPERACTIVIDAD, DEL CENTRO DE COLOMBIA.

María Cristina Pinto Dussán

Código: 05-598218

Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:

Magister en Neurociencias

Director:

Doctor Rafael Antonio Vásquez Rojas

Grupo de Investigación:

Grupo de Investigación en Neurociencias UNAL

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Medicina

Maestría en Neurociencias

Bogotá D.C.- Colombia

2012

A Dios y mi madre.

Learn from yesterday, live for today, hope for

tomorrow. The important thing is not to stop

questioning.

Albert Einstein

Agradecimientos

Agradezco al equipo profesional y técnico del Laboratorio de Neurociencias del Instituto

de Genética de la Universidad Nacional de Colombia, por el apoyo en el entrenamiento y

orientación en los procesos de la genética molecular. De igual manera al Hospital de la

Misericordia, por la oportunidad de trabajar con los niños y niñas que allí asisten, así

como al cuerpo de profesionales que cada día dedican su labor a la infancia.

A la División de Investigación – Sede Bogotá de la Universidad Nacional de Colombia,

por el apoyo a este trabajo a través de la Convocatoria apoyo a tesis de postgrado 2009.

A la Dra. Mónica Rosselli y el Dr. William Cornejo, por haber sido evaluadores y jurados

de la tesis, aún en medio de sus apretadas agendas y no vinculación con la Universidad.

Resumen y Abstract V

Resumen

El Trastorno por déficit de atención e Hiperactividad (TDAH), es un cuadro diagnóstico y

clínicamente heterogéneo. Se buscó analizar la asociación de polimorfismos funcionales

en genes candidatos DAT1 VNTR 3´ UTR y DRD4 VNTR Exón III y la caracterización

neuropsicológica en función ejecutiva y atención, en un grupo de niños con TDAH y un

grupo control. Se seleccionaron 32 pacientes y 51 controles. El genotipo homocigoto de

10 repeticiones (10/10) de DAT1, aparece con mayor frecuencia en los dos grupos

(Casos: 0,85; Control: 0,70), manifestando un OR: 2,5 (IC 95%: 0,684- 9,133; p: 0,158).

Para DRD4, el genotipo homocigoto de 4 repeticiones (4/4) es el de mayor aparición,

aunque en los casos, comparte la frecuencia (0,38) con el genotipo 4/7. Ninguno de los

marcadores presenta una asociación significativa. A nivel cognitivo; los dos grupos

difieren significativamente en el rendimiento neuropsicológico, evidenciándose menores

desempeños en velocidad de procesamiento, volumen atencional y memoria de trabajo.

Palabras clave: TDAH; Genes DAT (SLC6A3), DRD4; Atención; Funciones ejecutivas.

Abstract: Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is diagnostic and clinically

heterogeneous. The objective was to analyze the association of functional

polymorphisms in candidate genes DAT1 VNTR 3´ UTR y DRD4 VNTR exon III

and neuropsychological characterization (executive function and attention) in children with

ADHD and controls. We selected 32 patients and 51 controls. For DAT1, the 10-repeat

homozygous genotype (10/10), appears more frequently in both groups (Cases:

0.85; Control: 0.70). For DRD4, the 4-repeat homozygous genotype (4/4) has the main

occurrence. In cases, share the frequency (0.38) with genotype 4/7. However, none of the

markers presented a significant association. In cognitive functioning was identified that

the two groups differed significantly, showing lower performance in processing speed,

attentional span and working memory.

Keywords: ADHD, DAT1 gene (SLC6A3), DRD4 gene, Attention, Executive Functions.

Contenido VI

Contenido

Resumen....................................................................................................................................... V

I. Fundamentación bibliográfica: El trastorno por déficit de atención e hiperactividad. .................................................................................................................................................. 13 Genética del TDAH ............................................................................................................... 16 Neuropsicología ..................................................................................................................... 22

II. Planteamiento del problema ............................................................................................... 30 III. Objetivos ............................................................................................................................... 33

Objetivo General .................................................................................................................... 33 Objetivos específicos ............................................................................................................ 33

IV. Metodología .......................................................................................................................... 34 Diseño ..................................................................................................................................... 34 Participantes ........................................................................................................................... 34 Instrumentos ........................................................................................................................... 36 Procedimiento ........................................................................................................................ 36 Procedimientos de evaluación cognitiva y toma de muestra genética ......................... 37 Análisis genético .................................................................................................................... 38 Análisis estadísticos .............................................................................................................. 39 Consideraciones Éticas ........................................................................................................ 39 Propiedad intelectual ............................................................................................................ 40

V. Resultados ............................................................................................................................. 41 Análisis Sociodemográfico ................................................................................................... 41 Análisis Genético ................................................................................................................... 46 Análisis Neuropsicológico .................................................................................................... 52 Contraste rendimiento Neuropsicológico* marcadores genéticos. ................................ 57

VI. Discusión .............................................................................................................................. 66 Asociación Genética. ............................................................................................................ 68 Funcionamiento Cognitivo.................................................................................................... 70 Integración Cognitivo-genética ............................................................................................ 74

VII. Conclusiones ....................................................................................................................... 79 Escala SNAP- IV ABREVIADA.................................................................................................... 87

VII. Bibliografía........................................................................................................................... 89

Contenido VII

Índice de tablas Tabla 1. Criterios diagnósticos para el TDAH ........................................................................... 13 Tabla 2. Genes candidatos para el TDAH. ................................................................................ 21 Tabla 3. Componentes del proceso atencional y estructuras cerebrales implicadas (ver: 181). ................................................................................................................................................ 23 Tabla 4. Protocolo de evaluación cognitivo empleado ............................................................ 36 Tabla 5. Características sociodemográficas de los grupos.................................................... 41 Tabla 6. Promedios puntajes escala SNAP IV y subtipos derivados. ................................... 42 Tabla 7. Características del desarrollo infantil (promedios) ................................................... 43 Tabla 8. Frecuencias genotípicas para el gen DAT1. ............................................................. 47 Tabla 9. Frecuencias genotípicas para el gen DRD4. ............................................................. 47 Tabla 10. Frecuencias alélicas para el polimorfismo VNTR 3´ UTR del gen DAT1 ........... 48 Tabla 11. Frecuencias alélicas para el polimorfismo VNTR Exón III del gen DRD4. ......... 48 Tabla 12. Test de equilibrio de Hardy-Weinberg para el VNTR del gen DAT1 y DRD4 .... 49 Tabla 13. OR para cada uno de los genotipos del gen DAT1 y la manifestación de

TDAH. .............................................................................................................................................. 50 Tabla 14. OR para cada uno de los genotipos del gen DRD4 y la manifestación de

TDAH. .............................................................................................................................................. 50 Tabla 15. OR para cada uno de los alelos del gen DAT1 y la manifestación de TDAH. . 51 Tabla 16. OR para cada uno de los alelos del gen DRD4 y la manifestación de TDAH. . 52 Tabla 17. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el genotipo de riesgo 10/10 vs otros genotipos para el marcador del gen del DAT1. .................................. 58 Tabla 18. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el genotipo de riesgo 9/10 vs otros genotipos para el marcador del gen del DAT1. .................................... 58 Tabla 19. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el genotipo de

riesgo 4/4 del marcador seleccionado para el gen del DRD4. ............................................... 59 Tabla 20. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el genotipo 4/7 del marcador seleccionado para el gen del DRD4. ........................................................................ 59 Tabla 21. Análisis de asociación por estimación de riesgo (RR) para la presencia del genotipo 4/7, y el desempeño en pruebas cognitivas. ............................................................ 60 Tabla 22. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 9 vs otros

genotipos para el marcador del gen del DAT1. ........................................................................ 61 Tabla 23. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 10 vs otros

genotipos para el marcador del gen del DAT1. ........................................................................ 61 Tabla 24. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 2 del marcador seleccionado para el gen del DRD4. ........................................................................ 62 Tabla 25. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 4 del marcador seleccionado para el gen del DRD4. ........................................................................ 62 Tabla 26. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 7 del

marcador seleccionado para el gen del DRD4. ........................................................................ 63 Tabla 27. Análisis de asociación de riesgo (RR) para la presencia del alelo 7, y el desempeño en pruebas cognitivas. ............................................................................................ 63

Contenido VIII

Índice de figuras Figura 1. Grupos de participantes del estudio .......................................................................... 35 Figura 2. Resumen de las distintas fases del proyecto ........................................................... 37 Figura 3. Porcentajes de distribución de los factores de riesgo prenatal en la población comparando entre el grupo de casos y controles. ................................................................... 44 Figura 4. Porcentajes de distribución de los factores de riesgo perinatal en la población comparando entre el grupo de casos y controles. ................................................................... 44 Figura 5. Porcentajes de distribución de los antecedentes médicos en la población comparando entre el grupo de casos y controles. ................................................................... 45 Figura 6. Porcentajes de distribución de los antecedentes familiares en la población comparando entre el grupo de casos y controles. ................................................................... 45 Figura 7. Gel de agarosa con corrido electroforético para identificación de polimorfismos para los marcadores; VNTR Exón III del gen del receptor de dopamina tipo 4 (DRD4) y VNTR 3´ UTR en el gen del transportador de dopamina tipo 1 (DAT1). Los participantes se identifican con un código numérico, mientras el identificado con c, equivale al control negativo. En la parte izquierda de la imagen se identifica la escalera del marcador de peso molecular (50pb) con sus valores respectivos. ............................................................... 46 Figura 8. Índices generales de las pruebas cognoscitivas evaluadas, contrastando casos -1- y grupo Control -2-. ................................................................................................................ 53 Figura 9. Pruebas Cognoscitivas específicas evaluadas, contrastando casos -1- y grupo Control -2-. ...................................................................................................................................... 54 Figura 10. Comparación de las puntuaciones Z en cada uno de los test cognitivos entre

el grupo control y el experimental. .............................................................................................. 55 Figura 11. Comparación de medias en el funcionamiento de las pruebas cognoscitivas, en los índices generales y Test de Stroop, entre el grupo de casos y control. ................... 56 Figura 12. Comparación de medias en el funcionamiento de las pruebas cognoscitivas, en las escalas específicas de atención. .................................................................................... 57 Figura 13. Representación de distribución 2x2 al contrastar individuos con el alelo 2 y el desempeño en las tareas CI total y Búsqueda de Símbolos. Las puntuaciones en las tareas se transformaron estableciendo 1 como desempeño inferior a la media, 2 como desempeño superior o igual al valor medio en las puntuaciones Z. ..................................... 64 Figura 14. Representación de distribución 2x2 al contrastar individuos con el genotipo combinado 10/10- 4/7 y el desempeño en la tarea Stroop. Las puntuaciones en las tareas se transformaron estableciendo 1 como desempeño inferior a la media, 2 como desempeño superior o igual al valor medio en las puntuaciones Z. ..................................... 65 Figura 15. Modelo de interacción entre alteraciones del sueño y disfunción ejecutiva,

adaptado a partir de Beebe y Gozal, 2002 (217). .................................................................... 68 Figura 16. Modelo Explicativo Basado En La Velocidad De Procesamiento Y La Interacción Con El Receptor D4 De Dopamina (DRD4). ........................................................ 77

TDAH: Asociación de polimorfismos funcionales y Neuropsicología 9

Introducción

La población infantil en Colombia (grupo sociodemográfico de menores de 19 años),

actualmente constituye el 40% de la población y en Bogotá se concentran un

considerable bloque de 2.874.356 individuos en estas edades (1,196). Este grupo

poblacional, corresponde al grupo social donde se manifiesta el riesgo para el desarrollo

de problemas de aprendizaje, trastornos de conducta y neuropsiquiátricos infantiles en

general, entre estos el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH).

El TDAH, es actualmente el trastorno neurocognitivo- conductual crónico de mayor

frecuencia en la población escolar, y corresponde al primer motivo de consulta en los

servicios de Salud Mental de niños, debido a sus altos costos relacionados con el estrés

familiar, disfunción académica, social y el impacto emocional que esto conlleva sobre el

desarrollo afectivo de los menores (29,30,34).

Los síntomas de inatención, hiperactividad e impulsividad son considerados las

principales características del TDAH, y se han incluido en los sistemas diagnósticos

(DSM IV) con una prevalencia informada que está entre el 3- 5% de la población escolar

(34,35,37), y en el caso de Colombia se informa de una prevalencia mayor de alrededor

del 16%, que varía de acuerdo a los criterios empleados para la detección. Por su parte,

otros autores consideran que la alta prevalencia se relaciona con la existencia de

condiciones de riesgo psicosocial a las que se ven expuestos los grupos poblacionales

objeto de estudio. Sin embargo los resultados de Colombia corresponden con valores

internacionales, destacándose, según indican Bará et al (2003) que en el país sólo el

7,4% de los niños y niñas recibe un diagnóstico de confirmación mediante entrevista

psiquiátrica y solo el 6.6% tiene intervenciones terapéuticas (33).

Pineda et al (2003), confirman a través de un estudio, que la prevalencia depurada de

casos de TDAH, basada en los criterios del DSM IV fue del 11,5%, distribuyéndose entre

los subtipos así: tipo combinado 6.4%; inatento 4.8% e hiperactivo-impulsivo 0.3%. La

distribución por sexo fue de: hombres 14.8% y mujeres 7.7% con un razón de

probabilidad (odds ratio) de 2,1% (196).


A partir de estudios longitudinales (2), se ha identificado que a largo plazo existe

continuación de los problemas de conducta infantiles, además de la emergencia de

comportamiento antisocial entre muchos de los afectados. En jóvenes con TDAH, se ha

encontrado un rango de trastornos de conducta que oscila entre el 25-50%, y que se

mantiene hacia la adolescencia. De igual manera un 70% de los individuos con TDAH,

continúan exhibiendo déficits en la atención o la actividad, con solo 30% de los niños

evidenciando remisión completa de los síntomas hacia la adolescencia (197,2); con un

impacto duradero en los ámbitos, educativo, social e interpersonal de quien padece el

trastorno.

La posibilidad de que existan pronósticos desfavorecedores en el TDAH se ha asociado

también a diferentes condiciones, principalmente a comorbilidad con agresión o conducta

oposicional, pobres habilidades sociales, inadecuadas interacciones madre- hijo y bajo

funcionamiento intelectual (196,2).

El interés hacia el establecimiento de variables específicas que determinen un riesgo

significativo para el desarrollo de los cuadros neuropsiquiátricos como el TDAH (3), y en

campos específicos como la investigación epidemiológica, los recientes avances en las

herramientas de análisis de genética y genómica funcional aparecen como una de las

principales estrategias en la identificación de dichas condiciones (3). En la investigación

aplicada (translational research) estos aportes han soportado la generación de nuevos

fármacos racionalmente dirigidos hacia las alteraciones moleculares encontradas en

ciertas enfermedades (4) y en investigación biomédica básica, particularmente en los

desórdenes neuropsiquiátricos, estos recientes abordajes han venido señalando nuevas

avenidas en los mecanismos fisiopatológicos sobre los cuales no se tenía ningún tipo de

acercamiento (5,6) y ha abierto las puertas a nuevos sistemas nosológicos basados en

clasificación molecular (7). Estos avances a su vez resultan ser muy importantes en

términos del desarrollo futuro de mejores estrategias individualizadas de prevención,

diagnostico y tratamiento (8).

En los últimos años esfuerzos colaborativos internacionales e interdisciplinarios han

permitido la identificación de genes relacionados con algunos desórdenes

neuropsiquiátricos como son: CREB y APAF1 en depresión mayor (9,10), Neuregulina,

disbindina, PDE4 y DISC1 en esquizofrenia (11,12,13,14); mutaciones en GABRG2,

EFHC, KCNQ2, CHRNB2, en epilepsias (15,16,17,18); FMR1 en síndrome de X frágil

(19); SLITRK1 en Síndrome de Gilles de la Tourette (20); neuroliginas en autismo (21);

MECP2 en Síndrome de Rett (22); CBP en síndrome de Rubinstein-Taybi (23),


neurotripsina y oligofrenina en retardo mental hereditario no sindrómico (24,25) entre

otros.

La mayor parte de los genes encontrados se han hecho en el subgrupo de los cuadros de

adultos, mientras que los análisis en los trastornos de inicio en la infancia, se están

identificando y se convierten en el principal reto actual de investigación (26,27).

Dentro de este campo de estudio genético de los desórdenes neuropsiquiátricos, el

TDAH constituye uno con mayor susceptibilidad genética descrita, varias de sus

características lo hacen óptimo para los estudios de genética molecular: es un trastorno

frecuente en la población, presenta una alta tasa de heredabilidad y concordancia entre

gemelos 0,75-0,9 (48), tiene una alta tasa de agregación familiar e incluso los estudios de

adopción apoyan su componente genético, y además, su presentación en la infancia

favorece su estudio en un contexto familiar amplio, facilitando su análisis genético (20).

De igual manera, la variedad en la manifestación neuropsicológica del TDAH, lo hace un

área de estudio prominente, especialmente en el establecimiento de conocimientos

alrededor de la función ejecutiva y en especial de la inhibición de respuesta y memoria de

trabajo (30,35,36,179,180), permitiendo la integración de conocimientos sobre modelos

cognitivos, sistemas neurales, funcionamiento electrofisiológico y bases genéticas.

Dada su alta frecuencia en la población, el gran impacto social y en los servicios de salud

que genera su comorbilidad a corto y largo plazo, el TDAH es considerado como un

cuadro de gran importancia para la salud pública (20). Por tal razón la investigación

alrededor del trastorno es variada y multidisciplinar, particularmente por el hecho de que

la etiología y el mecanismo fisiopatológico están poco definidos, abriendo un área de

investigación amplio y fructífero desde distintos campos del conocimiento,

particularmente neurocientífico, donde sea posible a través del desarrollo de

investigación, caracterizar a una población con demandas específicas, generando

modelos explicativos y de intervención desde diversos niveles de análisis, y alcanzando

impactos individuales y sociales, además de favorecer el desarrollo de saberes y

tecnologías alrededor de los desórdenes neuropsiquiátricos y sus implicaciones.

Este proyecto plantea la necesidad de aunar los esfuerzos que se han realizado en el

Grupo de Investigación en Neurodesarrollo, Salud mental infantil, Adolescencia y Familia

y el Grupo de Neurociencias de la Universidad Nacional de Colombia para realizar un

estudio interdisciplinario que conlleve a la primera descripción y análisis clínico detallado

de pacientes con TDAH y de manera complementaria llevar a cabo el primer análisis de

asociación genética de los más importantes y consistentes polimorfismos funcionales en


genes candidatos (DAT1, COMT, 5-HTT, DRD4, BDNF) en el TDAH en un contexto

familiar para pacientes del centro de Colombia (28). Adicionalmente se plantea, como

primera etapa, la caracterización y reclutamiento de familias informativas que posibiliten

el desarrollo futuro de estudios de ligamiento de genoma completo en colaboración con

otros grupos de investigación internacionales.

Cómo antecedente de esta investigación, se encuentra el proyecto denominado

ESTUDIO CLÍNICO Y GENETICO EN TRASTORNO POR DEFICIT DE ATENCION E

HIPERACTIVIDAD: Análisis de asociación de polimorfismos funcionales en genes

candidatos para Déficit de Atención e Hiperactividad en pacientes del Centro de

Colombia. Desarrollado por el Grupo de Neurociencias de la Facultad de Medicina de la

Universidad Nacional de Colombia.


I. Fundamentación bibliográfica: El trastorno por déficit de atención e hiperactividad.

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), constituye un cuadro

neurológico, cognitivo y comportamental heterogéneo en sus manifestaciones clínicas,

que tiene un inicio temprano en la infancia (29,30,31,32,33,34,35,36). A partir de las

manifestaciones clínicas se han establecido los marcos diagnósticos del TDAH, como se

observa en la Tabla 1, donde se describen los criterios empleados por el Manual

Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales en su IV versión (37) y su

comparación con los indicadores especificados en el Código internacional de

enfermedades (CIE-10/ICD-10) (38).

Tabla 1. Criterios diagnósticos para el TDAH DSM IV- TR Trastornos por Déficit de Atención e Hiperactividad.

CIE 10 Trastorno hipercinético

1. Seis (o más) de los siguientes síntomas de desatención han persistido por lo menos durante 6 meses con una intensidad que es desadaptativa e incoherente en relación con el nivel de desarrollo: Falta de atención: a) A menudo no presta atención suficiente a los detalles o incurre en errores por descuido en las tareas escolares, en el trabajo o en otras actividades. b) A menudo tiene dificultades para mantener la atención en tareas o en actividades lúdicas. c) A menudo parece no escuchar cuando se le habla directamente. d) A menudo no sigue instrucciones y no finaliza tareas escolares, encargos, u obligaciones en el centro de trabajo (no se debe a comportamiento negativista o a incapacidad para comprender instrucciones) e) A menudo tiene dificultades para organizar tareas y actividades. f) A menudo evita, le disgusta o es renuente en cuanto a dedicarse a tareas que requieren un esfuerzo mental sostenido (como trabajos escolares o domésticos) g) A menudo extravía objetos necesarios para tareas o actividades (p. ej. juguetes, ejercicios escolares, lápices, libros o herramientas) h) A menudo se distrae fácilmente por estímulos irrelevantes. i) A menudo es descuidado en las actividades diarias. 2. Seis (o más) de los siguientes síntomas de hiperactividad-impulsividad han persistido por lo menos durante 6 meses con una intensidad que es desadaptativa y poco lógica en relación

Déficit de atención: 1. Frecuente incapacidad para prestar atención a los detalles junto a errores por descuido en las labores escolares y en otras actividades. 2. Frecuente incapacidad para mantener la atención en las tareas o en el juego. 3. A menudo aparenta no escuchar lo que se le dice. 4. Imposibilidad persistente para cumplimentar las tareas escolares asignadas u otras misiones. 5. Disminución de la capacidad para organizar tareas y actividades. 6. A menudo evita o se siente marcadamente incómodo ante tareas tales como los deberes escolares que requieren un esfuerzo mental mantenido. 7. A menudo pierde objetos necesarios para unas tareas o actividades, tales como material escolar, libros, etc. 8. Fácilmente se distrae ante estímulos externos. 9. Con frecuencia es olvidadizo en el curso de las actividades diarias. Hiperactividad: 1. Con frecuencia muestra inquietud con movimientos de manos o pies o removiéndose en su asiento. 2. Abandona el asiento en la clase o en otras situaciones en las que se espera que permanezca sentado. 3. A menudo corretea o trepa en exceso en situaciones inapropiadas. 4. Inadecuadamente ruidoso en el juego o tiene dificultades para entretenerse tranquilamente en


con el nivel de desarrollo: Hiperactividad a) A menudo mueve en exceso manos o pies, o se remueve en su asiento. b) A menudo abandona su asiento en la clase o en otras situaciones en que se espera que permanezca sentado. c) A menudo corre o salta excesivamente en situaciones en que es inapropiado hacerlo (en adolescentes o adultos puede limitarse a sentimientos subjetivos de inquietud). d) A menudo tiene dificultades para jugar o dedicarse tranquilamente a actividades de ocio. e) A menudo “ está ocupado” o suele actuar como si “ estuviera impulsado por un motor f) A menudo habla en exceso. Impulsividad (g) A menudo emite bruscamente las respuestas antes de haber sido terminadas las preguntas (h) A menudo tiene dificultades para esperar su turno. (i) A menudo interrumpe o se inmiscuye en las actividades de otros (p. ejemplo se entromete en conversaciones o juegos). B. Algunos síntomas de hiperactividad-impulsividad o desatención que causaban alteraciones estaban presentes antes de los 7 años de edad. C. Algunas alteraciones provocadas por los síntomas se presentan en dos o más ambientes (p. ej., en la escuela y en casa) D. Deben existir pruebas claras de un deterioro clínicamente significativo del funcionamiento social, académico o laboral. E. Los síntomas no aparecen exclusivamente en el transcurso de un trastorno generalizado del desarrollo, esquizofrenia u otro trastorno psicótico, y no se explican mejor por la presencia de otro trastorno mental.

actividades lúdicas. 5. Persistentemente exhibe un patrón de actividad excesiva que no es modificable sustancialmente por los requerimientos del entorno social. Impulsividad: 1. Con frecuencia hace exclamaciones o responde antes de que se le hagan las preguntas completas. 2. A menudo es incapaz de guardar turno en las colas o en otras situaciones en grupo. 3. A menudo interrumpe o se entromete en los asuntos de otros 4. Con frecuencia habla en exceso sin contenerse ante las situaciones sociales. El inicio del trastorno no es posterior a los siete años. Los criterios deben cumplirse en más de una situación. Los síntomas de hiperactividad, déficit de atención e impulsividad ocasionan malestar clínicamente significativo o una alteración en el rendimiento social, académico o laboral. No cumple los criterios para trastorno generalizado del desarrollo, episodio maniaco, episodio depresivo o trastorno de ansiedad.

Por tanto la definición del trastorno, requiere que se consideren dos dimensiones; 1) La

manifestación persistente de inatención y 2) Comportamientos hiperactivos/ impulsivos

(32,33,34,35,36). La combinación e intensidad variable de estas dimensiones, da como

resultado tres posibles constructos clínicos (34,38,39,40,41).

TDAH de predominio Inatento (TDAH-I), con seis o más síntomas de inatención y cinco o

menos síntomas de hiperactividad impulsividad.

TDAH de predominio Hiperactivo/Impulsivo (TDAH-H/I), con seis o más síntomas de

hiperactividad/impulsividad y cinco o menos de inatención.

TDAH de tipo combinado (TDAH-C), con seis o más síntomas en ambas dimensiones.

Se considera que el TDAH-H/I puede evolucionar al TDAH-C, por lo cual se ha

considerado la posibilidad de caracterizar el TDAH-I y el TDAH-C como entidades

diferentes o como parte de un continuum cada uno con una gravedad diferente, ubicando

el TDAH-C en el punto extremo (41).

Existen múltiples condiciones que se han asociado a la manifestación del TDAH, dentro

de los agentes ambientales asociados, se han planteado variadas hipótesis, como

posibles factores de riesgos o como causalidades (caso en que se trataría de TDAH


sindrómicos o secundarios) (29, 30), por ejemplo se ha hablado de los alimentos como

fuente de generación de las conductas asociadas al TDAH, propuesta que no se ha

confirmado, de igual manera varios grupos han mostrado que la contaminación por plomo

lleva a distractibilidad, hiperactividad, inquietud y bajo funcionamiento intelectual, sin

embargo no todos los niños expuestos desarrollan TDAH; o todos los niños con TDAH

han estado expuestos a este tipo de contaminación (42).

Igualmente factores asociados con el embarazo y el parto, pueden constituir condiciones

de predisposición para el TDAH (29,39,41).

Se ha observado que las madres de niños con TDAH presentan mayor número de

complicaciones en el embarazo y parto que otras madres (39). Condiciones como

toxemia o eclampsia, consumo de cigarrillo o alcohol durante el embarazo, edad

materna, diabetes pregestacional, hemorragias o amenazas de parto prematuro,

sufrimiento fetal, duración del parto, postmadurez fetal, bajo peso al nacer (<2500 gr.),

anoxia o hipoxia prolongada; se han considerado como factores de riesgo para el

padecimiento de alguna psicopatología posterior incluido aquí el TDAH (29,30,39).

En un estudio realizado por Capdevila-Brophy et al (2006), se reporta que el subtipo

TDAH-I se asocia con hemorragias prenatales, infecciones de oído y alergias, y el TDAH-

C con cólicos del lactante. La principal conclusión sugiere que las noxas de curso mas

continuo o dilatadas en el tiempo estarían presentes en el grupo TDAH-I mientras que

algunas de las características en el primer año y las lesiones que requieren suturas

estarían más asociadas al subtipo TDAH-C (41).

De igual manera el estrés o la adversidad psicosocial (29, 41) constituyen condiciones

que correlacionan con desórdenes mentales infantiles incluido el TDAH. Dentro de estos

Biederman et al (1995), se refiere a seis circunstancias de riesgo psicosocial dentro del

ambiente familiar: a) discordia marital severa; b) baja clase social; c) familias amplias; d)

criminalidad paterna; e) trastornos mentales maternos y f) colocación en hogares

substitutos (43). Estas condiciones se presentan como constelaciones de eventos que

influencian o alteran el desarrollo, incrementando el riesgo para TDAH sindrómico o

agravando en caso de tratarse de un TDAH (idiopático o primario) ya presente y

morbilidad asociada, sin que uno prevalezca sobre los otros e independientemente del

género y otros factores de riesgo (29,41).

Las aproximaciones a los grupos familiares de muestra clínicas, ha permitido la

identificación de factores psicosociales, pero además y gracias a los recientes avances

en las herramientas de análisis de genética y genómica funcional, se han identificado


variables específicas que pueden constituir riesgo significativo para el desarrollo de

enfermedades neuroconductuales (41).

Genética del TDAH Los estudios familiares, con gemelos, adopción, análisis de segregación y genética

molecular han mostrado que el TDAH tiene un sustancial componente genético (29,44).

Estos estudios han encontrado que la heredabilidad del TDAH es alrededor del .80 lo

cual muestra el importante papel de la genética en la etiología del trastorno

(29,30,31,45). De esta manera es frecuente encontrar familias multigeneracionales con

un patrón de transmisión genética claro, demostrada incluso en población colombiana

(46,47). Sin embargo, este subgrupo de TDAH hereditario probablemente monogenético,

solamente explica un pequeño porcentaje del total de los casos que ocurren en la

población general, la mayoría de estos se presentan de forma esporádica y sin un claro

patrón de herencia mendeliana, con una forma de presentación mas compatible con un

modelo multifactorial, el cual implica varios locus de susceptibilidad genética e interacción

con factores medio ambientales (48). Por tanto, es importante reconocer que la alta

heredabilidad no solo incluye influencias genéticas directas, sino también las

correlaciones genes-ambiente y las interacciones, sin que se conozca aun el balance

entre estos diversos factores (31).

Probablemente diferentes genes interactuando, cada uno con un pequeño efecto,

contribuyen al fenotipo neurológico del TDAH. Se han descrito alrededor de 18 genes

susceptibles, que incluyen los receptores de dopamina D4 (DRD4) y D5 (DRD5), el

transportador de Dopamina (DAT), los receptores de serotonina 1B y SNAP-25 (30,31).

Utilizando metodologías no sesgadas con estudios de genoma completo, se han

establecido varios locus de susceptibilidad para el TDAH en el genoma humano: 4p16,

5p13, 6q14, 6q26, 7p13, 9q33, 11q25, 13q33, 15q15, 16p13, 17p11, 20q13 (49, 50).

Toda esta evidencia de influencia genética en TDAH, sugiere que es probable que no

existan genes con un gran efecto principal, sino más bien el trastorno se comporte como

una entidad poligénica donde múltiples genes con efectos menores estarían

interactuando de una forma aditiva para fundamentar el riesgo, principalmente para el

gran bloque de la enfermedad (51), estando los casos esporádicos por explorar.

El estudio de los factores genéticos en enfermedades complejas se ha sustentado en las

variantes genéticas frecuentes (polimorfismos), los cuales tienen un mayor impacto en

las enfermedades más usuales en la población (52), abordaje que ha sido parcialmente


exitoso para algunas enfermedades neuropsiquiátricas (APOe4 en Enfermedad de

Alzheimer) (53). Recientemente se ha estimado una frecuencia de más de 1x10*6

polimorfismos (SNPs) en el genoma humano (54) lo que hace impráctico su análisis

completo, para países como Colombia. Para sobrellevar esta dificultad, han re-emergido

con mayor importancia los estudios de asociación en polimorfismos funcionales de genes

candidatos para entidades neuropsiquiátricas. Los genes candidatos, surgen de los

avances en el conocimiento de los mecanismos fisiopatogénicos de una enfermedad

especifica o de la función per se del gen (48).

Uno de los principales diseños para el estudio de la genética de los trastornos

neuropsiquiátricos en la infancia y la adolescencia han sido los estudios de asociación

basados en familias, los cuales ofrecen algunas ventajas sobre varias dificultades

frecuentes en estudios genéticos, tales como el modelo genético subyacente que es

asumido (su análisis se basa en métodos completamente no paramétricos), soporte a la

evaluación de hipótesis múltiples (el mismo marcador genético puede ser evaluado

contra diferente fenotipos sin inflar la tasa de error tipo I), y adicionalmente son bastante

robustos para evitar los efectos de la subestratificación y/o mezcla (admixture) de la

población porque sus hallazgos significativos implican tanto ligamiento (desequilibrio de

ligamiento entre dos loci) como asociación (falta de recombinación entre los dos loci)

genética con el loci estudiado (45), estos estudios en su versión más simple utilizan el

test de desequilibrio de transmisión (TDT) el cual compara el número de alelos

observados que son transmitidos de los padres al hijo afectado con el número de alelos

esperados en una transmisión Mendeliana.

De esta manera, en la identificación de polimorfismos importantes en el riesgo para

TDAH se han llevado a cabo un gran número de estudios de asociación con

polimorfismos en diferentes genes, principalmente en los que codifican para proteínas

que participan en la transmisión dopaminérgica y serotoninérgica (51). A continuación se

describen principalmente los genes asociados con las vías dopaminérgicas,

particularmente aquellos que son objeto de esta investigación.

Genes Dopaminérgicos Los neurotransmisores de monoaminas, norepinefrina, dopamina y serotonina, juegan

papeles importantes en cognición, aprendizaje, humor, actividad motora, sueño,

recompensa, apetito, y funciones cardiovasculares (55).


Los sistemas dopaminérgicos son importantes mediadores de la función motora, el

estado de ánimo, recompensa y particularmente reforzando el abuso de drogas y en

cognición (56). Hay clara evidencia que sugiere una disfunción dopaminérgica en varios

trastornos neuropsiquiátricos: TDAH, esquizofrenia, abuso de sustancias, enfermedad

de Parkinson y síndrome de Tourette (57).

DAT-1

El Transportador de Dopamina es una proteína presináptica trasmembranal que hace

parte de la familia de transportadores aminérgicos, es expresada exclusivamente en

células que sintetizan dopamina, y es la encargada de recaptar la dopamina de la

hendidura sináptica, siendo el principal regulador de la magnitud y la duración de la

señalización por dopamina en el cerebro (58).

El DAT-1 es el blanco de algunos psicoestimulantes como la cocaína y las anfetaminas,

entre ellos el metilfenidato, el principal agente terapéutico en TDAH, lo cual establece al

DAT1 como el principal gen candidato para estudiar en TDAH (50). El gen del DAT1 está

localizado en 5p15.3, tiene 15 exones, codifica una proteína de 620 aminoácidos (aa). Su

principal polimorfismo es un VNTR localizado en la región 3’ no codificante, el cual regula

la tasa de trascripción de la proteína (59,60,61,62), modula la disponibilidad de la

proteína en ciertas zonas del cerebro humano (63, 64,65) y algunas de sus variantes

modulan la respuesta al tratamiento en pacientes con TDAH (48,66, 67,68,69,70).

La frecuencia de las diferentes variantes polimórficas varia ampliamente entre las

poblaciones con distinto origen étnico (71,72,73); sin embargo, múltiples estudios de

asociación genética han encontrado consistentemente que una variante de este

polimorfismo (alelo 10 de 480bp) confiere un riesgo moderado para el desarrollo del

TDAH (74,75,76,77,78,79,80,81); varios meta-análisis recientes sustentan esta

conclusión tanto para estudios casos y controles no relacionados, como para estudios

intrafamiliares (48,82); en dos estudios de ligamiento se ha encontrado LOD

significativos para la región 5p13 cercana al DAT1(83,84) convirtiéndose en uno de los

polimorfismos con mayor consistencia en enfermedades neuropsiquiátricas (85). Otro

meta-análisis no encuentra una asociación significativa entre el DAT1 y el TDAH, pero

evidencia algunas dificultades metodológicas dadas principalmente por la gran

heterogeneidad entre las muestras estudiadas, lo que no descarta un papel importante

del DAT en la susceptibilidad genética del TDAH.

Adicionalmente, por su papel central en el metabolismo de la dopamina, el DAT-1 ha sido

blanco de múltiples de estudios de asociación con varios desórdenes neuropsiquiátricos


como el trastorno afectivo bipolar (86), estrés post-traumático (56), enfermedad de

Parkinson (87), trastornos de conducta y síntomas obsesivos y de Tourette (88).

A través del uso de modelos de ratones “knockout” (KO), Giros et al (1996) mostró que la

alteración del gen DAT del ratón llevaba a un fenotipo hiperdopaminérgico que incluía

hiperlocomoción espontánea (88).

DRD4

El receptor de Dopamina 4 hace parte de la familia de receptores Dopaminérgicos D2

(D2-D3-D4), los cuales son receptores acoplados a proteínas G, presentan alta

homología entre si y regulan a la baja los niveles de AMPc inhibiendo la adenil-ciclasa

(89), aunque el DRD4 presenta mayor afinidad por algunos antipsicóticos atípicos como

la clozapina (90) y está expresado en altos niveles en la región prefrontal y en el

hipocampo (91).

El gen del DRD4 está localizado en 11p15.5, presenta 4 exones, y codifica una proteína

de 419 aa. Es uno de los genes humanos más polimórficos, y su principal polimorfismo

funcional es un VNTR de 48 bp altamente variable (2-10 repeticiones) localizado en el

exón 3 (87,92,93), en el tercer loop intracelular de la proteína, modificando su habilidad

para inhibir a la adenil-ciclasa (92) y afecta su afinidad por algunos agonistas y

antagonistas dopaminérgicos (94,95), con resultados variables, modificando incluso la

respuesta al tratamiento en pacientes con TDAH (96, 97).

Recientemente un modelo animal con una prueba farmacológica y KO para el gen del

DRD4, ha mostrado algunas características que emulan al TDAH y resaltan la

importancia de este en el trastorno (98).

La frecuencia de las repeticiones del polimorfismo VNTR varía ampliamente entre

poblaciones con distinto origen étnico, siendo más frecuente el alelo de 7 Repeticiones

(7R) entre las poblaciones americanas (99,100).

Múltiples estudios de asociación genética, con diseños como estudios casos y controles

(101, 102) y estudios intrafamiliares (103,104,105,106) en diferentes poblaciones han

encontrado que la variante 7R de este polimorfismo confiere un riesgo moderado para el

desarrollo del TDAH. Recientemente varios meta-análisis soportan un papel del DRD4 en

TDAH (107,108). Por sus características farmacológicas, localización cerebral y su papel

en las vías dopaminérgicas, el DRD4 ha sido estudiado ampliamente para asociación

genética con varias trastornos neuropsiquiátricos y comportamentales como

esquizofrenia, síndrome de Tourette, trastornos del afecto (108,109) y características

conductuales denominadas en conjunto Novelty Seeking (29,109,110), y que recogen


aspectos como; impulsividad, exploración, excitabilidad e irritabilidad, que se observan

entre las personas con TDAH (107). La Hoste et al (1996), indica que el DRD4 muestra

una respuesta mitigada a la dopamina, destacando que la distribución del RNA

mensajero del DRD4 en el cerebro sugiere un papel importante en el funcionamiento

cognoscitivo y emocional; encontrando altas tasas de las 7 repeticiones en el alelo DRD4

entre niños con TDAH comparado con controles emparejados por etnia y género (100).

COMT1

La catecol-O-metiltransferasa cataliza la transferencia de un grupo metilo de la S-

adenosilmetionina a las catecolaminas como la dopamina, norepinefrina y epinefrina, lo

cual resulta en una de las vías mayores de degradación de las catecolaminas (111). Es

también importante en el blanco de acción de algunos medicamentos para la enfermedad

de Parkinson (112). Es la enzima más importante en cuanto al metabolismo de la

dopamina en la corteza pre-frontal (113,114,115) por lo cual ha sido atractiva para buscar

asociaciones entre funciones ejecutivas en diferentes trastornos psiquiátricos, entre ellos

el TDAH, dadas las disfunciones cognitivas en este (116,117,118). El gen de la COMT

está localizado en 22q11.2, tiene 6 exones, dos de los cuales no son codificantes. Entre

los polimorfismos más estudiados se encuentra una sustitución Val/Met en el codón

108/158, el cual resulta en una variación de la función de la enzima de 4 veces su

actividad normal (119). En individuos homocigotos para Val o Met, se refleja una

disminución o preservación en los niveles de dopamina, respectivamente (119). Se ha

encontrado además en que los sujetos con el genotipo met/met, se desempeñan mejor

en algunas pruebas neuropsicológicas que los sujetos con genotipo met/val o val/val

(120). Sin embargo, no se replicaron estos estudios en pruebas neuropsicológicas en

niños con TDAH y funciones ejecutivas (119). Se encontró asociación en un estudio

entre el alelo VAL y el TDAH pero otros estudios no replicaron el hallazgo (115). Sin

embargo, dado el claro papel que desempeña la COMT en las vías de neurotransmisión

dopaminérgica, es valioso continuar la búsqueda de posibles asociaciones genéticas con

el TDAH.

DRD2, DRD5, Tirosin Hidroxilasa, Dopamina B-Hidroxilasa

En los genes del sistema dopaminérgico se han explorado otros candidatos, con

resultados contradictorios aunque promisorios, faltando más estudios para aclarar su

participación en TDAH. En este grupo se han estudiado: Un microsatélite cerca del inicio


de la trascripción del receptor D5 de dopamina (DRD5) (121,122), donde el alelo de

148bp ha mostrado un OR de 1,24 (123).

El receptor D2 de dopamina (DRD2) ha sido estudiado en múltiples trastornos

neuropsiquiátricos (124) y en TDAH se ha revisado un polimorfismo conocido como Taq I

con resultados contradictorios y poco concluyentes (125,126). Dos enzimas de la vía

dopaminérgica han sido analizadas: la tirosin hidroxilasa con resultados poco

consistentes (127,128) y la Dopamina B-Hidroxilasa, la cual ha presentado una

asociación más estable (129,130,131), aunque con resultados contradictorios (132,133).

Otros genes Recientemente hay varios reportes que muestran cierta consistencia en algunos genes

candidatos (134) los cuales son ampliados a continuación en la Tabla No 2:

Tabla 2. Genes candidatos para el TDAH. Familia del gen Gen Características

Serotoni- nérgicos

Gen del 5-HTT (SLC6A4) 17q11.1-q2, 31 kb, 14 exones, (135,136); Polimorfismos: Indel 44 pb en el promotor (5-HTTLPR) formando 2 alelos; el alelo largo se ha asociado con el trastorno hiperquinético, TDAH, (137,138,139) y comportamientos agresivos en Enfermedad de Alzheimer (140); el alelo corto, produce una disminución en la trascripción, produciendo un detrimento funcional del 5HTT. Sin embargo algunos estudios no han replicado este hallazgo (141). VNTR exon 2 de 17pb (STin2), genera suceptibilidad para depresión unipolar en un 10% (142). SNP G/T en la región 3´no codificante, del cual se ha hallado asociación entre el alelo T y el TDAH en una transmisión preferencial de haplotipos que lo contenían junto con el 5HTTLPR (143).

Receptor B de serotonina (5HT1B), autorreceptor presináptico y un heteroreceptor, perteneciente a la familia de receptores acoplados a proteínas G. postsinápticos

6q13, codifica una proteína de 390 aa, y se encuentra expresada mayormente en los ganglios basales (144). Relación con TDAH: Modulador de la serotonina sobre el sistema dopaminérgico en la corteza prefrontal y el estriado (145,146). Modelo animal de ausencia del gen 5HT1B muestra un aumento en la actividad exploratoria, hiperactividad y agresión, acompañado de desinhibición comportamental, ansiedad reducida, aumentada susceptibilidad a la auto administración de cocaína y un alto consumo de alcohol (147,148,149). Estudio de ligamiento reportó el máximo LOD score en 6q12-14, sobre el locus del 5HT1B (156) sugiriéndolo como un candidato posicional para TDAH. Algunos reportes recientes sugieren una asociación de varios polimorfismos en el 5HT1B con TDAH (48,150,151,152,153), hallazgos que merecen ser estudiados más en profundidad (154).

Genes de Proteínas Sinápticas (162,163, 164,165,166),

El Factor Neurotrófico Derivado de Cerebro BDNF. Parte de la gran familia de las neurotrofinas. Soporte trófico a la neuronas, principalmente durante el neurodesarrollo; participa en procesos de supervivencia y diferenciación de neuronas dopaminérgicas (155) y recientemente su papel más consistente ha sido descrito en plasticidad sináptica incluso en el cerebro adulto (156).

11p13, tiene 11 exones y codifica una proteína de 247 aa (157). Polimorfismo: SNP (156) que produce un cambio de aa una valina a metionina en el codón 66 (Val66met) y hay múltiple evidencia que sustenta el papel de este polimorfismo afectando el trafico intracelular y la liberación extracelular del BDNF (157); además el Val66met modifica el desempeño de los humanos en algunas pruebas que evalúan la memoria de trabajo, memoria episódica y la activación del hipocampo (158159). Evidencia reciente sugiere un posible papel de este polimorfismo en algunos trastornos neuropsiquiátricos del adulto (160,161,162) y de la infancia (163,164,165). Relación con el TDAH: la evidencia procedente de los modelos animales ha mostrado al BDNF como un posible elemento de respuesta al tratamiento con anfetaminas y frente a algunos antidepresivos (166,167). Los modelos genéticos con modificaciones en la expresión del BDNF han mostrado alteraciones serotoninérgicas


y cambios comportamentales como el aumento en la agresividad e hiperactividad (168,169) y desde la genética molecular se ha empezado a explorar el rol del BDNF en el TDAH como posible factor de riesgo (170); sin embargo, más estudios son necesarios para establecer su papel (171).

Proteína Asociada al Sinaptosoma 25KD SNAP-25

20p11.2, codifica una proteína de 226 aa, es una proteína presináptica de la familia t-SNARE que participa en la liberación de las vesículas sinápticas en neurotransmisión (172). Relación con TDAH: modelo animal (coloboma Cml+) que presenta hiperactividad espontánea y carece de la región cromosómica 2p del ratón, donde entre otros esta el gen del SNAP-25 (173). Los cambios comportamentales son parcialmente aliviados por anfetaminas y por la sobreexpresión de SNAP-25 (174). Evidencia creciente sugiere una asociación positiva con TDAH (172,175,176,177,178); sin embargo, más estudios son necesarios para establecer su papel.

Otros Gen del receptor de tiroides- b Hallazgos aislados como el de Hauser et al (1993) demostraron que una forma familiar extraña de TDAH estaba asociada con mutaciones en este gen. En varias familias, los niveles de hormona tiroides fueron asociados con los síntomas de hiperactividad-impulsividad, pero no con inatención, con una baja prevalencia en los casos de TDAH (29)

Neuropsicología El funcionamiento neuropsicológico de los individuos con TDAH, da cuenta de variadas

alteraciones que hacen parte de su heterogeneidad clínica. El patrón de déficits

cognoscitivos encontrado implica bajos desempeños en tareas de atención, velocidad de

procesamiento, aprendizaje verbal y visual, conciencia fonológica, control emocional,

procesos motivacionales y las funciones ejecutivas, observándose dificultades en

solución de problemas, planeación, flexibilidad cognitiva, atención sostenida,

autorregulación, inhibición de respuesta y memoria de trabajo, entre otras

(30,36,179,180).

Aunque la neuropsicología del TDAH es un fenómeno multifactorial, sin que exista un

solo déficit necesario o suficiente para explicar todos los casos del trastorno; destacan,

como déficits centrales las alteraciones en las funciones ejecutivas en general, y

particularmente se describen como áreas predominantes la atención, la memoria de

trabajo y el control inhibitorio (30,35,36,179,180).

Atención La atención implica componentes básicos de los procesos cognoscitivos, que permiten

que el individuo se relacione con su entorno. Es un mecanismo relacionado con la

activación y mantenimiento de las operaciones de selección, distribución y mantenimiento

de la actividad psicológicas; por tanto implica un amplio rango de funciones

cognoscitivas, con múltiples niveles de procesamiento y que requieren la activación

conjugada de diferentes estructuras cerebrales (181).

De este modo se establecen diferentes componentes del proceso atencional, entre los

que se incluyen la orientación, la selección, el sostenimiento y la alternancia (182), que


implican grados distintos de complejidad y activación de sistemas neurales, como se

describe en la Tabla No 3.

Tabla 3. Componentes del proceso atencional y estructuras cerebrales implicadas (ver: 181). Atención Descripción Estructura cerebral asociada Prueba empleada

Orientación Llevar la atención a sitios específicos en el espacio, a través de la activación fisiológica y la orientación de los recursos perceptuales. Se considera que refleja procesos automáticos o involuntarios (atención tónica o de base).

Lóbulo parietal, áreas talámicas asociadas al núcleo pulvinar y la formación reticular, y partes de los colículos superiores del mesencéfalo.

Tiempos de reacción.

Selección Implica una función ejecutiva en el sentido de ser el componente flexible y voluntario. Permite la filtración de la información para que la persona seleccione los estímulos relevantes sin considerar el resto. Se ha asociado también a conceptos como respuesta de orientación y orientación en el espacio extrapersonal, entre otros

Córtex prefrontal medio (incluido el cíngulo anterior y áreas motoras suplementarias) y ganglios basales. Este sistema atencional anterior está conectado con la red atencional posterior y representa un sistema de control capaz de comandar este último.

Se emplean procesos de selección mental con requerimientos cognoscitivos. Figuras incompletas.

Sostenida Son parecidos a los procesos selectivos, pero implican la posibilidad de mantener la atención consciente durante largos periodos de tiempo. También descrita como concentración.

Se relaciona este proceso con las conexiones de norepinefrina del Locus coeruleus hacia el córtex. Se le otorga gran importancia al hemisferio derecho.

TMT- A Test de Ejecución Continua (CPT).

Alternancia/ cambio atencional

Consiste en centrar la atención en más de un estímulo de forma simultánea. Se da en algunas tareas que ya están automatizadas, por ejemplo mientras se conduce.

Paradigma de la tarea dual, en que se impliquen los mismos procesos atencionales, e. g. Tareas verbales o auditivas. TMT B Digito símbolo.

En un estudio realizado por Bará et al (2003), se observa que existen diferencias

significativas en tareas de atención (control mental y tareas de ejecución continua

auditiva) entre el grupo TDAH y grupos control. Estos hallazgos demuestran alteraciones

en los procesos de atención sostenida para el grupo TDAH-I y TDAH-C y la presencia de

impulsividad en este último (33). De acuerdo a lo descrito en la literatura se indica que

pueden aparecer alteraciones compartidas en vigilancia o esfuerzo atencional,

destacando lo planteado por el modelo de Barkley, quien postula el TDAH como un déficit

en el desarrollo de la inhibición comportamental, lo cual lleva a que los individuos que

padecen este trastorno se vean más controlados por el entorno y sus consecuencias

inmediatas, que por la información representada internamente, en puntos como la

planeación, el tiempo, las reglas y la automotivación, factores que optimizan la respuesta


(34), lo que se vería más como un efecto sobre la atención desde una perspectiva

ejecutiva.

Funciones Ejecutivas Las funciones ejecutivas (FE) se han caracterizado como aquellas operaciones que

permiten la adaptación a situaciones nuevas. Incluyen la posibilidad de establecer

secuencias de acción y se manifiestan como la habilidad para iniciar modular o inhibir la

atención y la actividad cognoscitiva, la capacidad para interactuar productivamente con

otros, además de permitir la planeación, iniciación, secuenciación y monitorización del

comportamiento complejo orientado a objetivos (183,184,185). La integración de estas

funciones permite a su vez que actúen de manera cibernética (del griego Kybernetes:

piloto), es decir como control ejecutivo de actividades y procesos complejos (185).

Nigg et al (2002), desarrolló un estudio donde intentó evaluar y comparar en pruebas

neuropsicológicas de función ejecutiva, el desempeño de 105 niños y niñas, con edades

entre los 7 y 12 años, quienes cumplían los criterios de DSM IV para el TDAH, dividiendo

en grupos de acuerdo a los subtipos del trastorno (TDAH-C 46 participantes, TDAH-I 18

participantes, y grupo control 41). Se emplearon para esto pruebas como la Torre de

Londres, el Test de senderos (Trail Making Test -TMT), pruebas de señal de parada y

pruebas de velocidad de respuesta. Los hallazgos indican que los niños del grupo TDAH-

I y TDAH-C comparten las alteraciones en velocidad de respuesta, al igual que se indica

que las diferencias entre los grupos pueden ser mínimas de acuerdo a las pruebas que

se empleen (186).

En la actualidad se considera que una de las áreas críticas en el desempeño en FE en

niños y niñas con TDAH, es el control inhibitorio, particularmente la posibilidad de retener

una respuesta prepotente, con numerosos estudios que dan cuenta de un relativamente

pobre desempeño en medidas neuropsicológicas de inhibición en el TDAH (180).

Memoria de trabajo La memoria de trabajo o memoria operativa, es descrita por Baddeley como la capacidad

de retener unidades de información para la solución de un problema o una operación

mental (199). Permite la secuenciación ordenada de elementos de conducta y la espera o

latencia entre un estímulo y la respuesta. Además es la función que se encarga de

activar recuerdos del almacén de memoria e integrarlos a un recuerdo episódico

coherente (194).


Varios autores (ver 34,35,180) relacionan las dificultades cognitivas en el TDAH, con

alteraciones en la memoria de trabajo. Se requieren múltiples análisis para determinar la

exactitud del déficit en memoria de trabajo para el TDAH, sin embargo se han realizado

algunas aproximaciones experimentales. Se observó por ejemplo que existía mayor

significancia para los componentes de almacenamiento espacial y del componente

ejecutivo central de la memoria de trabajo, en el TDAH que de sus componentes verbales

(35).

Por otro lado se considera que la memoria de trabajo es esencial para conseguir un

adecuado control inhibitorio (180). Diamond, (2005) propone como eje de la disfunción

ejecutiva propia del TDAH a la memoria de trabajo. Esta representa un papel importante

en la inhibición, porque se requiere con el fin de dejar fuera información irrelevante del

espacio de trabajo (workspace) que constituye el sistema de memoria de trabajo que

tiene una capacidad limitada (187).

La memoria de trabajo implica no solo mantener información activa en la mente, sino que

se emplea, cuando se deben combinar operaciones como la manipulación o inhibición,

poniendo a prueba la capacidad cognitiva y requiriendo activación del córtex prefrontal

dorsolateral (187).

Muchas veces al evaluar esta función en los niños con TDAH, estos ejecutan bien las

tareas, porque las herramientas que se emplean no evalúan memoria de trabajo y recae

el peso en una sola habilidad (como mantener información) y no en la manipulación o

inhibición de la información, por tanto para su evaluación se deben emplear varios test

(187).

Control inhibitorio/ Inhibición de respuesta La inhibición conductual es una función que juega un papel importante en la ejecución

de de actividades deliberadas que requieren un alto nivel de control por parte del

individuo, es decir que requieren de la planificación, programación, regulación y

verificación de las acciones dirigidas a una meta (33, 181). Según Servera-Barceló

(2005), los procesos de inhibición conductual incluyen tres procesos que se

interrelacionan (188):

La capacidad para inhibir respuestas prepotentes.

La capacidad para detener patrones de respuesta habituales y permitir una demora

en la toma de decisión.


La capacidad para proteger este periodo de demora y las respuestas autodirigidas

que acontecen en él, de las interrupciones que derivan de eventos y respuestas

competitivas (control de interferencia).

Se considera que la inhibición de respuesta puede ser considerada como un buen

candidato a endofenotipo para el TDAH, ya que la inhibición de una respuesta prepotente

es asociada con la actividad de regiones específicas del cerebro sano que al momento

de alterarse pueden resultar en fallas de esta función (189).

Bará y colaboradores (2003), indican que en un estudio que contó con 152 participantes,

76 con diagnóstico de TDAH y 76 controles, pareados por condiciones

sociodemográficas, los hallazgos refieren que el control inhibitorio es un problema central

en los niños con TDAH, a diferencia del grupo control y que este tipo de tareas muestra

mejorías en ambos grupos por efecto de refuerzo (33). De igual manera, se diferenció el

grupo de TDAH, según los subtipos, identificándose que en el Test de Stroop, quienes

muestran menor rendimiento en la tarea de conflicto (interferencia) hacen parte del grupo

TDAH-H/I. sin embargo otros autores postulan que en la tarea del Stroop, el control de

interferencia y la velocidad de respuesta tienen un patrón de respuestas poco definido, y

por tanto las conclusiones al respecto son poco claras (34).

Aunque la demanda de suprimir una respuesta prepotente, puede estar presente en

múltiples tareas, como la interferencia del Stroop, el Test de Clasificación de Tarjetas de

Wisconsin, Tareas de cambio, una de las medidas de mayor claridad son los paradigmas

de Go-No go y tareas de Señal de parada (Stop-signal), teniendo ésta última un rango

más dinámico, es puramente cognitiva y presenta una mayor sensibilidad. Al evaluar el

control inhibitorio, estas medidas han mostrado sensibilidad para distinguir pacientes con

TDAH de sujetos control sanos (189).

A partir de la consideración del déficit en inhibición de respuesta como eje de las

dificultades del síndrome, se ha relacionado entonces el TDAH como una disfunción del

Sistema Ejecutivo y en particular de lo que constituye la autorregulación (33,35,188).

En este sentido surgen diferentes modelos neuropsicológicos, sin embargo destaca el

modelo de Autorregulación de Barkley (1997). Este autor define la autorregulación o el

autocontrol como conjunto de respuestas del individuo que altera la probabilidad de

ocurrencia de una respuesta que normalmente seguiría a un evento y que además altera

a largo plazo la probabilidad de sus consecuencias asociadas. Se actúa en función de


consecuencias demoradas o eventos futuros a partir de una capacidad de organización

temporal (188).

A partir de esta concepción el autor integra diferentes funciones ejecutivas que se aúnan

para conseguir la autorregulación, permitiendo al individuo internalizar conductas para

predecir cambios en el futuro y así maximizar los beneficios a largo plazo (188):

La memoria de trabajo no verbal: interioriza las actividades sensoriomotoras.

La memoria de trabajo verbal: o el habla internalizada.

El autocontrol de la activación, la motivación y el afecto: la emoción y la motivación.

La reconstitución: internalización del juego, que también podría incluir el análisis y

síntesis del comportamiento y el control de la sintaxis-fluencia motora (35).

La posible alteración de las áreas propuestas en el modelo de Barkley, principalmente en

funciones ejecutivas y memoria de trabajo, es un patrón que se ha caracterizado en niños

y niñas con TDAH, pero también es similar a lo hallado en adultos con alteración del

lóbulo frontal, en particular a fallas conductuales y cognitivas que están relacionadas con

la interacción de circuitos cortico-subcorticales o fronto-subcorticales (neoestriado), que

probablemente se encuentren alterados en el TDAH (29,30,35,180).

Velocidad de procesamiento La velocidad de procesamiento está asociada con el desempeño en medidas de función

ejecutiva, y correlaciona tanto en el patrón de desarrollo y el decline por la edad (187).

Un subgrupo importante de niños con TDAH (particularmente subtipo inatento/déficit

atencional sin hiperactividad), muestra como característica que tienen muy bajos

Tiempos de reacción (RT) y velocidad de procesamiento. Muchos de ellos se muestran

lentos, somnolientos, letárgicos e hipoactivos. Cumplen los criterios para tener un tempo

cognitivo lentificado (Slugish Cognitive Tempo) (187).

Desde la perspectiva del tiempo, si la información no es procesada con suficiente

velocidad será susceptible a decaer o a la interferencia de otra información presente

(190). La rapidez implica que el estímulo no debe durar tanto en la mente, reduciendo la

demanda para la memoria de trabajo. La FE y la velocidad co-varían, porque ambas

demuestran un procesamiento neural más eficiente y mejoría en las tasas de

reconocimiento señal/ruido. Probablemente una mejor función del córtex prefrontal (CPF)


mejora la detección señal/ruido para diversas regiones neurales, permitiendo mayor

velocidad y eficiencia en los procesamientos cognitivos (187). A medida que mejora la

velocidad de procesamiento, aumenta el volumen de memoria. De esta manera la

velocidad de procesamiento y la memoria de trabajo estarían cercanamente relacionadas

(187,190).

Con respecto a la velocidad de procesamiento Nanda et al (2008), proponen que las

medidas en la sincronización motora (motor timing), podrían ser un buen candidato a

endofenotipo para el TDAH, pues se encuentran desempeños semejantes tanto en los

niños con el trastorno como en sus familiares. La organización temporal de la respuesta

motora (motor output), hace referencia a la sincronización (timing) de los movimientos, y

parece ser predominantemente mediada por los ganglios basales y el cerebelo en

conjunto con sus conexiones recíprocas con el córtex cerebral (191).

Esta organización temporal del movimiento, tiene 2 componentes:

Clock component: Refleja el tiempo central para mantener las operaciones.

Componente de retraso motor (motor delay): que refleja variabilidad aleatoria, debida

a procesos de implementación de respuesta.

En el TDAH estaría afectado el primer componente, en tareas donde deben evaluar el

tiempo de operación (191).

Los niños con TDAH aumentan el volumen de la escala de tiempo de varios milisegundos

a segundos. Esta escala de tiempo incluye alteraciones en la atención sostenida, vital

para mantener el foco de concentración sobre el tiempo. Sin la capacidad de sostener la

atención, la información no significativa o irrelevante puede entrometerse en el

pensamiento. La habilidad para reaccionar efectivamente a estímulos significativos, y

retener la respuesta a estímulos no relevantes puede estar disminuida, produciendo

respuestas impulsivas. Estos 3 procesos interrelacionados son hipotetizados a la base de

la triada: inatención, hiperactividad e impulsividad, propios del TDAH (192).

Cerca del 68% de los individuos con TDAH tiene fallas en la atención sostenida. Los

sujetos fallan en la comparación atenta de nuevos estímulos con las plantillas

almacenadas, de manera que nuevos estímulos no pueden ser voluntariamente

distinguidos de “ruido” irrelevante (192).


Si los sistemas neurales de los individuos con Déficit Atencional (ADD/ TDAH-I) tienen

pobres tasas señal/ruido, como puede ser consistente con la baja velocidad de

procesamiento, entonces el sostenimiento de la concentración focalizada (atención

sostenida) en todas las cosas que deben ser recordadas e integradas para una tarea,

debe ser más demandante para personas con TDAH-I. De manera que se “quemarían”

antes que otros individuos en una tarea y necesitarían una gran descarga de adrenalina

para alimentar su sistema. Les cuesta mantener el nivel de desempeño (187). Lo que

facilitaría una falla en la motivación (187, 192), llevando a que muestren tendencia a

disminuir su interés en las tareas rápidamente; por tanto las actividades que generan

adrenalina, que implican reto o riesgo, pueden ser claves para mantener su atención y

elicitar óptimos desempeños (187).


II. Planteamiento del problema

El TDAH, es un trastorno de alta incidencia en la población infantil, que afecta de manera

considerable por su impacto en los procesos de escolarización, así como por sus

características de manifestación, comorbilidad y costos en la evaluación y tratamiento,

constituyéndose en una entidad de alta importancia para la salud pública (29,30,34,38,

193, 194,195,196).

En el DSM IV se describen tres subtipos de TDAH con base en el predominio de

síntomas en una de las dos dimensiones descritas y que comprenden el subtipo

combinado, subtipo con predominio de inatención, y subtipo con predominio de

hiperactividad/impulsividad (37). La frecuencias de estos subtipos en un estudio

colombiano muestran predominio del subtipo combinado con un 24,2%, le sigue el

subtipo inatento con 25,1% y el hiperactivo/impulsivo con 8,5% (194). La relación entre

la frecuencia en niños vs niñas varía entre 4:1 en muestras basadas en la población y 9:1

en muestras clínicas (37).

Otra de las características que hace particular al TDAH, es su gran comorbilidad. Existen

variados trastornos asociados, entre los cuales se encuentran los trastornos del lenguaje

y la comunicación, dificultades específicas del aprendizaje, síndrome de Gilles de la

Tourette, Trastorno Oposicional Desafiante, Trastornos del estado de ánimo y ansiedad

(30,33). En un estudio realizado en pacientes colombianos (familias paisas), se encontró

como patologías asociadas más frecuentes ansiedad generalizada (19,2%), Trastornos

Oposicionista desafiante (15,4%), síntomas de depresión moderada (15,4%) y trastornos

de conducta (3,8%) (196). Los síntomas pueden atenuarse al llegar a la adolescencia

pero aproximadamente un 36% de pacientes pueden continuar con el trastorno durante la

edad adulta y un mayor porcentaje continúa con síntomas sin cumplir todos los criterios

pero con algún grado de disfuncionalidad (189,197). Se ha observado mayor frecuencia

de TDAH en los familiares de primer grado de pacientes afectados y mayor prevalencia

de trastornos del ánimo, de ansiedad, del aprendizaje, consumo de sustancias y


trastornos de la personalidad (43). El diagnóstico diferencial debe hacerse con otras

patologías que presentan síntomas similares como el trastorno oposicional desafiante

(TOD), trastornos depresivos o ansiosos y el trastorno disocial. Sin embargo se ha

encontrado que el TDAH, TOD y trastorno disocial, coexisten en un 40 a 60% de

pacientes (198).

La heterogeneidad clínica y su gran comorbilidad, son factores que hacen que sea difícil

establecer investigaciones en torno al TDAH (5), en suma con el hecho de que su

etiología aún es desconocida.

Aunque la causa del TDAH se desconoce, se han identificado algunos factores de riesgo,

particularmente medioambientales (29,30,39,42), que siguen presentado resultados

variables (48). Hasta ahora los factores de riesgo más consistentes son variantes

comunes en varios genes candidatos de las vías Dopaminérgicas, Serotoninérgicas y en

algunas proteínas sinápticas (48).

A partir de estos hallazgos consistentes, y del establecimiento de patrones subyacentes

relativamente estables dentro de la variedad del trastorno, se ha iniciado una

aproximación al origen del trastorno.

El establecimiento de una “causa” del TDAH por encima de las simples posibilidades de

asociación, implican el desarrollo de precisos modelos explicativos, donde se incluye el

concepto de endofenotipo, como un fenotipo biológicamente basado, más cercano a los

genes (31,179,180).

De manera que, el valor de los endofenotipos, estaría dado por variadas suposiciones; la

más importante es la que dice que son menos complejo genéticamente que el trastorno

al que subyace. Por tanto, esta complejidad reducida es debida, tanto a la proximidad

relativa a los productos de los genes, en la cadena de eventos que llevan de los genes al

comportamiento, como a su potencial de marcar uno de los déficits patológicos de los

varios probables, que se combinan para crear la condición general. Debido a lo anterior,

su uso podría resultar, teóricamente, en un mayor poder estadístico para detectar los

efectos de genes individuales, además de permitir elaborar o revisar las bases

patofisiológicas de la condición (179,180).

Desde esta perspectiva y debido a la complejidad neuropsicológica del TDAH, varios

autores han sugerido que medidas neuropsicológicas podrían ser usadas como

endofenotipos para estudios genéticos del trastorno (179,199). Identificar un

endofenotipo cognitivo requiere entonces, encontrar una medida que sea: 1) capaz de

distinguir pacientes con TDAH de controles sanos, 2) debe estar anclado en sistemas


neurales conocidos, y 3) debe ser heredable en el sentido que las diferencias individuales

en la cognición puede ser atribuida a diferencias genéticas individuales (200,191).

A partir de estas nuevas posibilidades, y del conocimiento ya establecido sobre el

funcionamiento cognoscitivo, de sistemas neurales y el desarrollo alrededor de los

posibles factores genéticos y socio- ambientales, surgen las siguientes preguntas que

guiaran esta investigación:

¿Los niños, niñas y adolescentes con diagnóstico de TDAH, muestran características

diferentes áreas tales como el funcionamiento cognoscitivo/ comportamental y

marcadores genéticos, con respecto a un sus pares sin el trastorno?

¿El funcionamiento cognoscitivo de los niños con TDAH representa un patrón de

dificultad en áreas específicas de la atención y de las Funciones ejecutivas?

¿Existe asociación entre los polimorfismos de varios genes (DAT1, DRD4) como factores

de riesgo para el desarrollo de TDAH con las características cognitivas en atención y

funciones ejecutivas, establecidos particularmente a partir de las valoraciones

neuropsicológicas?


III. Objetivos

Objetivo General

Realizar una aproximación clínica multidisciplinar en el TDAH, a partir del estudio del

riesgo de la presencia de las variantes en los polimorfismos funcionales en genes

candidatos (DAT1 VNTR 3´ UTR y DRD4 VNTR Exón III), la descripción de las

características neuropsicológicas en función ejecutiva y atención, y las posibles

interacciones entre los genes y el funcionamiento cognitivo, en un grupo de casos y

controles del centro de Colombia.

Objetivos específicos 1. Determinar la frecuencia de presentación de polimorfismos funcionales en genes

candidatos DAT1 (VNTR 3’ UTR), DRD4 (VNTR Exón III) en una población de niños

y niñas con diagnóstico de TDAH y un grupo control sin el trastorno.

2. Evaluar la asociación de los polimorfismos de los genes DAT1, DRD4 como factores

de riesgo para el desarrollo de TDAH, en cada uno de los grupos de comparación.

3. Establecer el perfil de funcionamiento cognoscitivo a partir de la evaluación con

pruebas neuropsicológica de atención y funciones ejecutivas de una población de

niños, niñas y adolescentes con diagnóstico de TDAH y controles sin el trastorno.

4. Comparar las características cognitivas en atención y funciones ejecutivas de los

grupos de participantes con TDAH, con los pares sin trastorno del grupo control.

5. Encontrar posibles asociaciones entre el funcionamiento cognoscitivo y los

polimorfismos funcionales de genes candidatos para el TDAH, dentro de los grupos

de comparación.

6. Identificar variables cognitivas que puedan constituirse como candidatos a

endofenotipos que permitan caracterizar diferencialmente los grupos de de

participantes con TDAH y sus pares sin el trastorno.


IV. Metodología

Diseño El estudio siguió un modelo descriptivo- correlacional comparativo, diseñado para la

descripción clínica detallada y la identificación de factores de riesgo (análisis de riesgo)

genético para TDAH en la población estudiada.

Participantes A partir de un muestreo intencional en la población clínica se identificaron los

participantes con diagnóstico de TDAH que cumplieran los criterios de inclusión y

exclusión de esta manera se escogieron los participantes del grupo control, posterior al

filtro de la prueba de Inteligencia (CI>70).

De Instituciones Educativas Distritales de la ciudad de Bogotá, se seleccionaron

estudiantes con características sociodemográficas homogéneas y similares a las del

grupo de pacientes; con un rendimiento académico promedio, a quienes se les aplicaron

escalas de conducta para descartar trastornos de aprendizaje, comportamiento o

emocionales; además de un cuestionario de desarrollo, que permitió identificar que

cumplían con los criterios de inclusión/exclusión establecidos para este proyecto. A partir

de lo anterior se obtuvieron los siguientes grupos:


Figura 1. Grupos de participantes del estudio

Los grupos clínicos fueron tomados del Servicio de Psiquiatría Infantil del Hospital de la

Misericordia- HOMI, coordinado por el Dr. Rafael Vásquez Psiquiatra de niños y

adolescentes y director del estudio. El grupo control se derivó de colegios distritales de la

ciudad de Bogotá, a quienes se les solicitó el apoyo mediante carta donde se explicaban

las condiciones del estudio.

Criterios de inclusión: niños y niñas con edades entre 6-16 años de edad, con

diagnóstico establecido claramente según criterios del DSM-IV-TR para el trastorno de

Déficit de atención e hiperactividad, firma del consentimiento informado (ver anexo A),

por parte de los representantes legales de los menores y aprobación verbal (asentimiento

informado) por parte de los participantes.

Criterios de exclusión: no comorbilidad de otros trastornos del aprendizaje o del

comportamiento. Los participantes no deben tener otras condiciones neurológicas que

afecten el desarrollo, como haber sufrido traumas craneoencefálicos, epilepsia, consumo

de sustancias psicoactivas directas, diferentes a los medicamentos usados para el


manejo farmacológico del TDAH, entre otros. No disposición a participación en el estudio

pese a cumplir las condiciones. Tanto para el grupo de casos como el control, se

excluyeron los participantes que obtenían un puntaje de Cociente Intelectual menor a 70,

en la Escala Wechsler de Inteligencia para niños WISC IV.

En el caso de los participantes del grupo control: por medio de historia clínica y escalas

diagnósticas, se corroboró que no existen indicadores de dificultades del desarrollo, del

aprendizaje o trastornos de conducta.

Instrumentos A continuación se describen las pruebas neuropsicológicas (atención, memoria de trabajo

y control inhibitorio) y clínicas que se emplearan para la evaluación de los participantes y

sujetos control.

Tabla 4. Protocolo de evaluación cognitivo empleado Escala Funcionamiento evaluado

Escala Wechsler de Inteligencia para niños WISC IV (201) Subescalas/Índices analizad@s:

CI total

Comprensión verbal

Organización perceptual

Velocidad de procesamiento

Memoria de trabajo

Clave de números

Búsqueda de símbolos

Figuras Incompletas

Retención de dígitos

Nivel de funcionamiento intelectual general. Atención focal, selectiva y sostenida, velocidad de procesamiento, memoria de trabajo.

Evaluación Neuropsicológica Infantil ENI (Dibujos y Letras) (202). Subpruebas seleccionadas:

Cancelación de dibujos

Cancelación de letras

Rastreo visual, atención selectiva.

Test de colores y palabras de Stroop (203) Resistencia a la interferencia-Inhibición

Swanson, Nolan, and Pelham–IV Questionnaire (204, 205) Evaluación de las manifestaciones del TDAH y severidad sintomática

Procedimiento El desarrollo del proyecto se llevó a cabo a través de diferentes fases con actividades

definidas para cada una. Como se observa en la figura a continuación:


Figura 2. Resumen de las distintas fases del proyecto

Procedimientos de evaluación cognitiva y toma de muestra genética A todos los participantes, tanto del grupo control como experimental se les aplicó el

protocolo de pruebas cognitivas, ya descrito (ver Tabla 4), en 2 sesiones de 1 hora

aproximadamente, en el mismo orden para todos los casos y con las mismas

instrucciones estandarizadas. La investigadora principal, con la ayuda de una psicóloga

realizó las aplicaciones, tanto del grupo casos como de los participantes control. La

sesión inicial se llevaba a cabo en el HOMI, y se continuaba en el Instituto de Genética

de la Universidad Nacional de Colombia sede Bogotá, donde además se realizaba la

toma de la muestra genética.

Se procedió a la toma de una muestra de saliva en enjuague bucal (ver protocolo en

anexo C), previa asepsia y antisepsia. La muestra fue lavada y procesada hasta la

extracción del ADN, mantenida a -20°C, hasta el momento de ser realizado el proceso de

genotipificación.

En general, el proceso de análisis de cada muestra involucró: aislamiento de ADN,

amplificación por PCR especifica, restricción utilizando enzimas definidas para cada

polimorfismo, corrido electroforético en gel de agarosa al 1,5%.


Análisis genético Se realizó un análisis de los polimorfismos VNTR 3’ UTR, Trasportador de Dopamina

(DAT1), y VNTR Exón III en los genes en el Receptor 4 de Dopamina (DRD4)

respectivamente, utilizando métodos previamente estandarizados y descritos en algunas

publicaciones internacionales del Grupo de Neurociencias de la Universidad Nacional de

Colombia (206, 207).

Condiciones de la PCR Las secuencias de los cebadores fueron las siguientes: Primers (solución de trabajo

10nmoles/ml)

DRD4:

F: 5’ GCGACTACGTGGTCTACTCG 3’

R: 5’AGGACCCTCATGGCCTTG 3’

DAT1:

F: 5´TGTGGTGTAGGGAACGGCCTGAG 3´

R: 5´CTTCCTGGAGGTCACGGCTCAAGG3´

Las soluciones maestras para el procesamiento en PCR a 25µL fueron:

DRD4 DAT1

Buffer 5x 5µL Buffer 5x 5µL

Primer F 2µL Primer F 2µL

Primer R 2µL Primer R 2µL

dNTPs 2µL dNTPs 2µL

MgCl 1.5µL MgCl 1.5µL

DMSO 2,5µL BSA 0,25µL

H20 6,84µL H20 9,09µL

Taq Polimerasa 0,16µL Taq Polimerasa 0,16µL

DNA 3µL DNA 3µL

Los programas para la PCR en el Termociclador fueron:

DRD4 DAT1

Desnaturaliza 94°C 3 minutos Desnaturaliza 95°C 5 minutos

95°C 40 seg. 93°C 45 seg.

57°C 40 seg.

X35 ciclos

63°C 1 min 30 seg.

X35 ciclos

72°C 1 minuto 73°C 35 seg.

72°C 5 minutos 72°C 3 minutos

4°C ∞ 4°C ∞


La estimación de la frecuencia de alelos y genotipos se llevó a cabo por conteo directo, a

partir de las fotografías de los geles de agarosa a través de fotodocumentador con ayuda

del programa ImageLab.

Análisis estadísticos Una vez establecidos los datos puntuales de la genotipificación y las puntuaciones

normalizadas (Puntuaciones escalares y Típicas) de las evaluaciones cognitivas, se

organizaron en una base de datos con ayuda de los programas Excel e IBM SPSS

Statistics 19, donde cada participante tenía un código asignado con el cual se

identificaban las pruebas cognitivas y muestras genéticas. Se realizaron análisis

descriptivos, pruebas de hipótesis, razón de riesgo y riesgo relativo, a través de los

programas estadísticos SPSS y R.

Se realizó un estudio descriptivo inicial, a partir de medidas de tendencia central y

pruebas de hipótesis para comparar las diferencias en las características entre los dos

grupos, lo cual se realizó de manera semejante para las habilidades cognitivas. Las

frecuencias genéticas se establecieron a partir del conteo de la presentación de los

genotipos y alelos. Posteriormente se realizó un análisis de Razón de riesgo y Riesgo

relativo a partir de tablas de contingencia y Prueba Exacta de Fisher para la obtención

del valor de p, debido a que existían frecuencias menores a 5 (<5), con el objetivo de

establecer el nivel de asociación entre variables dicotómicas.

Consideraciones Éticas El proyecto actual se acoge a la normativa vigente sobre investigación en seres humanos

(Código de Nuremberg, Resolución 008430 de 1993).

La metodología y el manejo de la información dentro de esta investigación se encuentra

en el marco de la legislación tanto nacional como internacional de investigaciones en

salud (Resolución No. 008430 de 1993 del Ministerio de Salud), teniendo en cuenta que

la participación de los pacientes dentro del proyecto ofrece un riesgo mínimo, puesto que

básicamente la extracción de sangre o muestra de saliva es un método convencional en

cualquier tipo de evaluación médica, lo cual no va a producir efectos secundarios ni

alteraciones físicas al individuo, trátese de paciente o control.


Propiedad intelectual

En coherencia con el Acuerdo 035 del 2003 del Consejo Académico, la propiedad

Intelectual de los resultados de este proyecto será de los investigadores participantes y

de la Universidad Nacional de Colombia.


V. Resultados

Análisis Sociodemográfico

Se realiza una comparación del grupo de casos y el grupo de controles, a partir de sus

características. En la tabla 5, se presentan los datos generales de cada grupo,

relacionados con características clínicas, género, edad, lateralidad y estrato

socioeconómico.

Tabla 5. Características sociodemográficas de los grupos.

Grupo

Sexo Edad en años Lateralidad Estrato socioeconómico

Escolaridad

Casos Hombres: 26 81,2%

Rango: 6- 15 Diestro: 90,6%

1: 3,7% 2: 7,4% 3: 66,7% 4: 22,2%

Primaria: 61,3% Secundaria:

38,7%

N: 32 Mujeres: 6 18,8%

Edad Promedio:

10,69

Zurdo: 9,4%

1: 2% 2: 40% 3: 38% 4:20%

Pre-escolar: 2,1%

Primaria: 56,3% Secundaria:

39,6% Universitaria:

2,1%

Controles Hombres: 26 53,1%

Rango: 6- 16 Diestro: 92%

N:50 Mujeres: 23 46,9%

Edad promedio:

10,70

Zurdo: 8%

A partir de la comparación entre los grupos se identifica que se observan similaridades

en las características sociodemográficas, identificándose que la edad promedio en los

grupos es de aproximadamente 11 años, el mayor porcentaje de los niños es diestro, y la

frecuencia mayor de población se encuentra en el estrato 3 para los 2 grupos. Con el

objetivo de confirmar que los grupos fueran comparables, se realizaron prueba t- de

Student para la variable sexo. Para las variables escolaridad, estrato y edad, se usa la

prueba no paramétrica U de Mann-Whitney (Sexo: t-test 2,774 df.80 Sig. (2 colas) 0,007

CI 95% (0,083-0,502); M-W U estrato 508,5 Z-1,920 Sig (2 colas) .055; Escolaridad 725,5

Z -,216 Sig. 0,829; Edad (años) 788,0 Z-0,115 Sig. 0.909). Se identifica entonces que la


única de estas variables en que se acepta la hipótesis de diferencia entre los grupos es

en relación con el sexo, donde se identifica que existe una proporción distinta de

hombres y mujeres, siendo consistente con los hallazgos de incidencia en el TDAH, que

se presenta con mayor frecuencia en niños.

Tabla 6. Promedios puntajes escala SNAP IV y subtipos derivados.

SNAP IV Inatento Hiperactivo/Impulsivo Total

Maestros 2,38 1,81 2

Padres/Cuidadores 2,08 1,51 1,74

Subtipo %

Inatento 76,2

Hiperactivo/impulsivo 0

Mixto-Combinado 23,8

Total 100

Dentro del grupo y a partir del análisis de los promedios en las escalas de la prueba

SNAP IV (204,205), se agrupan a los participantes dentro de dos subtipos; inatento con

una mayoría del 76, 2% y subtipo mixto o combinado en un 23,8%. No se presentaron

puntajes que superaran el punto de corte del 95% (1,66) para el subtipo inatento de

manera exclusiva. Se observa igualmente que los padres asignan menor intensidad a la

sintomatología en general que los maestros, y para ambos evaluadores las

manifestaciones que se presentan con mayor severidad (puntajes >2) son las asociadas

con inatención.

Además de las características sociodemográficas, se consideraron relevantes aspectos

propios del desarrollo infantil, en particular los posibles riesgos presentados por las niñas

y niños durante periodo prenatal, perinatal y postnatal.


Tabla 7. Características del desarrollo infantil (promedios) Grupo Tipo de parto Término de

gestación Talla al nacimiento

Peso al nacimiento

Desarrollo motor

Desarrollo del lenguaje

Casos Vaginal: 72% Cesárea: 28%

Término: 92% Pre-término: 8%

Promedio: 51,5cms Talla Normal: 100%

Promedio: 3243,16 gr Peso normal: 100%

Normal: 88% Lento: 12%


Controles

Vaginal: 71,7% Instrumentado: 6,5% Cesárea: 21,7%

Término: 97,9% Pretérmino:2,1%

Promedio: 50,61cms. Normal: 95,8% Baja:4,2%

Promedio: 3179,99 Peso normal: 93,8% Bajo peso: 6,3%



Al comparar las variables asociadas al desarrollo infantil (ver Tabla 7), se identifica que

entre los grupos no existe diferencia en las frecuencias en las variables tipo de parto,

término de gestación, talla o peso al nacimiento, igualmente se identifica que los niños y

niñas, tanto casos como controles, manifestaron por informe un desarrollo motor y del

lenguaje adecuado en su mayoría, aunque con una frecuencia ligeramente mayor de

lentitud y/o retardo en la manifestación del lenguaje en el grupo de casos (16%), sobre el

de control. Estas variables se consideraron, a partir de la entrevista a los padres; a

posteriori, sobre los tiempos de alcance de los hitos del desarrollo.

Se consideran también aspectos relacionados con posibles riesgos para el desarrollo de

las niñas y niños participantes, se identifica que para los diferentes momentos, un alto

porcentaje de los miembros del grupo de casos presentaban más de un evento adverso,

sin embargo estos se analizaron realizando conteos individuales por cada factor.

Se analizan entonces 3 momentos específicos del desarrollo; inicialmente los riesgos

prenatales, en segunda instancia los perinatales y posteriormente los antecedentes

médicos (postnatales).


Figura 3. Porcentajes de distribución de los factores de riesgo prenatal en la población comparando entre el grupo de casos y controles.

Dentro de los dos grupos el mayor porcentaje de individuos, no reporta riesgo alguno

(casos 66,67% y controles 72,22%), posterior a este los casos más comunes entre los

niños con TDAH, es la presencia de amenaza de aborto y sangrado en el primer trimestre

de gestación. Sin embargo en el grupo de control, otro tipo de riesgos (como edad de la

madre, y gripas a repetición), son aquellos que se presentan con mayor frecuencia, como

se observa en la Figura No. 3.

Figura 4. Porcentajes de distribución de los factores de riesgo perinatal en la población comparando entre el grupo de casos y controles.

De manera similar a lo encontrado en los riesgos prenatales, a nivel perinatal, se

identifica que los individuos analizados tanto del grupo casos como del control, en su

mayor porcentaje no reportan ningún riesgo. El factor más frecuente en el grupo de casos

es otros (por ejemplo, distocias, entre otras), sin embargo; llama la atención que el grupo

control presenta un porcentaje mayor de riesgo perinatal asociado con hipoxia (39,50%).


Figura 5. Porcentajes de distribución de los antecedentes médicos en la población comparando entre el grupo de casos y controles.

A partir de la identificación de los antecedentes médicos de los individuos, como se

aprecia en la Figura 5., entre los niños con TDAH, se observa como riesgo más frecuente

la presentación de alergias atópicas (60%), entre estas las más comunes rinitis y asma,

seguido de otros con un 52% (cefalea, amigdalitis, otitis, etc.).

Por su parte en el grupo de casos se identifica que en un mayor porcentaje, no

reportaron ninguna patología (46,81%).

Figura 6. Porcentajes de distribución de los antecedentes familiares en la población comparando entre el grupo de casos y controles.

En cuanto a los antecedentes familiares, como se observa en la Figura 6, el mayor

porcentaje de individuos en los dos grupos reportan no haber experimentado ninguna


condición médica de consideración dentro de su familia. En el grupo de niños con TDAH,

se refiere como principal antecedente familiar la manifestación de TDAH o fenotipos

similares (32%) en miembros cercanos como padres, hermanos o primos.

Análisis Genético

Dentro del análisis genético realizado a los grupos estudiados, se seleccionaron 2

marcadores, relacionados con el sistema dopaminérgico.

En primera instancia se identifican los genotipos y alelos resultantes para el

polimorfismo VNTR Exón III, del gen del receptor de dopamina tipo 4 (DRD4). De igual

manera se realiza un análisis del polimorfismo VNTR 3´ UTR en el gen del transportador

de dopamina tipo 1 (DAT1), como se observa en la siguiente figura:

Figura 7. Gel de agarosa con corrido electroforético para identificación de polimorfismos para los marcadores; VNTR Exón III del gen del receptor de dopamina tipo 4 (DRD4) y VNTR 3´ UTR en el gen del transportador de dopamina tipo 1 (DAT1). Los participantes se identifican con un código numérico, mientras el identificado con c, equivale al control negativo. En la parte izquierda de la imagen se identifica la escalera del marcador de peso molecular (50pb) con sus valores respectivos.


A partir del conteo por observación directa de los corridos, y sus respectivos análisis;

como se observa en la figura 7, se determinan las frecuencias genotípicas y alélicas,

para cada uno de los marcadores estudiados.

Tabla 8. Frecuencias genotípicas para el gen DAT1.

Frecuencias Genotípicas (n=60)

Genotipo Todos los sujetos Casos Control

Conteo Proporción Conteo Proporción Conteo Proporción

9/10 10 0.17 4 0.15 6 0.18

10/10 46 0.77 23 0.85 23 0.70

10/11 2 0.03 0 0 2 0.06

9/9 2 0.03 0 0 2 0.06

Para el marcador estudiado del gen del DAT1, se encuentran 4 genotipos en la

población, con un mayor porcentaje del genotipo homocigoto de 10R en la población

general estudiada con una proporción del 0,77%, de igual manera al analizar por

separado a los grupos se identifica que en el grupo de casos el genotipo 10/10, es el de

mayor prevalencia (0,85), seguido por el alelo heterocigoto de 9/10 (0,15). En el grupo

control se mantiene la tendencia, apareciendo con una mayor proporción del genotipo

homocigoto 10/10 (0,70), seguido del genotipo 9/10 (0,18). Por su parte los genotipos de

menor frecuencia son el 10/11 y el 9/9 con un 0,06.

Tabla 9. Frecuencias genotípicas para el gen DRD4. Frecuencias Genotípicas (n=66)

Genotipo Todos los sujetos Casos Control


2/2 2 0.03 1 0.04 1 0.03

2/4 8 0.12 1 0.04 7 0.17

2/7 4 0.06 2 0.08 2 0.05

2/8 2 0.03 0 0 2 0.05

4/4 26 0.39 10 0.38 16 0.40

4/7 18 0.27 10 0.38 8 0.20

4/8 1 0.02 1 0.04 0 0

7/7 2 0.03 0 0 2 0.05

7/8 1 0.02 1 0.04 0 0

8/8 1 0.02 0 0 1 0.03

3/4 1 0.02 0 0 1 0.03

Para el segundo marcador considerado; VNTR Exón III en el gen del DRD4, se

encuentran dentro del total de la población estudiada (en conjunto los individuos de los


dos grupos) 11 genotipos, presentándose con mayor frecuencia el genotipo homocigoto

de 4R (0,39), seguido por el genotipo 4/7 con una frecuencia genotípica de 0,27. Los

genotipos restantes presentan una frecuencia baja que varía entre 0,06 y 0,02. En el

grupo de casos los genotipos más frecuentes (4/4 y 4/7), aparecen en la misma

proporción, el alelo 2/7 con una frecuencia de 0,08 y los alelos restantes, con el 0,04. En

el grupo control se mantiene la tendencia de la población general, con una mayor

frecuencia del 4/4 (0,40), seguido de los genotipos 4/7 (0,20) y 2/4 (0,17), los alelos

restantes aparecen con un rango entre el 0,05 – 0,03. En el grupo Casos aparecen de

manera única los genotipos 4/8 y 7/8, que no se encuentran en el grupo control; sin

embargo en este aparecen de modo exclusivo 8/8 y 3/4.

Una vez establecidos los genotipos que aparecen en la población analizada, y su índice

de presentación; se prosigue a establecer la frecuencia de cada uno de los alelos

encontrados en los dos marcadores, como se presenta en las Tablas 10 y 11.

Tabla 10. Frecuencias alélicas para el polimorfismo VNTR 3´ UTR del gen DAT1

Frecuencias alélicas (n=60)

Alelo

Todos los sujetos Casos Control


9 14 0.12 4 0.07 10 0.15

10 104 0.86 50 0.93 54 0.82

11 2 0.02 0 0 2 0.03

Como se observa en la tabla No. 10, se identifica que en el grupo de casos, existe una

mayor frecuencia del alelo de 10 repeticiones (0,93), sobre el alelo 9R, mientras que el

alelo 11R no se presenta. Por su parte en el grupo control, se identifica que el alelo de

10R se presenta en una alta frecuencia (0,82), en segundo lugar el alelo 9 y en una

frecuencia menor el alelo 11 (solo en 2 ocasiones).

Tabla 11. Frecuencias alélicas para el polimorfismo VNTR Exón III del gen DRD4. Frecuencias alélicas (n=66)

Alelo

Todos los sujetos Casos Control


2 18 0.14 5 0.09 13 0.16

3 1 0.01 0 0 1 0.01

4 80 0.61 32 0.62 48 0.60

7 27 0.20 13 0.25 14 0.18


8 6 0.04 2 0.04 4 0.05

En el caso del polimorfismo VNTR Exón III para el DRD4, como se identifica en la Tabla

11, el alelo de mayor presentación general con una frecuencia similar en la población

total y en los dos grupos (General 0,61; Casos 0,62 y Control 0,60) es el alelo de 4R,

compartiendo la distribución principalmente con el alelo de 7R (General 0,20; Casos 0,25

y Control 0,18).

Equilibrio de Hardy-Weinberg

Debido al número de alelos encontrados en la población, así como al tamaño de la

muestra y sus pequeñas frecuencias, el cálculo del equilibrio de HW, no pudo realizarse

por el método de X2, por tanto se empleo el test exacto de Fisher usando el método en

cadena de Monte Carlo Markov (208), mediante el programa Genepop 4.0.10, (209),

arrojando los siguientes resultados:

Tabla 12. Test de equilibrio de Hardy-Weinberg para el VNTR del gen DAT1 y DRD4

DAT1 VNTR 3´ UTR Fis estimates

Población p-value S.E. W&C R&H Steps (switches)

Casos 1,0000 0,0000 -0.0612 -0,0623 11198

Controles 0,1586 0,0049 0.2242 0.1435 18539

DRD4 VNTR Exón III Fis estimates

Población p-value S.E. W&C R&H Steps (switches)

Casos 0.1180 0.0047 -0.0331 0.0285 19962

Controles 0.0639 0.0049 0.1508 0.1663 16146

De acuerdo a lo establecido a partir de los p-valores calculados, se tiene que las dos

poblaciones (grupo casos y control) se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg (p-

valores >0,05), para los dos marcadores (DAT1 p: 1,0, DRD4 p: 0,16).

Análisis de asociación.

Una vez establecidas las frecuencias genotípicas y alélicas, se inicia el análisis de

asociación entre la presencia de los distintos alelos y genotipos con la manifestación del

TDAH, a partir del análisis de la razón de odds/oportunidad (Odds Ratio, OR), al cruzar la

presencia de cada alelo como factor de exposición, con la posibilidad de tener o no el


cuadro (pertenecer al grupo de casos vs controles), con un nivel de confianza predefinido

mínimo del 5%.

Se consideran cada uno de los genotipos del marcador seleccionado del gen DAT1:

Tabla 13. OR para cada uno de los genotipos del gen DAT1 y la manifestación de

TDAH.

Gen DAT1

Genotipo OR IC (95%) p-valor

Homocigotos 1,84 (0,488 – 6,937) 0,364

9/10 0,783 (0,196 – 3,117) 0,73

10/10 2,5 (0,684 - 9,133) 0,158

10/11 0 ---------------- 0,298

9/9 0 ----------- 0,298

*Nota: para los casos en los cuales hay celdas con frecuencias inferiores a 5, se consideró el p-

valor que arroja la prueba exacta de Fisher.

Considerando los distintos genotipos del marcador del DAT1, se establece que el

genotipo que muestra una tendencia mayor de asociación hacia el riesgo es el de 10R

homocigoto (OR: 2.5), sin embargo al considerar el valor del intervalo o de la p calculada

(IC del 95%: 0,684-9,133 p: 0,158), se evidencia independencia entre tener el genotipo y

el presentar el TDAH. El genotipo 9/10, muestra una tendencia a asociación negativa con

la presencia del trastorno (OR: 0,78), pero nuevamente se establece independencia entre

las 2 variables analizadas (OR: 0,783 IC 95%: 0,196 – 3,117, p: 0,73). Para los genotipos

10/11 y 9/9 no es posible dar interpretación del OR debido a la presencia de una

frecuencia cero, por lo tanto se usa como aproximación el riesgo relativo. Tal que para

los dos genotipos es 1,871 con intervalo de confianza (1,471 - 2,379). Para estos dos

genotipos se obtuvo independencia entre el tener el genotipo y el tener TDAH (p: 0,298).

En general a partir de los intervalos de confianza no se evidencia diferencia significativa

entre el grupo de Casos y Control.

Tabla 14. OR para cada uno de los genotipos del gen DRD4 y la manifestación de

TDAH. Gen DRD4

Genotipo OR IC (95%) p-valor

Homocigoto 0.733 (0,271 – 1,983) 0,541


2/2 1.56 (0,93 - 26,092) 0,636

2/4 0.189 (0,022 – 1,633) 0,097

2/7 1.583 (0,209- 12) 0,517

2/8 0 -------- 0,364

4/4 0.938 (0,341 – 2,579) 0,90

4/7 2.5 (0,827 – 7,560) 0,1

4/8 0 ----------- 0,39

7/7 0 ----------- 0,364

7/8 0 ----------- 0,394

8/8 0 ----------- 0,61

3/4 0 ----------- 0,61

*Nota: para los casos en los cuales hay celdas con frecuencias inferiores a 5, se consideró el p-

valor que arroja la prueba exacta de Fisher.

Basados en el valor OR, se identifica que el genotipo 2/2, 2/7, pero particularmente el 4/7

(OR: 2,5), son factores de riesgo para el desarrollo de TDAH, sin embargo no se confirma

la dependencia entre las variables con un valor p significativo (p: 0,1 nivel de significancia

del 5%), ni diferencia entre el grupo de Casos y Control (IC 95%: 0,827 – 7,560). En

contraste los genotipos 2/4 y 4/4 no resultan ser factores de riesgo a partir del OR, pero

evidencian también independencia entre el tener el genotipo y el tener TDAH. Para los

genotipos que tenían frecuencias iguales a cero, no se puede utilizar el OR para indicar si

son factores de riesgo. De acuerdo a los p-valores encontrados para los genotipos con

OR=0, se evidencia independencia entre el tener el genotipo y el tener el TDAH (nivel de

significancia del 5%).

Se desea establecer si hay diferencias en la razón de riesgo de presentar el TDAH, al

combinar la presentación del genotipo 10/10 del DAT1 y el 4/4 de DRD4, que se

evidenciaron como aquellos que mostraron mayor riesgo individual. Se obtiene a través

del estadístico χ2 de Pearson, que no se encuentran diferencias significativas entre

presentar esta combinación genotípica o no poseerla (χ2: 2,293 gl: 1 Sig: 0,130).

Tabla 15. OR para cada uno de los alelos del gen DAT1 y la manifestación de TDAH. Gen DAT1

Alelo OR IC (95%) p-valor

9 0,45 (0,132 – 1,518) 0,19

10 2,78 (0,841 - 9,178) 0,08

11 0,59 (0,052 – 6,715) 0,57


Al considerar los alelos de manera independiente y relacionarlos con el factor presencia-

ausencia del trastorno (grupo casos vs control), se identifica que para los alelos del

marcador del gen DAT1, el alelo de 10R, es el que presenta el valor más alto de riesgo

positivo, con un valor de p más pequeño (p: 0,08) en comparación con los alelos de 9R y

11R (p: 0,19 y p: 057), pero sin entrar dentro del valor de aceptación (p<0,05). Para

ninguno de los alelos se evidencia diferencia estadísticamente significativa entre el grupo

de casos y controles. De acuerdo a los p-valores encontrados, se evidencia

independencia entre el presentar un alelo determinado y el manifestar TDAH (con un

nivel de significancia del 5%).

En el caso del marcador seleccionado para el gen del DRD4, al considerar cada alelo, se

tiene:

Tabla 16. OR para cada uno de los alelos del gen DRD4 y la manifestación de TDAH.

Gen DRD4

Alelo OR IC (95%) p-valor

2 0.548 (0.183 , 1.642) 0.278

3 0 -------------- 0.61

4 1.067 (0.521 , 2.182) 0.86

7 1.571 (0.67 , 3.685) 0.297

8 0.76 (0.134 , 4.31) 0.557

En este caso la razón de odds para el alelo 3 es 0, por lo que se usa como aproximación

el riesgo relativo para este alelo, que toma un valor de 1.658, con intervalo de confianza

(1.443, 1.905). De acuerdo a los valores OR, se cree que existe una oportunidad de

riesgo positiva para los alelos 3, 4 y 7, sin embargo se considera que con un nivel de

confianza del 95%, para todos los alelos hay evidencia de independencia entre la

manifestación del trastorno y el hecho de presentar o no un determinado alelo.

Análisis Neuropsicológico

Además de considerar los marcadores genéticos seleccionados, se analiza el

desempeño de los participantes en un protocolo pre-establecido de pruebas cognitivas,


que incluyen índices generales de rendimiento cognitivo, pruebas de atención y de

resistencia a la interferencia, como se presentan a continuación:

Figura 8. Índices generales de las pruebas cognoscitivas evaluadas, contrastando casos

-1- y grupo Control -2-.

Considerando los estadísticos descriptivos resumidos en la gráfica, se observan

rendimientos más altos para el grupo control (2) sobre los niños con TDAH (1). Para el CI

total se evidencian distribuciones simétricas en ambos grupos, mientras que en los

índices de comprensión verbal y memoria de trabajo hay asimetría, con mayor variación

para el grupo de casos. Para este grupo; los desempeños generales presentan

rendimientos dentro del rango normal, con los puntajes más bajos en todas las tareas,

pero particularmente con menores puntuaciones en los índices CI Total, memoria de

trabajo y velocidad de procesamiento.

Con respecto al grupo control, es posible identificar que los rendimientos en los índices

son bastante regulares en todas las pruebas. Un comportamiento similar se encuentra en


las puntuaciones escalares de las pruebas específicas de la función atencional,

encontrando que la mediana de las puntuaciones oscila entre los valores 9 y 10.

Figura 9. Pruebas Cognoscitivas específicas evaluadas, contrastando casos -1- y grupo

Control -2-.

Las escalas que mayor dispersión muestran para el grupo de casos, son retención de

dígitos total y ENI cancelación de letras, indicando variaciones entre los puntajes. Por su

parte, se identifica que los mejores desempeños se encuentran en la prueba Figuras

incompletas y ENI- cancelación de Letras. Considerando los valores obtenidos por los

participantes en las pruebas específicas, se mantiene la tendencia de un mejor

desempeño global por parte del grupo control, aunque mostrando rangos (valores mínimo

y máximo) amplios.

Para poder comparar de manera global los rendimientos, se estableció una

estandarización de las puntuaciones a partir de la escala empleada (Puntuaciones

escalares, Típicas y T) y los valores medios y desviaciones típicas (Escalares Media: 10

DT: 3, Típicas Media: 100 DT: 15, T Media 50 DT: 10), convirtiendo todos los puntajes en

puntuación Z; identificando qué tanto se alejan cada uno de los puntajes de su media


respectiva (equivalente a cero). De esta manera se evidencia el desempeño global del

grupo de casos versus el grupo control, en la Figura 10.

Figura 10. Comparación de las puntuaciones Z en cada uno de los test cognitivos entre

el grupo control y el experimental.

A partir de este análisis se identifica que existen diferencias en el rendimiento promedio

entre los grupos, mostrando el grupo de niños con TDAH un rendimiento menor en todas

las pruebas evaluadas. Por su parte el grupo control, presenta un mejor rendimiento

promedio en cada una de las áreas valoradas. Dentro del análisis general, se identifica

que el rendimiento general del grupo de casos se encuentra dentro del rango promedio

(entre 1 y -1 DT), solamente manifestando dos elementos fuera de este rango; el Índice

de velocidad de procesamiento (<1DT) y Retención de dígitos total (<1,03 DT).

A partir del análisis del perfil de funcionamiento general, se desea establecer si existe

una diferencia estadísticamente significativa entre los promedios en las pruebas

cognitivas del grupo de casos y control, para lo cual se verifican los supuestos de

normalidad, igualdad de varianzas e independencia para cada una de las variables

consideradas, a través de pruebas como la T para igualdad de medias, y U de Mann

Whitney, con un nivel de significancia del 95% (p: <0,05), como se expresa a

continuación en la Figura 11 y 12:


Figura 11. Comparación de medias en el funcionamiento de las pruebas cognoscitivas,

en los índices generales y Test de Stroop, entre el grupo de casos y control.

De acuerdo a los resultados presentados se concluye con un nivel de significancia del

5% que la prueba Figuras Incompletas, es la única variable que no presenta diferencia

estadísticamente significativa entre los casos y los controles (p: 0,731 IC 95%: - 2,838 –

0,089). Para las demás variables, se acepta que existe diferencia significativa entre el

desempeño medio en las pruebas cognitivas entre los grupos de casos y controles

(Razonamiento Perceptual p: 0,02; demás pruebas p:<0,00).

Las variables comprensión verbal, claves, ENI cancelación de dibujo, ENI cancelación de

letras y Stroop Interferencia no cumplen con los supuestos necesarios para aplicar la

prueba t de comparación de medias, utilizada anteriormente. Por lo tanto se calcula el

nivel de significancia e intervalo de confianza a partir de la prueba no paramétrica U de

Mann Whitney, para la cual no es necesario que se cumpla el supuesto de normalidad,

ni el de igualdad de varianza.


Figura 12. Comparación de medias en el funcionamiento de las pruebas cognoscitivas,

en las escalas específicas de atención.

Con un nivel de significancia del 5% (2 colas), se tiene que la variable ENI cancelación

de letras no resulta tener una diferencia estadísticamente significativa entre las medias

de los grupos control y casos (p: 0,070), mientras que el Índice de comprensión verbal (p:

0,00), Claves (p: 0,00), ENI Cancelación de dibujos (p: 0,018) y Stroop Interferencia (p:

0,00), muestran diferencias en los puntajes promediados.

De acuerdo a los resultados obtenidos con las pruebas estadísticas, se concluye que en

general se obtienen diferencias significativas, en los resultados obtenidos en los test

cognitivos para el grupo control y el de casos. Las únicas variables que no evidencian

una diferencia significativa en los resultados para los dos grupos son ENI cancelación de

letras y Figuras incompletas.

Una vez corroborado qué existe diferencia en el desempeño cognitivo entre los grupos,

se decide establecer si al considerar el tipo de marcador genético presentado, hay

diferencias en el rendimiento en las pruebas cognitivas.

Contraste rendimiento Neuropsicológico* marcadores genéticos.

A partir de un análisis descriptivo, contrastando las puntuaciones en las pruebas

cognitivas de los individuos con el alelo y genotipo que presentan, se encuentra en

términos generales qué; tanto para el grupo control como de casos, las puntuaciones

máximas y mínimas, así como los promedios (comparación de medias) varían ante la


presencia de los distintas variantes genéticas, sin mostrar una tendencia particular,

considerando también el número pequeño de individuos para cada marcador.

Se buscó realizar una comprobación estadística, que permitiera analizar a pesar de las

bajas frecuencias, la posibilidad de que exista independencia entre tener un genotipo

determinado (en este caso los que se presentaron con más frecuencia en los grupos), y

el rendimiento en las pruebas cognitivas, usando los valores z y estableciendo como

valor 1, los rendimientos que denotan valores por debajo de la media (equivalente a 0), y

valor 2 a rendimientos iguales o superiores a la media (>0), como se presenta a

continuación:

Tabla 17. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el genotipo de

riesgo 10/10 vs otros genotipos para el marcador del gen del DAT1.

Pruebas Cognitivas

Genotipo 10/10 Test Exacto de Fisher

Exact Sig. (2-sided) Exact Sig. (1-sided)

CI total ,401 ,328 Comprensión Verbal ,256 ,256 Razonamiento perceptual ,656 ,414 Memoria de trabajo 1,000 ,586 Velocidad de procesamiento 1,000 ,525 Claves 1,000 ,602 Búsqueda de Símbolos ,461 ,291 Figuras incompletas 1,000 ,474 Retención de Dígitos Total 1,000 ,610 Cancelación de letras ,245 ,181 Cancelación de Dibujos ,481 ,333 Stroop Interferencia 1,000 ,558


riesgo 9/10 vs otros genotipos para el marcador del gen del DAT1.

Pruebas Cognitivas



CI total ,597 ,398 Comprensión Verbal ,513 ,513 Razonamiento perceptual 1,000 ,682 Memoria de trabajo ,347 ,243 Velocidad de procesamiento ,427 ,314 Claves ,399 ,231 Búsqueda de Símbolos ,654 ,318 Figuras incompletas 1,000 ,541 Retención de Dígitos Total ,684 ,377 Cancelación de letras 1,000 ,461 Cancelación de Dibujos ,225 ,192 Stroop Interferencia 1,000 ,704


El análisis por genotipos no arrojo resultados significativos en la prueba de Fisher,

indicando que no hay diferencias en el desempeño cognitivo entre casos y controles al

considerar los genotipos de mayor frecuencia para el gen del DAT1 (SLC6A3),

mostrando todos los valores una p: >0,05.


riesgo 4/4 del marcador seleccionado para el gen del DRD4.

Pruebas Cognitivas



CI total 1,000 ,613 Comprensión Verbal ,635 ,333 Razonamiento perceptual ,674 ,465 Memoria de trabajo ,124 ,067 Velocidad de procesamiento ,356 ,199 Claves ,556 ,339 Búsqueda de Símbolos ,510 ,301 Figuras incompletas 1,000 ,532 Retención de Dígitos Total 1,000 ,574 Cancelación de letras ENI ,750 ,475 Cancelación de Dibujos ,537 ,301 Stroop Interferencia ,260 ,198

Tabla 20. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el genotipo 4/7 del

marcador seleccionado para el gen del DRD4.

Pruebas Cognitivas



CI total ,117 ,095 Comprensión Verbal ,115 ,115 Razonamiento perceptual ,326 ,201 Memoria de trabajo 1,000 ,501 Velocidad de procesamiento ,006* ,005* Claves ,019* ,012* Búsqueda de Símbolos ,004* ,004* Figuras incompletas ,245 ,207 Retención de Dígitos Total 1,000 ,563 Cancelación de letras ENI ,140 ,077 Cancelación de Dibujos ,735 ,447 Stroop Interferencia ,020* ,020*

Al analizar los genotipos de mayor frecuencia de presentación para el marcador del gen

del DRD4, se identifica que para el genotipo homocigoto de 4R, no se observa diferencia

significativa entre los grupos. Sin embargo, existe dependencia en el desempeño

cognitivo entre los individuos que presentan el genotipo 4/7 y el puntaje en el índice

general de Velocidad de procesamiento del WISC IV, así como en las tareas que


conforman este las cuales son; Clave de Números y Búsqueda de Símbolos. De igual

manera sucede con valor del Puntaje de interferencia del Stroop (nivel de significancia

del 5%).

Se busca entonces establecer la dirección de dicha relación a partir del análisis de la

estimación de riesgo (Riesgo Relativo) entre estos factores.

Tabla 21. Análisis de asociación por estimación de riesgo (RR) para la presencia del

genotipo 4/7, y el desempeño en pruebas cognitivas.

Claves WISC IV

Genotipo RR IC (95%)

Mínimo Máximo

4/7 5,4* 1,43 20,38

Búsqueda de símbolos WISC IV


Mínimo Máximo

4/7 8,00* 1,93 33,10

Velocidad de Procesamiento índice WISC IV


Mínimo Máximo

4/7 7,31* 1,77 30,24

Se establece entonces, a partir de los valores de RR, expresados en la Tabla No. 22, que

la presencia del genotipo 4/7, se constituye en un riesgo para tener un bajo rendimiento

en el índice de velocidad de procesamiento y en las tareas de Claves de números y

Búsqueda de símbolos del WISC IV, tareas mediadas por tiempo; con un rango de error

significativo aunque amplio considerando el intervalo de confianza al 95%.

Debido a la presentación de frecuencias 0, en el análisis de asociación para el puntaje de

Interferencia del Stroop, no se puede establecer el riesgo (RR), por lo tanto como

equivalente se calcula el riesgo aislado para la cohorte que presenta el genotipo 4/7, y el

valor obtenido en la variable interferencia del Stroop se obtiene un riesgo negativo de 4,

182 para aquellos que presentan el genotipo analizado con una confiabilidad del 5%

(IC95%: 2,497-7,002).


Considerando estos resultados, se procede a establecer los mismos análisis con los

alelos de mayor presentación; las variantes de 9 y 10 repeticiones para el gen del DAT1,

y los alelos 2, 4 y 7 para el marcador DRD4.

Tabla 22. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 9 vs otros

genotipos para el marcador del gen del DAT1.

Pruebas Cognitivas

Alelo 9 Test Exacto de Fisher


CI total 1,000 ,541 Comprensión Verbal 1,000 ,614 Razonamiento perceptual 1,000 ,543 Memoria de trabajo ,672 ,417 Velocidad de procesamiento 1,000 ,575 Claves ,711 ,462 Búsqueda de Símbolos ,242 ,173 Figuras incompletas 1,000 ,635 Retención de Dígitos Total ,486 ,359 Cancelación de letras ENI ,416 ,299 Cancelación de Dibujos ,698 ,404 Stroop Interferencia 1,000 ,629

Tabla 23. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 10 vs otros

genotipos para el marcador del gen del DAT1.

Pruebas Cognitivas

Alelo 10 Test Exacto de Fisher


CI total 1,000 ,659 Comprensión Verbal 1,000 ,825 Razonamiento perceptual 1,000 ,698 Memoria de trabajo 1,000 ,549 Velocidad de procesamiento ,502 ,332 Claves ,519 ,382 Búsqueda de Símbolos 1,000 ,492 Figuras incompletas 1,000 ,575 Retención de Dígitos Total 1,000 ,699 Cancelación de letras ENI 1,000 ,576 Cancelación de Dibujos ,530 ,408 Stroop Interferencia 1,000 ,910

El análisis por alelos para el marcador DAT1, no demuestra diferencias significativas

entre el tener o no un determinado alelo y el desempeño en las pruebas cognitivas,

considerando el nivel de significancia del 5%, calculando los valores p a partir de la

Prueba Exacta de Fisher, como se observa en las Tablas 23 y 24.


Tabla 24. Análisis de la independencia de las variables cognitivas con el alelo 2 del


Pruebas Cognitivas Alelo 2

Test Exacto de Fisher Exact Sig. (2-sided) Exact Sig. (1-sided)

CI total ,088 ,045* Comprensión Verbal ,576 ,255 Razonamiento perceptual ,312 ,181 Memoria de trabajo ,421 ,299 Velocidad de procesamiento ,282 ,144 Claves ,170 ,102 Búsqueda de Símbolos ,024* ,021* Figuras incompletas 1,000 ,632 Retención de Dígitos Total ,518 ,351 Cancelación de letras ENI ,246 ,124 Cancelación de Dibujos ,729 ,461 Stroop Interferencia 1,000 ,458

Como se evidencia en la Tabla 25 para el alelo 2 del marcador del gen DRD4, se

identifica que en la tarea Búsqueda de Símbolos con un valor p de 0,02, muestra

diferencia significativa en el desempeño cognitivo, con respecto a tener otros alelos. Lo

mismo ocurre para el índice de Inteligencia general (CI Total), con una significancia de

0,04.





CI total ,410 ,236 Comprensión Verbal 1,000 ,679 Razonamiento perceptual ,312 ,181 Memoria de trabajo ,421 ,299 Velocidad de procesamiento ,282 ,144 Claves ,170 ,102 Búsqueda de Símbolos ,246 ,134 Figuras incompletas ,414 ,250 Retención de Dígitos Total ,518 ,292 Cancelación de letras ENI ,702 ,368 Cancelación de Dibujos ,293 ,200 Stroop Interferencia 1,000 ,458

Al considerar el alelo de mayor frecuencia de presentación, no se evidencia diferencia en

el desempeño cognitivo, entre aquellos individuos que tienen el alelo de 4R y quienes

presentan otros alelos.






CI total ,157 ,123 Comprensión Verbal ,059 ,059 Razonamiento perceptual ,662 ,418 Memoria de trabajo ,448 ,221 Velocidad de procesamiento ,059 ,031* Claves ,370 ,271 Búsqueda de Símbolos ,018* ,011* Figuras incompletas ,464 ,293 Retención de Dígitos Total 1,000 ,533 Cancelación de letras ENI ,513 ,334 Cancelación de Dibujos ,753 ,379 Stroop Interferencia ,053 ,053

Considerando el Alelo de 7 repeticiones, se identifica que hay diferencias significativas

con un nivel de aceptación del 5%, en el desempeño en las tareas de Velocidad de

procesamiento y Búsqueda de símbolos, confirmando los hallazgos con el genotipo 4/7.

Se busca establecer el grado de asociación a partir del cálculo de la probabilidad de

Riesgo, para los valores que mostraron diferencia significativa.

Tabla 27. Análisis de asociación de riesgo (RR) para la presencia del alelo 7, y el

desempeño en pruebas cognitivas.

Velocidad de Procesamiento índice WISC IV

Alelo RR IC (95%)

Mínimo Máximo

7/otro alelo 3,929* 1,114 13,851

Búsqueda de Símbolos WISC IV

Alelo RR IC (95%)

Mínimo Máximo

7/otro alelo 5,850* 1,464 23,377

*Para el alelo 2 existe una frecuencia igual a cero, por tal razón no se pueden calcular los riesgos

globales.

Para el alelo 7R se encuentra que en las tareas en que se halló diferencia significativa

entre quienes lo presentaban o no, se evidencia que dicho alelo constituye un factor de

riesgo para un bajo desempeño en los índices de Velocidad de procesamiento y el


desempeño en la tarea Búsqueda de símbolos (considerando los valores RR >1), siendo

para esta última tarea un factor de protección el presentar otra variante alélica (RR<1) al

95% de confiabilidad. Aunque los intervalos de confianza indican confiabilidad, toman

rangos amplios que implican, mayores probabilidades de error para la consideración del

riesgo en la población.

Figura 13. Representación de distribución 2x2 al contrastar individuos con el alelo 2 y el

desempeño en las tareas CI total y Búsqueda de Símbolos. Las puntuaciones en las

tareas se transformaron estableciendo 1 como desempeño inferior a la media, 2 como

desempeño superior o igual al valor medio en las puntuaciones Z.

Para el alelo 2, se identifica que tanto en el CI total, como en la tarea de Búsqueda de

símbolos, ninguno de los individuos que lo presenta, obtuvo puntuaciones inferiores a la

media, por lo que podría considerarse un factor de protección para el desempeño en

estas pruebas.

Al ejecutar un análisis combinado de los dos genotipos hallados con el riesgo (OR)

mayor, es decir el genotipo 10/10 del DAT1 y el 4/7 de DRD4, se encuentra que para las

puntuaciones Velocidad de Procesamiento (2 colas p: 0,044), Búsqueda de Símbolos (p:

0,027) y Stroop Interferencia (p: 0,043) muestran diferencias significativas entre los

individuos que tienen los genotipos combinados vs aquellos que no lo tienen. Para las


demás tareas cognitivas no se encuentra diferencia a partir de la prueba Exacta de

Fisher.

En cuanto a la asociación entre las variables, se identifica a partir del RR, que el poseer

la combinación de los genotipos, constituye un factor de riesgo negativo para el Índice de

velocidad de procesamiento (RR: 5, 778 IC95%: 1,19- 28,04), al igual que para

Búsqueda de símbolos (RR: 6,2 IC95%: 1,30-29,45), aunque con imprecisión en la

exactitud de la medida, al considerar el intervalo de confianza amplio.

Para el valor Stroop interferencia, no se puede calcular el Riesgo por la presencia de una

frecuencia de cero, como se observa en el gráfico de barras que representa la

distribución considerando el genotipo combinado y el desempeño en la prueba, donde se

observa que quienes presentaron otra combinación genotípica, no presentaron

puntuaciones por debajo de la media.

Figura 14. Representación de distribución 2x2 al contrastar individuos con el genotipo

combinado 10/10- 4/7 y el desempeño en la tarea Stroop. Las puntuaciones en las

tareas se transformaron estableciendo 1 como desempeño inferior a la media, 2 como

desempeño superior o igual al valor medio en las puntuaciones Z.


VI. Discusión

Al incrementarse la capacidad cerebral también lo hacen otros procesos que están

relacionados con la selección de estímulos sensoriales y esquemas motores; y por tanto

la demanda de los sistemas para el procesamiento de la información. Esto se hace

evidente en funciones como la atención, que permite enfocar los recursos sobre inputs

sensoriales, programas motores, memorias, o representaciones internas (194) y por

tanto se involucra en un amplio rango de operaciones cognoscitivas, funciones que

abarcan diferentes niveles de procesamiento y que requieren la interconexión de diversas

estructuras cerebrales (194, 195, 196), desde niveles básicos de activación, hasta la

regulación de la propia conducta y estados mentales en un nivel ejecutivo (187,192,210,

211).

Cuando existen fallos en estos procesos, se hacen evidentes manifestaciones amplias

que afectan el funcionamiento del individuo y su ajuste a las demandas del entorno,

como ocurre en el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH), objeto de la

presente investigación.

El TDAH, es un cuadro de amplía incidencia en la población mundial, heterogéneo en sus

manifestaciones, así como en los procesos que interactúan para que se presente, y en la

incidencia de manifestación entre sexos. El análisis de los grupos estudiados demuestra

que del total de pacientes el 81,2% lo constituyen varones, mientras que el 18,6% niñas,

lo que equivale a una tendencia de alrededor de 4:1, que es correspondiente a los

diversos hallazgos donde se evidencia un trastorno con predominio en varones, dentro

de la población clínica (193,195,196,212), indicando que el factor de sexo constituye un

elemento de especial relevancia al considerar los factores de riesgo, así como los

elementos causales.

Con relación a las distintas caracterizaciones clínicas del TDAH, existe el mito de asociar

las manifestaciones a uno y otro sexo, vinculando usualmente los signos

comportamentales (hiperactividad/impulsividad) a los varones, mientras que las fallas


atencionales a las hembras, sin embargo cuando se considera que el mayor porcentaje

de los individuos del grupo estudiado es masculina y se contrasta con las clasificaciones

clínicas de acuerdo al DSM IV (37), y según los puntajes en la escala SNAP- IV

(205,213,214), se observarían manifestaciones distintas a esta tendencia, pues se

identifica una proporción de 76,2% del subtipo inatento, y un 23,8% del subtipo

combinado, mientras que no se encuentran casos identificados como subtipo

Hiperactivo/impulsivo, hallazgos semejantes a lo encontrado en diversos estudios donde

se identifica un predominio de los subtipos inatento y combinado en la población

colombiana (193,194,195,196).

Al analizar las características asociadas a los riesgos presentados por quienes tienen el

diagnóstico de TDAH, se identifica que no existió diferencia entre el grupo de casos y

control en las características prenatales y perinatales descritas en las entrevistas de

desarrollo, dejando de lado la posibilidad de estos como elementos diferenciadores para

el grupo con TDAH, y contrario a estudios donde se destaca la presencia de elementos

de riesgo como factores frecuentes asociado a las manifestaciones del déficit (ver:

29,30,39,41,43).

Al identificar los antecedentes médicos presentes como comorbilidades en la población

de estudio, se encuentra de nuevo que no hay diferencia entre los grupos, sin embargo

en el grupo de pacientes con TDAH, aparece como riesgo más frecuente, las alergias

entre las que se incluyen el asma, rinitis o dermatitis atópicas (denominadas en conjunto

como alergias atópicas) con un 60%, similar a lo encontrado en diversas publicaciones,

siendo un ejemplo el reporte de Ching-Shan Shyu (2012), donde se describe que las

personas con alergias tienen una tasa de riesgo aumentada de padecer TDAH (p <

0.001) en términos de prevalencia y razón de riesgo, sin embargo no es clara la dirección

de esta relación (215).

Es probable que el vínculo entre las alergias y las dificultades de aprendizaje y conducta

estén relacionadas con su capacidad para interferir con los patrones y cantidad/calidad

del sueño, produciendo por ejemplo cuadros de apnea/hipopnea o interrupciones (ver:

216, 217, 218,219).

Pacientes con apnea obstructiva del sueño, experimentan una disrupción extensa del

sueño y demuestran hipoxemia intermitente e hipercarbia. Estos disturbios alteran la

eficacia de los procesos restaurativos ocurridos durante el sueño e inducen a una


variedad de alteraciones bioquímicas que llevan a la disrupción de la homeostasis

funcional y alteran la viabilidad neuronal y glial dentro de ciertas regiones del cerebro, en

particular dentro del córtex prefrontal, que se manifestaría en una disfunción ejecutiva

que puede alterar marcadamente el recrutamiento funcional de las habilidades cognitivas,

resultando en comportamientos diurnos maladaptados, como se observa en la Figura 15,

a continuación (216).

Figura 15. Modelo de interacción entre alteraciones del sueño y disfunción ejecutiva,

adaptado a partir de Beebe y Gozal, 2002 (217).

En cuanto a riesgos familiares, se identifica que dentro del grupo de pacientes con

TDAH, en un 32% presentan un familiar con TDAH o un fenotipo similar, siendo esto el

antecedente familiar más significativo para este conjunto de participantes, sin embargo a

pesar de ser de los de mayor aparición no se compara con otros estudios donde se

considera la heredabilidad del trastorno cercana al 0,80 (ver 29,30,43,44,45).

Asociación Genética.

Al realizar una aproximación a las características genéticas de los genes dopaminérgicos

analizados, la población estudiada muestra tendencias similares a las encontradas en la

población general.


DAT1.

En el caso del VNTR de 40-bp para la región 3´UTR en el cromosoma 5p15.3 (SLC6A3),

varios estudios han demostrado que para el alelo de 10R, se observan altas frecuencia

en la población mundial, siendo en el caso de población latinoamericana cercana al ~1.0

en particular en población indígena (73,220,221). Al comparar el grupo de casos y

controles, el genotipo 10/10 es el más frecuente para los dos, con una frecuencia para el

grupo de casos de 0,85 y en los controles 0,70. Estos resultados son consistentes con

los hallados en un estudio realizado en población chilena (Carrasco et al, 2004) donde

las frecuencias génicas de DAT1/10R fueron de 0,81 en casos y 0,70 en controles (221).

También corresponden a lo encontrado por Vieyra y colaboradores en el 2003, quienes

describen estas frecuencias, como intermedias entre la población europea e indígena,

manteniendo sin embargo una frecuencia mayor en los casos (TDAH), aunque sin

diferencias estadísticas entre los grupos (73).

A este respecto se identifica que al evaluar la razón de riesgo, aunque se establece un

riesgo negativo alto para el genotipo homocigoto 10/10 en quienes tienen TDAH (OR 2,5

IC 95%: 0,68-9,13), no hay diferencias entre los grupos. Esto se corresponde con

hallazgos diversos, donde se evidencian asociaciones que varían entre ningún riesgo y

riesgo moderado de 1,04-1,07 (222). Las asociaciones positivas del genotipo 10/10 sin

embargo, se asocian con características de funcionamiento cognitivo y comportamental

propios del TDAH en la población general, siendo particularmente importante la inhibición

de respuesta (223). Las altas presentaciones de esta variante en la población general

hacen difícil el análisis de asociación entre el polimorfismo y el trastorno atencional

(71,73), más aún considerando la frecuencia de presentación del alelo 10, en las

comunidades sudamericanas, sin embargo podría suponer importancia como un factor

que constituye una característica de funcionamiento de la población y a su vez un posible

factor de riesgo, considerando la interacción con los entornos.

DRD4

El polimorfismo en el gen del receptor de Dopamina tipo 4, de tipo VNTR, presenta

grandes variaciones en relación al grupo étnico y distribución geográfica. En la presente

investigación, dentro de la muestra general (grupos casos y controles), presenta una

distribución donde el alelo de mayor frecuencia es el de 4R con 0,61, esto es similar a los


valores encontrados de manera global con una frecuencia alélica de 64,3%, apareciendo

dentro de la población con frecuencias en un rango de 0,16 a 0,96 (98). Igualmente se

establece dentro de la población estudiada, que le siguen en presentación los alelos de

7R (0,20) y de 2R (0,14) de manera general, manteniéndose la misma distribución al

analizar los grupos por separado. En el caso de las Américas, se reporta que el alelo 7R

aparece con mayor frecuencia (48,3%). La presentación de estas 3 variantes, indica que

el polimorfismo es antiguo y surge antes de la dispersión geográfica de los humanos

modernos (98).

Con respecto a lo reportado en población colombiana Chang y colaboradores (98),

reportan que el alelo de 7R, tiene una mayor presentación de alrededor de 0,62, seguida

por el alelos de 4R en una proporción de 0,23, lo que difiere ligeramente de lo aquí

descrito.

Cuando se evalúa la manifestación genotípica se mantiene la frecuencia anteriormente

descrita con los alelos, pues se identifica como genotipo de mayor presencia el 4/4 (0,39)

al integrar a los participantes, sin embargo cuando se revisa el grupo de TDAH, se

observa que aparecen con la misma frecuencia (0,38) los genotipos 4/4 y 4/7. Con

respecto a la asociación entre la presencia de los genotipos y el trastorno se establece

que el genotipo 4/7 es el de mayor riesgo (OR: 2,5), sin ser significativo. Lo mismo

ocurre con la presencia del alelo de 7R con un OR de 1,57 (IC 95%: 0,67-3,69).

En estudios de caso – control se han encontrado valores de riesgo similares aunque

significativos (OR: 1.16; 95% CI: 1.03–1.30) (222). Por su parte en una investigación

realizada en Chile (224), se encuentra una fuerte asociación entre la presentación del

genotipo combinado DRD4 4/7 y DAT 10/10 (OR: 10,16), en la población con TDAH, sin

embargo en el presente estudio no se encontró esta asociación probablemente por el

tamaño de la muestra y la frecuencia de presentación del genotipo homocigoto de 10R.

Funcionamiento Cognitivo

El funcionamiento cognoscitivo es un aspecto esencial en la descripción del TDAH,

particularmente cuando se trata de definir las características propias del cuadro con

respecto a otras condiciones y en particular por aquello que lo hace diferente al

funcionamiento típico.


Al comparar el rendimiento de los grupos (casos y controles), se hace evidente que

existe un rendimiento diferente. Los participantes con TDAH muestran como tendencia

general menores puntuaciones con respecto al grupo control (p:<0,05), en todas las

tareas evaluadas. Esto sigue el sentido de lo expuesto por un meta-análisis del 2010,

que incluyó 83 estudios destinados a caracterizar distintos dominios de las funciones

ejecutivas en pacientes con TDAH, donde se demostró que dichos pacientes presentaron

un rendimiento significativamente menor en todas las pruebas incluidas. Estas

diferencias fueron moderadas en magnitud (efectos de Cohen entre 0,49 y 0,69) y se

encontraron tanto en estudios diseñados basados en muestras clínicas como en aquellos

que obtienen sus muestras de población general. Las diferencias se mantuvieron

significativas después de controlar por edad, coeficiente de inteligencia, género y

comorbilidad (225). En otro estudio los hallazgos son similares, indicando que de manera

general el grupo control muestra un mejor desempeño que los niños/niñas con TDAH,

especialmente en las funciones frontales (226).

Dentro de los hallazgos particulares, se observa que las puntuaciones menores para el

grupo de casos se encontraron en los índices CI total (cociente intelectual) (Media de

casos: 89,2, Media control: 106,11), Memoria de trabajo (Media de casos: 87,8, Media

control: 102,6) y Velocidad de procesamiento (Media de casos: 84,96, Media control:

102,14), con una diferencia de entre 15 y 18 puntos, aunque manteniéndose todos los

desempeños dentro de los límites del rango normal. Se debe considerar sin embargo que

las diferencias en los puntajes del rendimiento intelectual, no son debidas en sí por fallas

en el funcionamiento general, sino el resultado de diferentes interacciones de

funcionamientos cognitivos específicos que se observan en el TDAH. De acuerdo a lo

descrito por Wood y colaboradores en 2011(227), el bajo CI no cuenta dentro de las

fallas cognitivas observadas en el TDAH. En los resultados de su estudio entre muestras

de niños con TDAH y controles por pares-familiares, la asociación entre el tener el

trastorno y múltiples medidas cognitivas (rendimiento en diferentes pruebas específicas)

es alta (80-87%), independientemente de las influencias etiológicas compartidas con el

CI, es decir la relación entre TDAH y los fenotipos cognitivos no está mediada por efectos

familiares compartidos sobre el CI. Lo que sugiere que los distintos procesos están

implicados, y que fallas en el funcionamiento cognitivo general son insuficientes para

explicar los déficits encontrados en el TDAH (227).


Si se considera que la integración de los índices en la escala WISC IV, es lo que permite

la obtención del CI, desde una perspectiva cognoscitiva, es importante destacar aquellos

que mostraron menor rendimiento; Memoria de trabajo y Velocidad de procesamiento. Al

revisar el perfil en puntuaciones Z (Figura No. 10), se evidencia que las puntuaciones que

muestran un resultado menor (cercana o por debajo a <1DT), pertenecen justamente a

los índices señalados. Para memoria de trabajo está el MT: <0,81 DT, Retención de

dígitos total: <1,03 DT, y para velocidad de procesamiento VP: <1DT, Búsqueda de

símbolos: <0,83DT y Clave de números <0,9DT.

Contrastando estos indicadores con las diversas teorías cognitivas sobre el TDAH, se

encuentra que al respecto de la memoria de trabajo, se propone como eje de la

disfunción ejecutiva propia del TDAH, pues está implicada en la inhibición, al momento

de dejar fuera información irrelevante al momento de operar con la información en una

capacidad limitada (187). Esto implicaría a su vez una implicación del control inhibitorio,

que se traduce en errores de comisión, omisión y en general en menor sensibilidad a las

características del estímulo, que diferencian los objetivos de distractores (228). Según el

modelo de Barkley de déficit en el control inhibitorio comportamental, esto llevaría a que

los participantes con TDAH, se vean más controlados por el entorno y sus consecuencias

inmediatas, que por la información representada internamente, en puntos como la

planeación, el tiempo, las reglas y la automotivación (34), de manera que nuevos

estímulos no pueden ser voluntariamente distinguidos de “ruido” irrelevante (192), lo que

se relaciona a su vez con lo propuesto por Posner como auto-regulación (control

voluntario), del comportamiento y los pensamientos (210).

Estos hallazgos implican que los pacientes con TDAH, son menos sensibles a las

características del estímulo; que es lo que diferencia entre objetivos y distractores, que

sus contrapartes normales (228).

Además del déficit de memoria de trabajo en niños con TDAH, se han descrito fallas

asociadas con la velocidad de respuesta y procesamiento de la información (225), siendo

este el segundo índice disminuido en el grupo de participantes con el diagnóstico. En el

grupo de niños con TDAH-I se ha encontrado que el déficit de memoria de trabajo es

acompañado de reducción en los tiempos de reacción, una característica que co-varía

con pobre trabajo en general. Los sujetos con inatención, como en este caso la mayoría

de los participantes (76,2%); tienden a fatigarse/aburrirse con facilidad y tienen un bajo


nivel de excitación/Alertamiento (underarousal) (187), lo cual es consistente con el tipo de

respuestas observadas en los participantes, quienes tendían a disminuir su rendimiento a

medida que transcurría el tiempo, además de mostrarse cansados rápidamente. Desde

esta perspectiva, la reducción de la activación (arousal) autonómica reflejada en una

reducción de la excitabilidad durante las condiciones basales y reducida tasa cardiaca

durante tareas cognitivas se ha asociado con disrupción en atención sostenida, errores

intrusivos y variabilidad de respuestas (192).

En esta medida, un bajo arousal tanto del cuerpo como del cerebro puede significar que

los comportamientos del TDAH reflejan el intento de compensar por sobreprocesamiento

atrayendo más estimulación del ambiente, con el efecto de procesar el ruido, así como

información relevante significativa en conjunto (192).

Castellanos y colaboradores (2005) (229), sugieren que los efectos hallados en velocidad

de procesamiento se relacionan más con variaciones en los tiempos de reacción de los

niños con TDAH más que con lentificación, lo que podría llevar a lapsos de atención

relativamente frecuentes, que pueden generar déficits tales como la atención sostenida.

La variabilidad puede surgir tanto de la reducción del control ejecutivo momento a

momento de la atención así como a una más gradual disminución en el alertamiento

(arousal) a lo largo del tiempo (229,230).

Si los sistemas neurales de los individuos con inatención tienen pobres tasas señal/ruido,

como puede ser consistente con la baja velocidad de procesamiento, entonces el

sostenimiento de la concentración focalizada en todas las cosas que deben ser

recordadas e integradas para una tarea debe ser más demandante para ellos; de manera

que se agotarían antes que otros individuos en una tarea y necesitarían una gran

descarga de adrenalina para alimentar su sistema, dificultándoles mantener el nivel de

desempeño (187).

Con respecto a los hallazgos en el Cociente intelectual ya descrito, se ha encontrado que

las tareas que requieren procesamiento general de información, es decir que implican

qué tan rápido el individuo puede desempeñar tareas simples u operaciones mentales,

correlacionan de manera significativa con medidas de inteligencia general fluida, más que

cristalizada, encontrándose además que dicha asociación es similar a la encontrada con

los tiempos de reacción (RT), encontrándose valores de .30-.40 rango absoluto, con la

inteligencia (231), lo que se asociaría con el hallazgo relativo al índice de CI total.


Integración Cognitivo-genética

La generación de explicaciones de fenómenos como el TDAH, requiere la comprensión

de las complejas dinámicas entre los factores biológicos, cognoscitivos y

comportamentales, y su relación con el ambiente. En este sentido, la búsqueda de estos

modelos parte del análisis de posibles relaciones o puntos de interacción, como es el

caso actual, al intentar determinar la interacción de la presencia de un polimorfismo y el

rendimiento en tareas cognitivas, que demuestran diferencia entre niños con TDAH y sus

pares sin el diagnóstico.

El receptor de dopamina D4, es un receptor acoplado a proteína G, que se somete a un

cambio conformacional, activando la subunidad alfa inhibidora que interactúa con

mecanismos de señalización, resultando en severos eventos corriente abajo incluyendo -

pero no limitado- a la inhibición de la adenil ciclasa, estimulación de liberación de acido

araquidónico y modulación de la proteína G regulada internamente rectificando los

canales de potasio (110, 232).

El receptor D4 (DRD4) es primariamente expresado en neuronas piramidales e

interneuronas en el córtex prefrontal, pero también hay evidencia de localización de

DRD4 en las neuronas espinosas medianas en los ganglios basales (estriado y núcleo

accumbens) también en el sistema límbico y en el tálamo de roedores. Se ha encontrado

en altas densidades dentro de los paquetes neuronales, conocidos como estriosomas,

del estriado sobre las neuronas del roedor conocidas como matriz. El estriosoma recibe

inputs del córtex cingulado, y tálamo, indicando un papel importante del DRD4 en la

regulación del loop cortico-estriatal-talámico (110). De igual manera, se expresa en la

corteza prefrontal general, así como en el hipocampo, encontrándose que su expresión

afecta preferencialmente los volúmenes de materia gris prefrontal (187).

De esta manera los DRD4 se expresan dentro de la vía mesocorticolímbica de la

Dopamina; se origina en el área tegmental ventral (VTA) e inerva el tubérculo olfatorio,

núcleo accumbens, septum, amígdala y estructuras corticales adyacentes, como la

corteza entorrinal, perirrinal, piriforme, el prefrontal medial y con gran relevancia; el

cíngulo anterior (232).

De acuerdo al modelo de Posner y Petersen (1990), la Red/sistema atencional anterior o

subsistema de detección, consiste del Córtex Cingulado Anterior (CCA) y el córtex

prefrontal dorsolateral, que tienen un importante papel cognitivo, implicado en la auto-


regulación y se postula que responde a la detección de objetivos que aparecen además

de la información que está siendo procesada (210, 211). El CCA posee un papel en

modular la actividad en tareas de atención dividida y soportar el procesamiento novedoso

(211). De igual manera el CCA, estaría implicado en el mantenimiento del alertamiento

de manera voluntaria durante las tareas (210), relacionándose con el funcionamiento

descrito como alterado en el funcionamiento de los participantes con TDAH.

En el presente estudio; a partir de los análisis de riesgo se establece que los valores que

presentan un riesgo positivo significativo entre la variante genética y el rendimiento

cognitivo son; para el genotipo 4/7: del WISC IV Claves OR: 5,4 (IC 95%: 1,43-20,38);

Búsqueda de símbolos OR: 8,00 (IC 95%: 1,93-33,10) y Velocidad de Procesamiento

OR: 7,31 (IC 95%: 1,77-30,24), que se confirman al analizar el que es considerado el

alelo de riesgo 7R; Velocidad de procesamiento RR: 3,93 (IC 95%: 1,114-13,851);

Búsqueda de símbolos RR: 5,85 (IC 95%: 1,464-23,377).

Estas relaciones de riesgo establecen entonces que quienes tienen el alelo de 7R, tienen

un riesgo mayor de presentar un bajo rendimiento (menor a 1DT) en las pruebas

relacionadas con velocidad de procesamiento y atención selectiva dentro de un límite de

tiempo, lo que implica sostenimiento atencional.

En un estudio basado en tiempos de reacción en diferentes tareas cognitivas, realizado

con 245 caucásicos, se caracterizó que en una población no clínica, los participantes con

el alelo de 7R mostraban respuestas más lentas, sin importar el sexo y no causado por

fatiga (P= 0,0001). Esto se dio sin asociación a una tarea específica, lo que habla de un

déficit en el procesamiento atencional general (233).

Igualmente se ha estimado que el alelo de 7R del DRD4 ha sido asociado principalmente

con características de inatención, más que ha hiperactividad –posiblemente DAT1 estaría

más vinculado a esta característica- (187); así como con un incremento en los errores de

comisión en los individuos con TDAH, cuando ejecutan tareas de atención sostenida

(230,232,234). Así también se ha asociado este alelo con un estilo de respuestas

impulsivo e inexacto en TDAH, independientemente de la severidad de los síntomas

(230).

Al comparar estos hallazgos con el desempeño del grupo de niños con TDAH, se

observa que las fallas estarían en dirección a problemas en el control voluntario, sobre la

atención al momento de diferenciar las características particulares del estímulo relevante,


de aquellos que son distractores (señal/ruido) (192,210,228), lo que se vincularía

directamente con un bajo alertamiento, que afectaría el sistema de control voluntario

(auto-regulación) momento a momento, que se vería reflejado en una disminución

general de la velocidad de procesamiento, así como lapsos atencionales y disminución

del rendimiento a lo largo del tiempo (187,229,234).

Cuando se considera la presencia del receptor DRD4 dentro de las regiones relacionadas

con la Red atencional anterior o ejecutiva (210,211), en particular en las neuronas

piramidales dentro del CCA, se puede plantear la posibilidad de que la presencia del

alelo de 7R, disminuya la modulación dopaminérgica que se ejerce sobre este sistema

implicado directamente en el control voluntario del Alertamiento y la ejecución atencional.

En estudios in vivo con modelo animal, usando ratones wild type (DRD4 +/+),

heterocigotos (DRD4 +/-) y knockout (KO) (DRD4-/-), Rubinstein y colegas (2001);

presentaron evidencia usando métodos inmunohistoquimicos, electrofisiológicos,

farmacológicos y ultraestructurales, de que el ratón KO DRD4 -/- exhibe

hiperexcitabilidad cortical. Estos resultados fueron consistentes con la interpretación de

que la activación del DRD4 tiene una influencia inhibitoria en las neuronas piramidales

que contienen glutamato en el córtex frontal. Por tanto, en los casos donde no hay

presencia del receptor DRD4 como en el modelo KO, resulta en un incremento del

disparo de las neuronas que contienen glutamato, así como en una lentificación

significativa en la eliminación de este neurotransmisor en el estriado, indicando un

posible rol para el DRD4 en la regulación del glutamato en el circuito estriado; implicando

cambios en la neurotransmisión glutamatérgica produciendo una especie de estado

hiperglutamatérgico (110).

Desde la propuesta de Lichter y colaboradores (1993) la variación en la proteína del

receptor debida al cambio en el número de repeticiones, se manifiesta en 3 posibles

papeles: 1. Diferentes loops citoplasmáticos cambian la conformación de los dominios

transmembrana y alteran la unión del ligando; 2. La variación en el número de

repeticiones afecta la traducción de la señal, alterando la interacción con las proteínas G

corriente abajo o con otras proteínas intracelulares; o 3. No tiene consecuencias

funcionales (98). Si se considera entonces el efecto descrito en el modelo animal con

ratones KO (110), se podría hipotetizar que la variante de 7R en el DRD4 produce una

hipoactividad en el receptor, implicando que no ejerza su influencia inhibitoria sobre las


neuronas piramidales glutamatérgicas corticales, en particular aquellas distribuidas en el

CCA, llevando a las manifestaciones cognitivas descritas en los participantes con

diagnóstico de TDAH, en las tareas relacionadas con velocidad de procesamiento, por

efecto de una falla en el papel de la red atencional anterior/ejecutiva (210,211), lo cual se

resume en el modelo de la figura 16.

Figura 16. Modelo Explicativo Basado En La Velocidad De Procesamiento Y La

Interacción Con El Receptor D4 De Dopamina (DRD4).

La modulación dopaminérgica puede incrementar el ratio señal-ruido neuronal, al

impulsar la señal al amortiguar el ruido circundante. También despliega una influencia de

tipo U invertida, de manera que puede optimizar la transmisión neural dentro de un rango

pero puede afectar adversamente el desempeño a bajos o altos niveles, como en el caso

de una modulación disminuida por el alelo de 7R (211).

Sin embargo es importante considerar la interacción gen-ambiente, en esta posible

relación, pues de acuerdo a variadas descripciones, el ambiente puede tener una amplia


influencia en quienes presentan el alelo de 7R, por ejemplo demostrándose que quienes

poseen esta variante responden mejor a una intervención orientada a la importancia del

papel paterno (210).

Desde esta perspectiva, las mediaciones cognitivas alineadas al manejo del auto-control

atencional desde la velocidad de procesamiento, implicarían que a medida que mejora la

velocidad de procesamiento, mejora el span de memoria. La rapidez implica que el

estimulo no debe durar tanto en la mente, reduciendo la demanda para la memoria de

trabajo. Esto lleva a que la Función Ejecutiva y la velocidad covaríen, porque ambas

demuestran procesamiento neural más eficiente y mejoría en las tasas de señal/ruido. La

búsqueda de una mejor función del córtex prefrontal facilitaría la mejoría de la señal/ruido

para diversas regiones neurales, permitiendo velocidad y mayor eficiencia en los

procesamientos cognitivos (187).

Se constituye entonces esta propuesta, en la posibilidad de construir un puente

explicativo que vincule las diferentes áreas de conocimiento, tanto la básica incluyendo

en este caso las variaciones genéticas, hasta la integración de los distintos modelos

cognitivo y neurales de funcionamiento para proponer modelos realmente explicativos

que abran todo un nuevo campo aplicado, hacia la concepción de nuevas posibilidades

etiológicas e interventivas desde el análisis de diferentes niveles de interacción entre

sistemas, que resumen la complejidad de condiciones como el Trastorno por Déficit de

Atención e Hiperactividad.

Evidentemente se requieren estudios más amplios que incluyan el incremento del tamaño

de la muestra, mayor control de variables relacionadas con comorbilidad, severidad de

los síntomas; así como el empleo de otras medidas cognitivas más específicas (v.g.

SSRT, medidas directas de velocidad de respuesta, tiempos de reacción, etc.), en

búsqueda de elementos claves para el diagnóstico y tratamiento, donde aparece el

concepto de endofenotipo que se ha hecho valiosos en proceso de brindar marcadores

medibles del trastorno que está cerca a las causas del TDAH (235).


VII. Conclusiones

Análisis Genético (objetivos 1, y 2)

• Frecuencia genotípica: para el polimorfismo del transportador de Dopamina tipo 1-

DAT1 el genotipo de mayor frecuencia es el 10/10 (población global 0,77, casos 0,85,

controles 0,70).

• Frecuencia genotípica: para el polimorfismo del receptor de dopamina tipo D4- DRD4

el genotipo de mayor frecuencia es 4/4 (población global 0,39, Casos 0,38, Controles

0,40), seguido por el genotipo 4/7 (Población global 0,27, Casos 0,38, Controles

0,20).

• Frecuencia Alélica: DAT1 el alelo más frecuente es el10R (Población global 0,86,

Casos 0,93, controles 0,82). Para el DRD4 los alelos en frecuencia fueron: 4R

(Población global 0,61, Casos 0,62, controles 0,60), 7R (Población global 0,20, Casos

0,25, controles 0,18) y 2R (Población global 0,14, Casos 0,09, controles 0,16).

• Al realizar el análisis de riesgo entre el tener el TDAH y la presencia de las variantes

genéticas, no se encontró ninguna asociación significativa.

Análisis Cognitivo (objetivos 3 y 4):

• Existen diferencias generales en el funcionamiento entre los grupos, con

tendencia a menor desempeño para los niñ@s con TDAH, aunque manteniendo

el desempeño medio dentro del rango normal.

• Funciones con menor rendimiento:

• Velocidad de procesamiento (tareas rastreo y coordinación viso-motora).

• Memoria de trabajo.

Interacción Cognitivo- Genético (Objetivos 5y 6):

• DRD4 genotipo 4/7 y alelo 7R: riesgo relativo para disminución del rendimiento en

velocidad de procesamiento. CI total.


• Posible relación del alelo de 7R y disminución en el rendimiento cognitivo en el

índice y las tareas de velocidad de procesamiento (posible candidato a

endofenotipo para el TDAH), asociado con hipoactividad de la modulación

dopaminérgica sobre neuronas piramidales glutamatérgicas, principalmente en el

cíngulo anterior, con afectación del funcionamiento de la red atencional

ejecutiva/anterior y sus procesos en la regulación atencional.


VIII. Limitaciones del estudio

Las posibilidades de análisis estadísticos basados en el tamaño de la muestra,

son limitadas en las posibilidades de extrapolar las conclusiones y los hallazgos a

la población general. El hecho de que el grupo de casos haya sido parte de una

muestra clínica, y de acuerdo a criterios de inclusión/exclusión estrictos, limita el

tiempo y la selección de participantes, tomando en este caso un tiempo cercano a

2 años para que de alrededor de 100 posibles candidatos, solamente 32 fueran

seleccionados. A partir de esto se considera la posibilidad de aumentar la

sensibilidad de los estadísticos empleados al realizar pruebas estratificadas,

multivariadas, de tamaño de la muestra y potencia estadística.

• Se debe considerar en estudios posteriores los factores de riesgo para exclusión

(prematurez, bajo peso, retardo en el desarrollo motor o del lenguaje, alergias), en

estudios genéticos, con el objetivo de reducir el riesgo de presentar fenocopias.

• Se deben evaluar y contrastar los instrumentos clínicos (por ejemplo el SNAP IV),

para asegurar el nivel de confianza en la evaluación de los rasgos, severidad y

características sintomáticas cognitivas y conductuales. Se sugiere emplear

escalas estandarizadas en la población de Colombia.


Anexo A. Consentimiento Informado

Estudio clínico y genético del Déficit de Atención e Hiperactividad y Funcionamiento Intelectual Limítrofe en la población infantil del centro de Colombia. El Grupo de Neurociencias de la Universidad Nacional de Colombia están llevando a cabo una investigación que busca conocer más acerca de como los genes afectan el riesgo de una persona para desarrollar el Déficit de Atención e Hiperactividad, una de los trastornos neuropsiquiátricas más frecuentes en la población infantil y juvenil. Nosotros deseamos obtener una muestra de sangre y/o saliva suya y de su hijo(a) en este estudio debido a que usted es el representante legal y el familiar en primer grado de consanguinidad que asiste a la consulta de psiquiatría infantil en el Hospital La Misericordia, en la cual nosotros hemos estado realizando nuestras investigaciones. Nosotros creemos que alrededor de unas 150 personas participarán y facilitarán una muestra de sangre para nuestro estudio. ¿Por qué se realiza este estudio? Este estudio se está realizando debido a que las enfermedades psiquiatritas infantiles y en especial aquellas relacionadas con el Déficit de Atención e Hiperactividad causan problemas de salud, económicos y sociales serios tanto en las personas afectadas como en sus familiares y su entorno inmediato. Se ha descrito que el riesgo de una persona para desarrollar enfermedades psiquiátricas está relacionado con algunos factores ambientales y que varios genes pueden estar relacionados con este riesgo y se espera encontrar más genes relacionados en el futuro. El propósito de nuestro estudio es estudiar más acerca de cuáles genes son los más importantes para las enfermedades psiquiátricas de la infancia, principalmente el Déficit de Atención e Hiperactividad y cuales factores neuropsicológicos se asocian con estos genes. También deseamos saber cómo los factores ambientales, tales como algunas complicaciones gineco-obstétricas y otros estilos de vida, interactúan con esos genes en las personas; y en general, la historia individual y familiar se constituye es parte fundamental de nuestro estudio. Esto podrá ayudar a decidir si el cambio de estos factores pueden prevenir esas enfermedades o retardar su curso. ¿Quiénes están involucrados en el estudio? Si usted decide facilitar una muestra de sangre y/o saliva para este estudio, nosotros extraeremos a usted, a su cónyuge y a su hijo, alrededor de 10 cc (más o menos 2 cucharaditas) de sangre de una vena de su brazo, o tomaremos a partir de enjuague bucal un volumen aproximado de 5ml de saliva. La sangre/saliva será llevada a los Laboratorios de Genética de la Universidad Nacional de Colombia donde serán estudiados algunos de los genes que pueden jugar un papel en el desarrollo de las enfermedades mencionadas. Nosotros realizaremos algunas pruebas clínicas estandarizadas internacionalmente y pruebas neuropsicológicas para el Diagnóstico del Déficit de Atención e Hiperactividad y


el establecimiento del funcionamiento de diferentes funciones cerebrales, y haremos algunas preguntas sobre la historia de enfermedades en usted y su familia, sus hábitos de ejercicio, dieta, actividad mental, su estado general de salud, y en general sobre su historia de vida. Usted puede escoger no responder alguna de las preguntas. ¿Cómo la información acerca de usted se mantendrá de manera privada? Una vez nosotros tomemos las respectivas muestras de sangre/ saliva, nosotros le asignaremos un número de código. Nosotros separaremos de su muestra de sangre su nombre y cualquier otra información que lo pueda identificar. Mantendremos los archivos que unen su nombre al número de código en un cajón con llave. Solo el investigador principal podrá mirar esos archivos guardados. Mantendremos de manera privada, con el fin de que otras personas no los conozcan, los resultados de las pruebas que se le realicen y la información que usted nos dé. Su nombre y otros datos que puedan identificarlo a usted no aparecerán cuando nosotros presentemos este estudio o publiquemos los resultados del mismo en revistas científicas médicas. ¿Cuáles son los riesgos del estudio? Los riesgos de la extracción de sangre incluyen solo la aparición de un dolor muy leve, ya que la cantidad de sangre que se toma es muy pequeña. En el caso de la saliva el máximo disconfort es el ardor de la cavidad oral. Se tomaran todas las medidas para prevenir la infección. Como se menciona anteriormente, se tomarán todos los cuidados que aseguren la confidencialidad y privacidad de los datos acerca de usted. ¿Cuáles son los beneficios de participar? Por ahora, usted no obtendrá ningún beneficio directo al proveer una muestra de sangre para este estudio, pero usted nos ayudara a conocer más acerca de los genes y otros factores que conducen a las enfermedades del cerebro y los resultados de este tipo de estudios pueden ayudar en el futuro para la prevención y tratamiento de estas enfermedades en otros miembros de su familia y de la comunidad. En el caso de la evaluación cognitiva recibirá un reporte sobre el funcionamiento cognitivo del niño(a), donde se indicarán las áreas de dificultad principales las implicaciones conductuales y/o académicas, así como se darán recomendaciones generales sobre formas de manejar la condición. ¿Cuáles son los costos del estudio? El proveer una muestra de sangre para este estudio, así como la evaluación cognitiva no tendrá ningún costo y no se le cobrará nada por las pruebas y exámenes que se le realicen dentro de la investigación. A usted no se le pagará por su participación en este estudio. En el caso muy remoto que usted o algún miembro de su familia se vea afectado mientras se le toma la muestra de sangre, se le darán los primeros auxilios necesarios y se le remitirá a su servicio médico de costumbre. El objetivo principal de nuestra investigación es el de mejorar la salud pública. Las muestras de sangre nunca serán usadas para desarrollar un invento o una aplicación que llegare a ser vendida o patentada. ¿Cómo encontraré los resultados de este estudio? Los estudios que nosotros hacemos en las muestras de sangre son para aumentar el conocimiento acerca de cómo los genes y otros factores afectan la salud y la enfermedad. El conocimiento que estamos recogiendo al estudiar grupos de personas todavía es muy preliminar para tener un impacto inmediato sobre el tratamiento o prevención en las personas. Por estas razones, nosotros no le daremos a usted los resultados de nuestras investigaciones realizadas en su muestra de sangre de manera individual. Sin embargo, se realizarán conferencias acerca de los resultados que nosotros hemos obtenido en nuestras investigaciones. Estas conferencias no darán los resultados genéticos de manera individual, sino que le mostrará los resultados obtenidos con varias


personas estudiadas y lo que estamos aprendiendo acerca de los genes y las enfermedades neuropsiquiátricas. Además, nosotros publicaremos lo que encontremos en revistas médicas sin dar datos individuales. ¿Qué le pasara a mi muestra de sangre después que el estudio finalice? Luego que el estudio termine, nosotros planeamos tener la muestra de sangre no utilizada para investigaciones futuras. Nosotros no tenemos planes de investigación específicos pero pensamos usar estas muestras para el estudio de otras enfermedades adicionalmente a las enfermedades neuropsiquiátricas. Nosotros almacenaremos su muestra bajo un código numérico y mantendremos el archivo que enlaza el código con su nombre de manera estrictamente privada. Nosotros podemos compartir muestras con otros investigadores sobre genes y enfermedades, pero no les daremos información a los otros investigadores que permitan identificarlo a usted. Un Comité de ética institucional revisara adicionalmente todos los proyectos futuros. Usted puede escoger que su muestra no permanezca almacenada para la investigación futura y aun ser parte de este estudio. Usted tendrá la oportunidad de manifestar su interés acerca de esto al final de este formato. ¿Cuáles son mis derechos como participante? Usted es libre de participar en este estudio. No habrá sanciones o perdidas de beneficios si usted no desea tomar parte del mismo. Si usted decide participar en este estudio, usted puede abandonarlo en cualquier momento. Usted puede decidir o no que su muestra permanezca almacenada y aun ser parte de este estudio. Además, usted puede acceder a que su muestra este almacenada y luego decidir que sea retirada del almacenamiento. Nosotros le daremos una copia de este consentimiento para que usted la guarde en sus archivos. ¿A quién puedo llamar si tengo preguntas o problemas? Sí usted tiene alguna pregunta acerca de este estudio, contacte a la Psicóloga María Cristina Pinto, estudiante de Postgrado a cargo del proyecto, a la Maestría en Neurociencias, Instituto de Genética UNAL o al Dr. Rafael Vásquez, la persona que dirige este estudio en La Facultad De Medicina, Departamento de Psiquiatría, Universidad Nacional de Colombia. Consentimiento y firma Yo acepto dar una muestra de sangre y/o saliva y que mi hijo participe en el desarrollo de pruebas neuropsicológicas para este estudio. Yo he tenido la oportunidad de hacer preguntas y siento que todas mis inquietudes al respecto han sido resueltas. Yo entiendo que el dar una muestra para el estudio es mi elección. Comprendo que los resultados individuales genéticos del estudio no me serán dados. He recibido una copia de este consentimiento para guardarlo. Yo he leído la sección de este formato sobre el almacenamiento de mi muestra para investigación futura. Mi elección sobre que mi muestra permanezca almacenada para ser usada en investigaciones futuras bajo las condiciones descritas es: ____ positiva ó ____negativa. Nombre del participante (representante legal): ________________________________________________________________________ Firma y Cedula: ________________________________________________________________________


Nombre del participante (representante legal): ________________________________________________________________________ Firma y Cedula: ________________________________________________________________________ Fecha: ___________________________________________________


Anexo B. Instrumentos Clínicos

Criterios DSM-IV sobre el TDAH. I. A o B:

A. A. Seis o más de los siguientes síntomas de inatención han estado presentes en la persona por lo menos durante 6 meses, al punto de que son inadecuados y tienen un efecto perturbador del nivel de desarrollo:

Inatención

1. A menudo no presta la debida atención a los detalles o, por descuido, comete errores en las tareas de la escuela, el trabajo y otras actividades.

2. A menudo tiene problemas para concentrarse en las tareas o en los juegos.

3. A menudo parece que no escucha cuando se le habla directamente.

4. A menudo no sigue las instrucciones y no termina las tareas de la escuela, los quehaceres o cualquier otra responsabilidad en el trabajo (no por conducta oposicional o por no entender las instrucciones).

5. A menudo le cuesta organizar actividades.

6. A menudo evita, rechaza o se niega a hacer cosas que requieren mucho esfuerzo mental por mucho tiempo (como tareas escolares o quehaceres de la casa).

7. A menudo pierde las cosas que necesita para hacer ciertas tareas o actividades (p. ej. juguetes, trabajos escolares, lápices, libros, o herramientas).

8. Se distrae con frecuencia.

9. Tiende a ser olvidadizo en la vida diaria.

B. Seis o más de los siguientes síntomas de hiperactividad-impulsividad han estado presentes en la persona por lo menos durante 6 meses, al punto de que son inadecuados y tienen un efecto perturbador del nivel de desarrollo:

Hiperactividad

1. A menudo no deja de mover las manos ni los pies mientras está sentado.

2. A menudo se levanta de la silla cuando se quiere que permanezca sentado.

3. A menudo corre o trepa en lugares y en momentos inoportunos (es posible que los adultos y adolescentes se sientan muy inquietos).

4. A menudo, tiene problemas para jugar o disfrutar tranquilamente de las actividades de recreación.

5. A menudo, "está en constante movimiento” o parece que tuviera “un motor en los pies”.

6. A menudo habla demasiado.

Impulsividad

1. A menudo suelta una respuesta sin haber oído antes toda la pregunta.


2. A menudo le cuesta esperar su turno.

3. A menudo interrumpe al que esté hablando o se entromete, por ejemplo, en una conversación o juego.

II. Algunos de los síntomas que causan alteraciones están presentes desde antes de los 7 años de edad.

III. Alguna alteración provocada por los síntomas está presente en dos o más situaciones (p. ej., en la escuela o el trabajo y en la casa).

IV. Debe haber clara evidencia de una alteración considerable en el funcionamiento social, escolar o laboral.

V. Los síntomas no ocurren únicamente mientras la persona sufre de trastorno generalizado del desarrollo, esquizofrenia u otro trastorno sicótico. Los síntomas no indican la presencia de otro trastorno mental (p. ej. trastorno del humor, trastorno de ansiedad, trastorno disociativo o trastorno de la personalidad).

Con base en estos criterios, se identifican tres tipos de TDAH:

1. TDAH, tipo combinado: si en los últimos 6 meses se ha cumplido tanto el criterio 1A como el 1B.

2. TDAH, tipo predominantemente inatento: si en los últimos seis meses se ha cumplido el criterio 1A, pero no se ha cumplido el 1B.

TDAH, tipo predominantemente hiperactivo-impulsivo): si en los últimos seis meses se ha cumplido el criterio 1B, pero no se ha cumplido el 1ª

Escala SNAP- IV ABREVIADA

(Swanson, Nolan & Pelham)

Los (as) niños (as) y los (as) jóvenes difieren en sus conductas, en sus sentimientos y en sus emociones. Las frases que siguen afirmarán algo en relación al (a) muchacho (a). Por favor elija una opción para manifestar su grado de acuerdo o de desacuerdo con respecto a si cada frase describe algo propio de la conducta, de los sentimientos o de las emociones del (a) muchacho (a) 1 TOTALMENTE EN DESACUERDO 2 UN POCO DE ACUERDO 3 TOTALMENTE DE ACUERDO 1 2 3 4 5 6

1. Tiene muchas dificultades para concentrarse y comete errores por descuido

2. Tiene dificultades para sostener la atención en las tareas y en los juegos dirigidos.

3. Frecuentemente parece no escuchar lo que le están diciendo directamente 4. A menudo le es difícil terminar las tareas por sí mismo

5. Es muy desorganizado en sus tareas y actividades

6. Le disgusta comprometerse en tareas que le demanden esfuerzos mentales

7. Con frecuencia se le pierden las cosas que necesita para trabajar 8. Se distrae fácilmente con estímulos irrelevantes cuando está haciendo las tareas

9. Se le olvidan las cosas que debe hacer diariamente TOTAL (1 – 9) /9

10. Tiene muchas dificultades para orientarse y centrarse en lo que hace 11. Mueve mucho las manos y los pies cuando está sentado

12. Se levanta frecuentemente del puesto en la clase o en la mesa

13. Salta, trepa, brinca, corretea permanentemente 14. Tiene muchas dificultades para quedarse un rato largo quieto

15. Actúa como si tuviera “un motor prendido” por dentro

16. Habla demasiado en la clase o en la casa

17. Contesta o actúa sin pensar y antes de que le terminen de dar las instrucciones 18. Tiene muchas dificultades para hacer filas o esperar turnos TOTAL (10-18) /9

ESCALA TOTAL /18


Anexo C. Protocolo de extracción A.D.N. a partir de muestras de saliva

Para asegurar la buena calidad de la muestra, se requiere que el paciente no haya ingerido comida en los últimos treinta (30) minutos. De lo contrario, el paciente debe cepillarse los dientes y esperar entre 30-60 minutos para la recolección de la muestra. 1. TOMA DE LA MUESTRA: Se entrega al paciente un tubo de centrifuga (Falcon) de 15 mL

conteniendo 5-6 mL de enjuague bucal comercial sin diluir; debidamente marcado, y se le pide que haga “buches” de manera vigorosa por 3 minutos, para aumentar el número de células que se descaman a partir del epitelio. Una vez concluido los tres minutos (3), se devuelve el contenido al tubo de centrífuga.

2. LAVADOS: Se centrifugan las muestras a 6000 rpm por 5 minutos, se descarta el sobrenadante teniendo cuidado de no perder el pellet.

3. Se agregan 3 mL de buffer TE [10mM Tris, 10mMEDTA (pH 8.0)]o solución salina. Se da vórtex, y se re-centrifuga como en el paso 2.

4. Repetir el paso 3 (total 3 lavados). 5. EXTRACCIÓN: Resuspender el Pellet en 3mL Buffer de Lisis [10 mM Tris, 10mM EDTA, 100

mM NACl, 2% p/v SDS (pH 7.5), transferir a 2 tubos de centrífuga de 1,5 mL. DAR MUCHO VORTEX.

6. Agregar 20 uL de Proteinasa K (concentración stock 20mg/mL) dejar en digestión a 53ºC durante la noche.

7. El producto de la digestión es dividido de manera equitativa en 2 tubos de centrífuga y se agregan 200uL de Solución de Precipitación de Proteínas (NaCl saturado, 6M aprox.) se incuba a temperatura ambiente durante 5 minutos y se centrifuga a 13.000 rpm durante 10 minutos.

8. El sobrenadante de cada tubo se transfiere a un tubo de centrífuga nuevo que contiene 800uL de Isopropanol absoluto, con la precaución de no tomar residuos del Pellet, se agita por inversión durante 10 minutos y se centrifugan a 13.000 rpm por 15 minutos.

9. Se descarta el sobrenadante y se lava el pellet con 500 uL de Etanol al 70%, se centrifuga nuevamente a 13.000 rpm por 5 minutos.

10. Se pone a secar en servilleta. 11. Se resuspende el Pellet en 150 uL de Buffer TE.


VII. Bibliografía

1 Departamento Nacional de Estadística -DANE (2001). Reporte demográfico nacional. Bogotá, Colombia. 2 Handen B, Janaosky J, McAuliffe S. Long Term Follow-up of Children with Mental Retardation/ Borderline Intellectual Functioning and ADHD. Journal of Abnormal Child Psychology; Aug 1997; Vol 25, No. 4, pp. 287-285 3 Rannala B. Finding genes influencing susceptibility to complex diseases in the post-genome era. Am J Pharmacogenomics 2001; 1(3):203-221. 4 Cech TR. Fostering innovation and discovery in biomedical research. JAMA 2005; 29411):1390-1393. 5 Inoue K, Lupski JR. Genetics and genomics of behavioral and psychiatric disorders. Curr Opin Genet Dev 2003; 13(3):303-309. 6 Boguski MS, Jones AR. Neurogenomics: at the intersection of neurobiology and genome sciences. Nat Neurosci 2004; 7(5):429-433. 7 Cummings JL. Toward a molecular neuropsychiatry of neurodegenerative diseases. Ann Neurol 2003; 54(2):147-154. 8 Botstein D, Risch N. Discovering genotypes underlying human phenotypes: past successes for mendelian disease, future approaches for complex disease. Nat Genet 2003; 33 Suppl:228-237. 9 Harlan J, Chen Y, Gubbins E et al. Variants in Apaf-1 segregating with major depression promote apoptosome function. Mol Psychiatry 2006; 11(1):76-85. 10 Zubenko GS, Hughes HB, III, Stiffler JS et al. Sequence variations in CREB1 cosegregate with depressive disorders in women. Mol Psychiatry 2003; 8(6):611-618. 11 Mill J, Asherson P, Browes C, D'Souza U, Craig I. Expression of the dopamine transporter gene is regulated by the 3' UTR VNTR: Evidence from brain and lymphocytes using quantitative RT-PCR. Am J Med Genet 2002; 114(8):975-979. 12 Heinz A, Goldman D, Jones DW et al. Genotype influences in vivo dopamine transporter availability in human striatum. Neuropsychopharmacology 2000; 22(2):133-139. 13 van Dyck CH, Malison RT, Jacobsen LK et al. Increased dopamine transporter availability associated with the 9-repeat allele of the SLC6A3 gene. J Nucl Med 2005; 46(5):745-751. 14 Stein MA, Waldman ID, Sarampote CS et al. Dopamine transporter genotype and methylphenidate dose response in children with ADHD. Neuropsychopharmacology 2005; 30(7):1374-1382. 15 Roman T, Szobot C, Martins S, Biederman J, Rohde LA, Hutz MH. Dopamine transporter gene and response to methylphenidate in attention-deficit/hyperactivity disorder. Pharmacogenetics 2002; 12(6):497-499. 16 Cheon KA, Ryu YH, Kim JW, Cho DY. The homozygosity for 10-repeat allele at dopamine transporter gene and dopamine transporter density in Korean children with


attention deficit hyperactivity disorder: relating to treatment response to methylphenidate. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15(1):95-101. 17 Roman T, Rohde LA, Hutz MH. Polymorphisms of the dopamine transporter gene: influence on response to methylphenidate in attention deficit-hyperactivity disorder. Am J Pharmacogenomics 2004; 4(2):83-92. 18 Polanczyk G, Zeni C, Genro JP, Roman T, Hutz MH, Rohde LA. Attention-deficit/hyperactivity disorder: advancing on pharmacogenomics. Pharmacogenomics 2005; 6(3):225-234. 19 Fu YH, Kuhl DP, Pizzuti A et al. Variation of the CGG repeat at the fragile X site results in genetic instability: resolution of the Sherman paradox. Cell 1991; 67(6):1047-1058. 20 Remschmidt H. Global consensus on ADHD/HKD. Eur Child Adolesc Psychiatry 2005; 14(3):127-137. 21 Jamain S, Quach H, Betancur C et al. Mutations of the X-linked genes encoding neuroligins NLGN3 and NLGN4 are associated with autism. Nat Genet 2003; 34(1):27-29. 22 Amir RE, Van dV, I, Wan M, Tran CQ, Francke U, Zoghbi HY. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet 1999; 23(2):185-188. 23 Coupry I, Roudaut C, Stef M et al. Molecular analysis of the CBP gene in 60 patients with Rubinstein-Taybi syndrome. J Med Genet 2002; 39(6):415-421. 24 Billuart P, Bienvenu T, Ronce N et al. Oligophrenin-1 encodes a rhoGAP protein involved in X-linked mental retardation. Nature 1998; 392(6679):923-926. 25 Molinari F, Rio M, Meskenaite V et al. Truncating neurotrypsin mutation in autosomal recessive nonsyndromic mental retardation. Science 2002; 298(5599):1779-1781. 26 Rutter M, Silberg J, O'Connor T, Simonoff E. Genetics and child psychiatry: II Empirical research findings. J Child Psychol Psychiatry 1999; 40(1):19-55. 27 Rutter M, Silberg J, O'Connor T, Simonoff E. Genetics and child psychiatry: I Advances in quantitative and molecular genetics. J Child Psychol Psychiatry 1999; 40(1):3-18. 28 Forero D.A., Arboleda G.H., Vásquez R.A., Arboleda H., Candidate genes involved in neural plasticity and the risk for attention-deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis of 8 common variants. J Psychiatry Neurosci 2009;34(5):361-6. 29 Faraone SV and Biederman J. Neurobiology of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. BIOL PSYCHIATRY 1998;44:951–958 30 Curatolo P, Paloscia P, D’Agati E, Moavero R, Pasini A. The neurobiology of attention deficit/hyperactivity disorder. European Journal of paediatric neurology xxx ( 2 0 0 8 ) 1 – 6 31 Banaschewski T, Brandeis T, Heinrich H., Albrecht B, Brunner E, and Rothenberger A. Association of ADHD and conduct disorder- brain electrical evidence for the existence of a distinct subtype. 32 Muñoz Yunta JA, Palau M, Salvadó B, Valls A. Neurobiología del TDAH Acta Neurol Colomb 2006; 22: 184-189. 33 Bará Jiménez S, Vicuña P, Pineda DA, Henao GC. Perfiles neuropsicológicos y conductuales de niños con trastorno por déficit de atención/hiperactividad de Cali, Colombia. REV NEUROL 2003; 37 (7): 608-615 34 Pineda DA, Puerta IS, Aguirre DC, García-Barrera MA, Kamphaus RW. The Role of Neuropsychologic Tests in the Diagnosis of Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Pediatr Neurol 2007; 36:373-381. 35 Bradshaw, J. Developmental Disorders of the frontostriatal system. Neuropsychological, neuropsychiatric and evolutionary perspectives. 2001 Psychology Press.


36 Cinnamon BL, Willcutt EG, DeFries JC, and Pennington BF. Testing for Neuropsychological Endophenotypes in Siblings Discordant for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. BIOL PSYCHIATRY 2007;62:991–998 37 American Psychiatric Association (APA) (2002) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-IV- TR, Washington, D.C. Copyright. 38 World Health Organization (2010)The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. Online version 2010. Tomada de http://apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en 39 Milberger S, Biederman J, Faraone SV, Guite J, Tsuang MT. Pregnancy, delivery and infancy complications and attention deficit hyperactivity disorder: issues of gene-environment interaction. Biol Psychiatry 1997; 41(1):65-75. 40 Navas, C, Gracia J, y Pinto, M.C. Aspectos Conceptuales de las Dificultades del Aprendizaje: ¿Qué son? ¿Qué Hacer? Dificultades Específicas del Aprendizaje. En: Proyecto Tiempos para la Solidaridad PUJ ¿Es Difícil Aprender? Aproximaciones en la Escuela a los Niños y Niñas con Dificultades de Aprendizaje. 2008 Javegraf. ISBN: 978-958-716-166-3 41 Capdevila-Brophy C, Navarro-Pastor JB, Artigas-Pallarés J, y Obiol-LLandrich J. Complicaciones obstétricas y médicas en el Trastorno Déficit Atencional/ Hiperactividad (TDAH): ¿Hay diferencias entre los subtipos? Int J Clin Health Psychol, 2006 Vol. 7, No. 3; 679-695 42 Needleman HL The neuropsychiatric implications of low level exposure to lead. 1982 Psychol Med 12: 461– 463. 43 Biederman J, Milberger S, Faraone S, Kiely K, Guite J, Mick E, et al (1995a): Family-environment risk factors for ADHD: A test of Rutter’s indicators of adversity. Arch Gen Psychiatry 52:464–470. 44 Cordell HJ, Clayton DG. Genetic association studies. Lancet 2005; 366(9491):1121-1131. (*10) 45 Laird NM, Lange C. Family-based designs in the age of large-scale gene-association studies. Nat Rev Genet 2006; 7(5):385-394. 46 Arcos-Burgos M, Castellanos FX, Lopera F et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): feasibility of linkage analysis in a genetic isolate using extended and multigenerational pedigrees. Clin Genet 2002; 61(5):335-343. 47 Palacio JD, Castellanos FX, Pineda DA et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder and comorbidities in 18 Paisa Colombian multigenerational families. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004; 43(12):1506-1515. 48 Faraone SV, Perlis RH, Doyle AE et al. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2005; 57(11):1313-1323. 49 Bakker SC, van der Meulen EM, Buitelaar JK et al. A whole-genome scan in 164 Dutch sib pairs with attention-deficit/hyperactivity disorder: suggestive evidence for linkage on chromosomes 7p and 15q. Am J Hum Genet 2003; 72(5):1251-1260. 50 Heiser P, Friedel S, Dempfle A et al. Molecular genetic aspects of attention-deficit/hyperactivity disorder. Neurosci Biobehav Rev 2004; 28(6):625-641. 51 Comings DE, Gade-Andavolu R, Gonzalez N et al. Multivariate analysis of associations of 42 genes in ADHD, ODD and conduct disorder. Clin Genet 2000; 58(1):31-40. 52 Risch N, Merikangas K. The future of genetic studies of complex human diseases. Science 1996; 273(5281):1516-1517. 53 Strittmatter WJ, Roses AD. Apolipoprotein E and Alzheimer's disease. Annu Rev Neurosci 1996; 19:53-77. 54 Altshuler D, Brooks LD, Chakravarti A, Collins FS, Daly MJ, Donnelly P. A haplotype

http://apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en


map of the human genome. Nature 2005; 437(7063):1299-1320. 55 Hahn MK, Blakely RD. Monoamine transporter gene structure and polymorphisms in relation to psychiatric and other complex disorders. Pharmacogenomics J 2002; 2(4):217-235. 56 Uhl GR. Dopamine transporter: basic science and human variation of a key molecule for dopaminergic function, locomotion, and parkinsonism. Mov Disord 2003; 18 Suppl 7:S71-S80. 57 Bannon MJ. The dopamine transporter: role in neurotoxicity and human disease. Toxicol Appl Pharmacol 2005; 204(3):355-360. 58 Greenwood TA, Kelsoe JR. Promoter and intronic variants affect the transcriptional regulation of the human dopamine transporter gene. Genomics 2003; 82(5):511-520. 59 Fuke S, Suo S, Takahashi N, Koike H, Sasagawa N, Ishiura S. The VNTR polymorphism of the human dopamine transporter (DAT1) gene affects gene expression. Pharmacogenomics J 2001; 1(2):152-156. 60 Miller GM, Madras BK. Polymorphisms in the 3'-untranslated region of human and monkey dopamine transporter genes affect reporter gene expression. Mol Psychiatry 2002; 7(1):44-55. 61 Inoue-Murayama M, Adachi S, Mishima N et al. Variation of variable number of tandem repeat sequences in the 3'-untranslated region of primate dopamine transporter genes that affects reporter gene expression. Neurosci Lett 2002; 334(3):206-210. 62 Mill J, Asherson P, Browes C, D'Souza U, Craig I. Expression of the dopamine transporter gene is regulated by the 3' UTR VNTR: Evidence from brain and lymphocytes using quantitative RT-PCR. Am J Med Genet 2002; 114(8):975-979. 63 Heinz A, Goldman D, Jones DW et al. Genotype influences in vivo dopamine transporter availability in human striatum. Neuropsychopharmacology 2000; 22(2):133-139. 64 van Dyck CH, Malison RT, Jacobsen LK et al. Increased dopamine transporter availability associated with the 9-repeat allele of the SLC6A3 gene. J Nucl Med 2005; 46(5):745-751. 65 Stein MA, Waldman ID, Sarampote CS et al. Dopamine transporter genotype and methylphenidate dose response in children with ADHD. Neuropsychopharmacology 2005; 30(7):1374-1382. 66 Roman T, Szobot C, Martins S, Biederman J, Rohde LA, Hutz MH. Dopamine transporter gene and response to methylphenidate in attention-deficit/hyperactivity disorder. Pharmacogenetics 2002; 12(6):497-499. 67 Cheon KA, Ryu YH, Kim JW, Cho DY. The homozygosity for 10-repeat allele at dopamine transporter gene and dopamine transporter density in Korean children with attention deficit hyperactivity disorder: relating to treatment response to methylphenidate. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15(1):95-101. 68 Roman T, Rohde LA, Hutz MH. Polymorphisms of the dopamine transporter gene: influence on response to methylphenidate in attention deficit-hyperactivity disorder. Am J Pharmacogenomics 2004; 4(2):83-92. 69 Polanczyk G, Zeni C, Genro JP, Roman T, Hutz MH, Rohde LA. Attention-deficit/hyperactivity disorder: advancing on pharmacogenomics. Pharmacogenomics 2005; 6(3):225-234. 70 Cordell HJ, Clayton DG. Genetic association studies. Lancet 2005; 366(9491):1121-1131. (*10) 71 Kang AM, Palmatier MA, Kidd KK. Global variation of a 40-bp VNTR in the 3'-untranslated region of the dopamine transporter gene (SLC6A3). Biol Psychiatry 1999; 46(2):151-160.


72 Mitchell RJ, Howlett S, Earl L et al. Distribution of the 3' VNTR polymorphism in the human dopamine transporter gene in world populations. Hum Biol 2000; 72(2):295-304. 73 Vieyra G, Moraga M, Henriquez H, Aboitiz F, Rothhammer F. Distribution of DRD4 and DAT1 alleles from dopaminergic system in a mixed Chilean population. Rev Med Chil 2003; 131(2):135-143. 74 Barr CL, Xu C, Kroft J et al. Haplotype study of three polymorphisms at the dopamine transporter locus confirm linkage to attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2001; 49(4):333-339. 75 Chen CK, Chen SL, Mill J et al. The dopamine transporter gene is associated with attention deficit hyperactivity disorder in a Taiwanese sample. Mol Psychiatry 2003; 8(4):393-396. 76 Cook EH Jr, Stein MA, Krasowski MD et al. Association of attention-deficit disorder and the dopamine transporter gene. Am J Hum Genet 1995; 56(4):993-998. 77 Curran S, Mill J, Tahir E et al. Association study of a dopamine transporter polymorphism and attention deficit hyperactivity disorder in UK and Turkish samples. Mol Psychiatry 2001; 6(4):425-428. 78 Gill M, Daly G, Heron S, Hawi Z, Fitzgerald M. Confirmation of association between attention deficit hyperactivity disorder and a dopamine transporter polymorphism. Mol Psychiatry 1997; 2(4):311-313. 79 Mill J, Xu X, Ronald A et al. Quantitative trait locus analysis of candidate gene alleles associated with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in five genes: DRD4, DAT1, DRD5, SNAP-25, and 5HT1B. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2005; 133(1):68-73. 80 Todd RD, Huang H, Smalley SL et al. Collaborative analysis of DRD4 and DAT genotypes in population-defined ADHD subtypes. J Child Psychol Psychiatry 2005; 46(10):1067-1073. 81 Purper-Ouakil D, Wohl M, Mouren MC, Verpillat P, Ades J, Gorwood P. Meta-analysis of family-based association studies between the dopamine transporter gene and attention deficit hyperactivity disorder. Psychiatr Genet 2005; 15(1):53-59. 82 Hebebrand J, Dempfle A, Saar K et al. A genome-wide scan for attention-deficit/hyperactivity disorder in 155 german sib-pairs. Mol Psychiatry 2005. 83 Ogdie MN, Bakker SC, Fisher SE et al. Pooled genome-wide linkage data on 424 ADHD ASPs suggests genetic heterogeneity and a common risk locus at 5p13. Mol Psychiatry 2005. 84 Bannon MJ. The dopamine transporter: role in neurotoxicity and human disease. Toxicol Appl Pharmacol 2005; 204(3):355-360. 85 Greenwood TA, Alexander M, Keck PE et al. Evidence for linkage disequilibrium between the dopamine transporter and bipolar disorder. Am J Med Genet 2001; 105(2):145-151. 86 Segman RH, Cooper-Kazaz R, Macciardi F et al. Association between the dopamine transporter gene and posttraumatic stress disorder. Mol Psychiatry 2002; 7(8):903-907. 87 Oak JN, Oldenhof J, Van Tol HH. The dopamine D(4) receptor: one decade of research. Eur J Pharmacol 2000; 405(1-3):303-327. 88 Kang AM, Palmatier M, and Kidd KK. Global Variation of a 40-bp VNTR in the 39-Untranslated Region of the Dopamine Transporter Gene (SLC6A3) BIOL PSYCHIATRY A.M. 1999;46:151–160 89 Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC et al. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature 1991; 350(6319):610-614. 90 Lichter JB, Barr CL, Kennedy JL, Van Tol HH, Kidd KK, Livak KJ. A hypervariable


segment in the human dopamine receptor D4 (DRD4) gene. Hum Mol Genet 1993; 2(6):767-773. 91 Ariano MA, Wang J, Noblett KL, Larson ER, Sibley DR. Cellular distribution of the rat D4 dopamine receptor protein in the CNS using anti-receptor antisera. Brain Res 1997; 752(1-2):26-34. 92 Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HH. Modulation of intracellular cyclic AMP levels by different human dopamine D4 receptor variants. J Neurochem 1995; 65(3):1157-1165. 93 Van Tol HH, Wu CM, Guan HC et al. Multiple dopamine D4 receptor variants in the human population. Nature 1992; 358(6382):149-152. 94 Cohen BM, Ennulat DJ, Centorrino F et al. Polymorphisms of the dopamine D4 receptor and response to antipsychotic drugs. Psychopharmacology (Berl) 1999; 141(1):6-10. 95 Kaiser R, Konneker M, Henneken M et al. Dopamine D4 receptor 48-bp repeat polymorphism: no association with response to antipsychotic treatment, but association with catatonic schizophrenia. Mol Psychiatry 2000; 5(4):418-424. 96 Hamarman S, Fossella J, Ulger C, Brimacombe M, Dermody J. Dopamine receptor 4 (DRD4) 7-repeat allele predicts methylphenidate dose response in children with attention deficit hyperactivity disorder: a pharmacogenetic study. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004; 14(4):564-574. 97 Avale ME, Falzone TL, Gelman DM, Low MJ, Grandy DK, Rubinstein M. The dopamine D4 receptor is essential for hyperactivity and impaired behavioral inhibition in a mouse model of attention deficit/hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 2004; 9(7):718-726. 98 Chang FM, Kidd JR, Livak KJ, Pakstis AJ, Kidd KK. The world-wide distribution of allele frequencies at the human dopamine D4 receptor locus. Hum Genet 1996; 98(1):91-101. 99 Wang E, Ding YC, Flodman P et al. The genetic architecture of selection at the human dopamine receptor D4 (DRD4) gene locus. Am J Hum Genet 2004; 74(5):931-944. 100 LaHoste GJ, Swanson JM, Wigal SB et al. Dopamine D4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 1996; 1(2):121-124. 101 Carrasco X, Rothhammer P, Moraga M, Henriquez H, Aboitiz F, Rothhammer F. Presence of DRD4/7R and DAT1/10R allele in Chilean family members with attention deficit hyperactivity disorder]. Rev Med Chil 2004; 132(9):1047-1052. 102 Arcos-Burgos M, Castellanos FX, Konecki D et al. Pedigree disequilibrium test (PDT) replicates association and linkage between DRD4 and ADHD in multigenerational and extended pedigrees from a genetic isolate. Mol Psychiatry 2004; 9(3):252-259. 103 Smalley SL, Bailey JN, Palmer CG et al. Evidence that the dopamine D4 receptor is a susceptibility gene in attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 1998; 3(5):427-430. 104 Swanson JM, Sunohara GA, Kennedy JL et al. Association of the dopamine receptor D4 (DRD4) gene with a refined phenotype of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): a family-based approach. Mol Psychiatry 1998; 3(1):38-41. 105 Kustanovich V, Ishii J, Crawford L et al. Transmission disequilibrium testing of dopamine-related candidate gene polymorphisms in ADHD: confirmation of association of ADHD with DRD4 and DRD5. Mol Psychiatry 2004; 9(7):711-717. 106 Qian Q, Wang Y, Zhou R, Yang L, Faraone SV. Family-based and case-control association studies of DRD4 and DAT1 polymorphisms in Chinese attention deficit hyperactivity disorder patients suggest long repeats contribute to genetic risk for the


disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2004; 128(1):84-89. 107 Faraone SV, Biederman J, Weiffenbach B et al. Dopamine D4 gene 7-repeat allele and attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry 1999; 156(5):768-770. 108 Wong AH, Buckle CE, Van Tol HH. Polymorphisms in dopamine receptors: what do they tell us? Eur J Pharmacol 2000; 410(2-3):183-203. 109 López LS, Croes EA, Sayed-Tabatabaei FA, Claes S, Van BC, van Duijn CM. The dopamine D4 receptor gene 48-base-pair-repeat polymorphism and mood disorders: a meta-analysis. Biol Psychiatry 2005; 57(9):999-1003. 110 Currier Thomas T, Grandy DK, Gerhardt GA y Glaser PEA. Decreased Dopamine D4 Receptor Expression Increases Extracellular Glutamate and Alters Its Regulation in Mouse Striatum. Neuropsychopharmacology (2009) 34, 436-445. 111 Mannisto PT, Kaakkola S. Catechol-O-methyltransferase (COMT): biochemistry, molecular biology, pharmacology, and clinical efficacy of the new selective COMT inhibitors. Pharmacol Rev 1999; 51(4):593-628. 112 Lim E. A walk through the management of Parkinson s disease. Ann Acad Med Singapore 2005; 34(2):188-195. 113 Akil M, Kolachana BS, Rothmond DA, Hyde TM, Weinberger DR, Kleinman JE. Catechol-O-Methyltransferase Genotype and Dopamine Regulation in the Human Brain. J Neurosci 2003; 23(6):2008-2013. 114 Kirley A, Hawi Z, Daly G et al. Dopaminergic system genes in ADHD: toward a biological hypothesis. Neuropsychopharmacology 2002; 27(4):607-619. 115 Winterer G, Goldman D. Genetics of human prefrontal function. Brain Research Reviews 2003; 43(1):134-163. 116 Kipp K. A Developmental Perspective on the Measurement of Cognitive Deficits in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biological Psychiatry 2005; 57(11):1256-1260. 117 Aron AR, Poldrack RA. The Cognitive Neuroscience of Response Inhibition: Relevance for Genetic Research in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biological Psychiatry 2005; 57(11):1285-1292. 118 Willcutt EG, Doyle AE, Nigg JT, Faraone SV, Pennington BF. Validity of the Executive Function Theory of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Meta-Analytic Review. Biological Psychiatry 2005; 57(11):1336-1346. 119 Taerk E, Grizenko N, Ben AL et al. Catechol-O-methyltransferase (COMT) Val108/158 Met polymorphism does not modulate executive function in children with ADHD. BMC Med Genet 2004; 5:30. 120 Malhotra AK, Kestler LJ, Mazzanti C, Bates JA, Goldberg T, Goldman D. A functional polymorphism in the COMT gene and performance on a test of prefrontal cognition. Am J Psychiatry 2002; 159(4):652-654. 121 Manor I, Corbex M, Eisenberg J et al. Association of the dopamine D5 receptor with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and scores on a continuous performance test (TOVA). Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2004; 127(1):73-77. 122 Hawi Z, Lowe N, Kirley A et al. Linkage disequilibrium mapping at DAT1, DRD5 and DBH narrows the search for ADHD susceptibility alleles at these loci. Mol Psychiatry 2003; 8(3):299-308. 123 Lowe N, Kirley A, Hawi Z et al. Joint analysis of the DRD5 marker concludes association with attention-deficit/hyperactivity disorder confined to the predominantly inattentive and combined subtypes. Am J Hum Genet 2004; 74(2):348-356. 124 Noble EP. D2 dopamine receptor gene in psychiatric and neurologic disorders and its phenotypes. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2003; 116(1):103-125. 125 Rowe DC, Van den Oord EJ, Stever C et al. The DRD2 TaqI polymorphism and symptoms of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 1999; 4(6):580-586.


126 Huang YS, Lin SK, Wu YY, Chao CC, Chen CK. A family-based association study of attention-deficit hyperactivity disorder and dopamine D2 receptor TaqI A alleles. Chang Gung Med J 2003; 26(12):897-903. 127 Comings DE, Gade R, Muhleman D, Sverd J. No association of a tyrosine hydroxylase gene tetranucleotide repeat polymorphism in autism, Tourette syndrome, or ADHD. Biol Psychiatry 1995; 37(7):484-486. 128 Payton A, Holmes J, Barrett JH et al. Examining for association between candidate gene polymorphisms in the dopamine pathway and attention-deficit hyperactivity disorder: a family-based study. Am J Med Genet 2001; 105(5):464-470. 129 Daly G, Hawi Z, Fitzgerald M, Gill M. Mapping susceptibility loci in attention deficit hyperactivity disorder: preferential transmission of parental alleles at DAT1, DBH and DRD5 to affected children. Mol Psychiatry 1999; 4(2):192-196. 130 Roman T, Schmitz M, Polanczyk GV, Eizirik M, Rohde LA, Hutz MH. Further evidence for the association between attention-deficit/hyperactivity disorder and the dopamine-beta-hydroxylase gene. Am J Med Genet 2002; 114(2):154-158. 131 Smith KM, Daly M, Fischer M et al. Association of the dopamine beta hydroxylase gene with attention deficit hyperactivity disorder: genetic analysis of the Milwaukee longitudinal study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2003; 119(1):77-85. 132 Wigg K, Zai G, Schachar R et al. Attention deficit hyperactivity disorder and the gene for dopamine Beta-hydroxylase. Am J Psychiatry 2002; 159(6):1046-1048. 133 Hawi Z, Lowe N, Kirley A et al. Linkage disequilibrium mapping at DAT1, DRD5 and DBH narrows the search for ADHD susceptibility alleles at these loci. Mol Psychiatry 2003; 8(3):299-308. 134 Thapar A, O'Donovan M, Owen MJ. The genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Hum Mol Genet 2005; 14 Spec No. 2:R275-R282. 135 Lesch KP, Gutknecht L. Pharmacogenetics of the serotonin transporter. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2005; 29(6):1062-1073. 136 Kent L, Doerry U, Hardy E et al. Evidence that variation at the serotonin transporter gene influences susceptibility to attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): analysis and pooled analysis. Mol Psychiatry 2002; 7(8):908-912. 137 Serretti A, Benedetti F, Zanardi R, Smeraldi E. The influence of Serotonin Transporter Promoter Polymorphism (SERTPR) and other polymorphisms of the serotonin pathway on the efficacy of antidepressant treatments. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2005; 29(6):1074-1084. 138 Retz W, Retz-Junginger P, Supprian T, Thome J, Rosler M. Association of serotonin transporter promoter gene polymorphism with violence: relation with personality disorders, impulsivity, and childhood ADHD psychopathology. Behav Sci Law 2004; 22(3):415-425. 139 Seeger G, Schloss P, Schmidt MH. Functional polymorphism within the promotor of the serotonin transporter gene is associated with severe hyperkinetic disorders. Mol Psychiatry 2001; 6(2):235-238. 140 Sukonick DL, Pollock BG, Sweet RA et al. The 5-HTTPR*S/*L polymorphism and aggressive behavior in Alzheimer disease. Arch Neurol 2001; 58(9):1425-1428. 141 Langley K, Payton A, Hamshere ML et al. No evidence of association of two 5HT transporter gene polymorphisms and attention deficit hyperactivity disorder. Psychiatr Genet 2003; 13(2):107-110. 142 Ogilvie AD, Battersby S, Bubb VJ et al. Polymorphism in serotonin transporter gene associated with susceptibility to major depression. Lancet 1996; 347(9003):731-733. 143 Kent L, Doerry U, Hardy E et al. Evidence that variation at the serotonin transporter gene influences susceptibility to attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): analysis and pooled analysis. Mol Psychiatry 2002; 7(8):908-912.


144 Barnes NM, Sharp T. A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 1999; 38(8):1083-1152. 145 Iyer RN, Bradberry CW. Serotonin-mediated increase in prefrontal cortex dopamine release: pharmacological characterization. J Pharmacol Exp Ther 1996; 277(1):40-47. 146 Sershen H, Hashim A, Lajtha A. Serotonin-mediated striatal dopamine release involves the dopamine uptake site and the serotonin receptor. Brain Res Bull 2000; 53(3):353-357. 147 Zhuang X, Gross C, Santarelli L, Compan V, Trillat AC, Hen R. Altered emotional states in knockout mice lacking 5-HT1A or 5-HT1B receptors. Neuropsychopharmacology 1999; 21(2 Suppl):52S-60S. 148 Bouwknecht JA, Hijzen TH, van der GJ, Maes RA, Hen R, Olivier B. Absence of 5-HT(1B) receptors is associated with impaired impulse control in male 5-HT(1B) knockout mice. Biol Psychiatry 2001; 49(7):557-568. 149 Brunner D, Buhot MC, Hen R, Hofer M. Anxiety, motor activation, and maternal-infant interactions in 5HT1B knockout mice. Behav Neurosci 1999; 113(3):587-601. 150 Heinz A, Goldman D, Jones DW et al. Genotype influences in vivo dopamine transporter availability in human striatum. Neuropsychopharmacology 2000; 22(2):133-139. 151 Hawi Z, Dring M, Kirley A et al. Serotonergic system and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): a potential susceptibility locus at the 5-HT(1B) receptor gene in 273 nuclear families from a multi-centre sample. Mol Psychiatry 2002; 7(7):718-725. 152 Quist JF, Barr CL, Schachar R et al. The serotonin 5-HT1B receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 2003; 8(1):98-102. 153 Smoller JW, Biederman J, Arbeitman L et al. Association Between the 5HT1B Receptor Gene (HTR1B) and the Inattentive Subtype of ADHD. Biol Psychiatry 2005. 154 Li J, Wang Y, Zhou R et al. Serotonin 5-HT1B receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder in Chinese Han subjects. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2005; 132(1):59-63. 155 Hyman C, Hofer M, Barde YA et al. BDNF is a neurotrophic factor for dopaminergic neurons of the substantia nigra. Nature 1991; 350(6315):230-232. 156 Bramham CR, Messaoudi E. BDNF function in adult synaptic plasticity: the synaptic consolidation hypothesis. Prog Neurobiol 2005; 76(2):99-125. 157 Chen ZY, Patel PD, Sant G et al. Variant brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (Met66) alters the intracellular trafficking and activity-dependent secretion of wild-type BDNF in neurosecretory cells and cortical neurons. J Neurosci 2004; 24(18):4401-4411. 158 Egan MF, Kojima M, Callicott JH et al. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. Cell 2003; 112(2):257-269. 159 Hariri AR, Goldberg TE, Mattay VS et al. Brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism affects human memory-related hippocampal activity and predicts memory performance. J Neurosci 2003; 23(17):6690-6694. 160 Lohoff FW, Sander T, Ferraro TN, Dahl JP, Gallinat J, Berrettini WH. Confirmation of association between the Val66Met polymorphism in the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene and bipolar I disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2005; 139(1):51-53. 161 Schumacher J, Jamra RA, Becker T et al. Evidence for a relationship between genetic variants at the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) locus and major depression. Biol Psychiatry 2005; 58(4):307-314. 162 Sklar P, Gabriel SB, McInnis MG et al. Family-based association study of 76 candidate genes in bipolar disorder: BDNF is a potential risk locus. Brain-derived


neutrophic factor. Mol Psychiatry 2002; 7(6):579-593. 163 Hashimoto K, Koizumi H, Nakazato M, Shimizu E, Iyo M. Role of brain-derived neurotrophic factor in eating disorders: recent findings and its pathophysiological implications. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29(4):499-504. 164 Strauss J, Barr CL, George CJ et al. Brain-derived neurotrophic factor variants are associated with childhood-onset mood disorder: confirmation in a Hungarian sample. Mol Psychiatry 2005; 10(9):861-867. 165 Geller B, Badner JA, Tillman R, Christian SL, Bolhofner K, Cook EH, Jr. Linkage disequilibrium of the brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism in children with a prepubertal and early adolescent bipolar disorder phenotype. Am J Psychiatry 2004; 161(9):1698-1700. 166 Nibuya M, Nestler EJ, Duman RS. Chronic antidepressant administration increases the expression of cAMP response element binding protein (CREB) in rat hippocampus. J Neurosci 1996; 16(7):2365-2372. 167 Meredith GE, Callen S, Scheuer DA. Brain-derived neurotrophic factor expression is increased in the rat amygdala, piriform cortex and hypothalamus following repeated amphetamine administration. Brain Res 2002; 949(1-2):218-227. 168 Lyons WE, Mamounas LA, Ricaurte GA et al. Brain-derived neurotrophic factor-deficient mice develop aggressiveness and hyperphagia in conjunction with brain serotonergic abnormalities. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96(26):15239-15244. 169 Rios M, Fan G, Fekete C et al. Conditional deletion of brain-derived neurotrophic factor in the postnatal brain leads to obesity and hyperactivity. Mol Endocrinol 2001; 15(10):1748-1757. 170 Kent L, Green E, Hawi Z et al. Association of the paternally transmitted copy of common Valine allele of the Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene with susceptibility to ADHD. Mol Psychiatry 2005; 10(10):939-943. 171 Friedel S, Horro FF, Wermter AK et al. Mutation screen of the brain derived neurotrophic factor gene (BDNF): identification of several genetic variants and association studies in patients with obesity, eating disorders, and attention-deficit/hyperactivity disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2005; 132(1):96-99. 172 Barr CL, Feng Y, Wigg K et al. Identification of DNA variants in the SNAP-25 gene and linkage study of these polymorphisms and attention-deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 2000; 5(4):405-409. 173 Hess EJ. The Use of Transgenes and Mutations in the Mouse to Study the Genetic Basis of Locomotor Hyperactivity. Methods 1996; 10(3):374-383. 174 Hess EJ, Collins KA, Wilson MC. Mouse model of hyperkinesis implicates SNAP-25 in behavioral regulation. J Neurosci 1996; 16(9):3104-3111. 175 Mill J, Curran S, Kent L et al. Association study of a SNAP-25 microsatellite and attention deficit hyperactivity disorder. Am J Med Genet 2002; 114(3):269-271. 176 Mill J, Richards S, Knight J, Curran S, Taylor E, Asherson P. Haplotype analysis of SNAP-25 suggests a role in the aetiology of ADHD. Mol Psychiatry 2004; 9(8):801-810. 177 Kustanovich V, Merriman B, McGough J, McCracken JT, Smalley SL, Nelson SF. Biased paternal transmission of SNAP-25 risk alleles in attention-deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 2003; 8(3):309-315. 178 Feng Y, Crosbie J, Wigg K et al. The SNAP25 gene as a susceptibility gene contributing to attention-deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry 2005; 10(11):973. 179 Alysa E. Doyle, Erik G. Willcutt, Larry J. Seidman, Joseph Biederman, Virginie-Anne Chouinard, Julie Silva, and Stephen V. Faraone. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Endophenotypes. BIOL PSYCHIATRY 2005; 57: 1324–1335. 180 Voeller KK. Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). J Child Neurol 2004;


19(10):798-814. 181 Pinto M.C., Damian K., Pretelt D.M. y Tenorio M. Programa De Entrenamiento Cognoscitivo en Atención y Control de Conducta en Pacientes Con Esquizofrenia. Tesis de grado Psicología. Pontificia Universidad Javeriana: Bogotá-2006. 182 Kinsella, G. J. Assessment of Attention Following Traumatic Brain Injury: A Review. Neuropsychological Rehabilitation, 1998, 8 (3), 351-375. 183 Estévez-Gonzales A., García-Sánchez C. y Barraquer-Bordas Ll. Los Lóbulos Frontales: El Cerebro Ejecutivo. REV NEUROL 2000; 31:566-77 184 Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, Lamantia AS, Mcnamara JO, Williams SM. Neuroscience: Third Edition. Sinauer Associates, Inc: USA 2004. 185 Royall, DR, Lauterbach EC, Cummings JL, Reeve A. et al. Executive control function: A review of its promise and challenges for clinical research. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences Washington Fall 2002 186 Nigg JT, Blaskey LG, Huang-Pollock CL, Rappley MD. Neuropsychological executive functions and DSM-IV ADHD subtypes. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002 Jan;41(1):59-66. 187 Diamond A. Attention- deficit Disorder (attention- déficit/hyperactivity disorder without hyperactivity): A Neurobiologically and Behaviorally Distinct Disorder From Attention-deficit/hyperactivity Disorder (with Hyperactivity). Development and Psychopathology 17 (2005), 807-825. 188 Servera-Barceló M. Barkley’s Model Of Self-Regulation Applied To Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Review. REV NEUROL 2005; 40: 358-68 189 Taylor E, Chadwick O, Heptinstall E, Danckaerts M. Hyperactivity and conduct problems as risk factors for adolescent development. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996; 35(9):1213-1226. 190 Leonar LB, Weismer SE, Miller CA, Francis DJ, Tombling JB y Kail RV. Speed of Processing, Working Memory and Language Impairment in Children. Journal of Speech, Language, and Hearing Research; Apr 2007; 50, 2; ProQuest pg. 408 191 Rommelse NJ, Altink ME., Oosterlaan J, Beem L, Buschgens CJM., Buitelaar J y Sergeant JA. Speed, Variability, and Timing of Motor Output in ADHD: Which Measures are Useful for Endophenotypic Research? Behav Genet (2008) 38:121–132 192 Williams LM, Tsang TW, Clarke S and Kohn M. An ‘integrative neuroscience’ perspective on ADHD: linking cognition, emotion, brain and genetic measures with implications for clinical support Expert Rev. Neurother. 10(10), 1607–1621 (2010) 193 Cardo E y Servera-Barceló M. Prevalencia del trastorno de déficit de atención e hiperactividad. REV NEUROL 2005; 40 (Supl 1): S11-S15 194 Vélez van Meerbeke A, Talero Gutiérrez C, González Reyes R, Ibáñez Pinilla M. Prevalencia de trastorno por déficit de atención con hiperactividad en estudiantes de escuelas de Bogotá, Colombia. Acta Neurol Colomb 2008;24:6-12 195 Cornejo JW, Osío O, Sánchez Y, Carrizosa J, Sánchez G, Grisales H, et al. Prevalencia del trastorno por déficit de atención-hiperactividad en niños y adolescentes colombianos. Rev Neurol 2005;40: 716-722. 196 Pineda, D. A., Lopera, F., Palacio, J. D., Ramirez, D. Prevalence Estimations Of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder: Differential Diagnoses And Comorbidities In A Colombian Sample. Intern. J. Neuroscience,', 113:49-71, 2003 197 Kessler RC, Adler LA, Barkley R et al. Patterns and predictors of attention-deficit/hyperactivity disorder persistence into adulthood: results from the national comorbidity survey replication. Biol Psychiatry 2005; 57(11):1442-1451.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Nigg%20JT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11800208

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Blaskey%20LG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11800208

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Huang-Pollock%20CL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11800208

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rappley%20MD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11800208

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11800208


198 Sell-Salazar F. Attention deficit hyperactivity syndrome. Rev Neurol 2003; 37(4):353-358. 199 Rommelse NJ, Altink ME., Martin NC, Buschgens C, Buitelaar J, Sergeant JA y Oosterlaan J. Neuropsychological measures probably facilitate heritability research of ADHD. Archives of Clinical Neuropsychology Volume 23, Issue 5, September 2008, Pages 579–591

200 Aron AR, Poldrack RA. The Cognitive Neuroscience of Response Inhibition: Relevance for Genetic Research in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biological Psychiatry 2005; 57(11):1285-1292. 201 Wechsler D. (2007) Escala Wechsler de Inteligencia para Niños WISC-IV. Editorial Manual Moderno Colombia. 202 Matute E., Rosselli M., Ardila A. y Ostrosky-Solís F. (2007) Evaluación Neuropsicológica Infantil –ENI. Editorial Manual Moderno: México D.F. 203 Golden C.J. (1999) Test de Colores y Palabras. Segunda edición TEA Ediciones. Madrid. 204 Bussing R., Fernandez M., Harwood M., Hou W., Wilson C., Eyberg S.M. y Swanson J.M. Parent and Teacher SNAP-IV Ratings of Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Symptoms Psychometric Properties and Normative Ratings from a School District Sample. Assessment, Volume XX, No. X, Month XXXX xx-xx 205 Grañana N, Richaudeau A, Robles Gorriti C, O’Flaherty M, Scotti ME, Sixto L, et al. (2011) Evaluación de déficit de atención con hiperactividad: la escala SNAP IV adaptada a la Argentina. Rev Panam Salud Pública. 2011; 29 (5):344–9. 206 Forero DA, Arboleda G, Yunis JJ, Pardo R, Arboleda H. Association study of polymorphisms in LRP1, tau and 5-HTT genes and Alzheimer's disease in a sample of Colombian patients. J Neural Transm 2005 (en prensa) 207 Forero DA, Benitez B, Arboleda G, Yunis JJ, Pardo R, Arboleda H. Analysis of functional polymorphisms in three synaptic plasticity-related genes (BDNF, COMT AND UCHL1) in Alzheimer’s disease in Colombia. Neurosci Res. 2006 Jul; 55(3):334-41. Epub 2006 May 15. 208 Guo SW, Thompson EA. Performing the exact test of Hardy-Weinberg proportion for multiple alleles. Biometrics. 1992 Jun;48(2):361-72. 209 Raymond M., and Rousset F. 1995. Genepop (version 1.2), population genetics software for exact tests and ecumenicism. Journal of Heredity 86:248-249. 210 Posner MI y Rothbart MK. Toward a physical basis of attention and self regulation. Physics of life Reviews 6 (2009) 103-120. 211 Bush G. Attention-Deficit/hyperactivity Disorder and Attention Networks. Neuropsychopharmacology REVIEWS (2010) 35, 278-300. 212 Pineda D, Ardila A, Rosselli M, Arias BE, Henao GC, Gómez LF, et al. Prevalence of attention-deficit hyperactivity disorder symptoms in 4 to 17 years old children in the general population. J Abnorm Child Psychol 1999; 27: 455-62. 213 Bussing R, Fernandez M, Harwood M, Hou W, Wilson C, Garvan SM y Swanson J, Eyberg M. Parent and Teacher SNAP-IV Ratings of Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Symptoms. Psychometric Properties and Normative Ratings from a School District Sample. Assessment, Volume XX, No. X, Month XXXX xx-xx 214 Herranz B. Manejo en Atención Primaria del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) articulo online Páginas de la AEPap. Rev Pediatr Aten Primaria. 2001; 3:675-686. 215 Ching-Shan S, Heng-Kuei L, Ching-Heng L and Lin-Shien F. Prevalence of attention-deficit/hyperactivity disorder in patients with pediatric allergic disorders: A nationwide,

http://www.sciencedirect.com/science/journal/08876177

http://www.sciencedirect.com/science/journal/08876177/23/5


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Guo%20SW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=1637966

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Thompson%20EA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=1637966


http://www.evolutionhumaine.fr/michel/publis/pdf/raymond_1995_j_hered.pdf

http://www.evolutionhumaine.fr/michel/publis/pdf/raymond_1995_j_hered.pdf


population-based study. Journal of Microbiology, Immunology and Infection (2012) 45, 237-242 216 Beebe DW y Gozal D. Obstructive sleep apnea and the prefrontal cortex_ towards a comprehensive model linking nocturnal upper airway obstruction to daytime cognitive and behavioral deficits. Review. J. Sleep Res. (2002) 11, 1-16. 217 Van der Heijden K, Smits MG y Gunning WB. Sleep-related Disorders in ADHD: A Review. Clinical Pediatrics; Apr 2005; 44, 3; ProQuest. 218 Dillon JE y Chervin RD. ADHD and Sleep Disorders in Children. A Quick Primer for Clinicians. Psychiatric Times. June 2012. Pg. 20- 29. 219 Bender BG. Learning Disorders Associated with Asthma and Allergies. School Psychology Review 1999, Vol. 28, No. 2, pp. 204-214. 220 Kang AM, Palmatier MA., and Kidd KK. Global Variation of a 40-bp VNTR in the 39-Untranslated Region of the Dopamine Transporter Gene (SLC6A3). BIOL PSYCHIATRY A.M. 1999;46:151–160 221 Carrasco X, Rothhammer P, Moraga M, Henríquez H, Aboitiz F, Rothhammer F. Presencia de los alelos DRD4/7R y DAT1/10R en miembros de familias chilenas con síndrome de déficit atencional con hiperactividad. Rev Méd Chile 2004; 132: 1047-1052 222 Barr CL & Misener VL. Dopamine system genes and ADHD: a review of the evidence. Future Neurol. (2008) 3(6), 705–728 223 Cornish KM, Manly T, Savage R, Swanson J, Morisano D, Butler N, Grant C, Cross G, Bentley L y Hollis CP. Association of the dopamine transporter (DAT1) 10/10-repeat genotype with ADHD symptoms and response inhibition in a general population sample. Molecular Psychiatry (2005) 10, 686–698. 224 Henríquez H, , Henríquez M, Carrasco X., Rothhammer P., Llop E, Aboitiz F. y Rothhammer F. (2008) Combinación de genotipos DRD4 y DAT1 constituye importante factor de riesgo en miembros de familias de Santiago de Chile con déficit atencional Rev Méd Chile 2008; 136: 719-724 225 Henríquez-Henríquez M, Zamorano-Mendieta F, Rothhammer-Engel F, Aboitiz F. Modelos neurocognitivos para TDAH y sus implicaciones en el reconocimiento de endofenotipos. Rev Neurol 2010; 50 (2): 109-116

226 Najafi S., Sadeghi V., Molazade J., Goodarzi M.A. y Taghavi M.R. (2010) Procedia Social and Behavioral Science 5, 1849-1853. 227 Wood AC, Rijsdijk F, Johnson KA, Andreou P, Albrecht B, Arias-Vasquez A, Buitelaar JK, McLoughlin G, Rommelse NJ, Sergeant JA, Sonuga-Barke EJS, Uebel H, van der Meere JJ, Banaschewski T, Gill M, Manor I, Miranda A, Mulas F, D. Oades R, Roeyers H, Rothenberger A, Steinhausen HC, Faraone SV, Asherson P and Kuntsi J. The relationship between ADHD and key cognitive phenotypes is not mediated by shared familial

effects with IQ. Psychological Medicine (2011), 41, 861–871. f Cambridge University

Press 2010 doi:10.1017/S003329171000108X 228 Dresle T, Ehlis AC, Heinzel S, Renner TJ, Reif A, Baehne CG, Heine M, Boreatti-Hümmer A, Jacob CP, LeschK-P, Fallgatter AJ. Dopamine Transporter (SLC6A3) Genotype Impacts Neurophysiological Correlates of Cognitive Response Control in an Adult Sample of Patients with ADHD. Neuropsychopharmacology (2010) 35, 2193–2202 & 2010 Nature Publishing Group All rights reserved 0893-133X/10 229 Bellgrove M.A., O´Connell R y Vance A. Genetics of cognitive deficits in ADHD: Clues for novel treatment methods. Expert Rev. Neurotherapeutics 8(4), 553-561 (2008). 230 Greene C.M., Braet W., Johnson K.A. y Bellgrove M.A. (2008). Imaging the Genetics of executive Function. Biological Psychology 79 (2998) 30-42.


231 Sheppard L.D t Vernon P.A. (2008) Intelligence and speed of information- processing: A review of 50 years of research. Personality and Individual Differences 44(2008) 535-551. 232 Taylor L.A. y Creese I. (2002) Dopamine. En Ramachandran V.S. (2002). Encyclopedia of the Human Brain. Volume 2. Elsevier Science USA. 233 Szekely A, Balota DA, Duchek JM, Nemoda Z, VereczkeiA and Sasvari- Szekely M. Genetic factors of reaction time performance: DRD4 7-repeat allele associated with slower responses. Genes, Brain and Behavior © 2010 Blackwell Publishing Ltd and International Behavioural and Neural Genetics Society. 234 Greene C.M., Braet W., Johnson K.A. y Bellgrove M.A. (2008). Imaging the Genetics of executive Function. Biological Psychology 79 (2998) 30-42. 235 Graham J, Seth S and Coghill D. What’s new in ... ADHD MEDICINE 35:3 © 2007 Elsevier.

ASOCIACIÓN DE POLIMORFISMOS FUNCIONALES … · considerable bloque de 2.874.356 individuos en...

Documents

Transcript of ASOCIACIÓN DE POLIMORFISMOS FUNCIONALES … · considerable bloque de 2.874.356 individuos en...