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ASMA: UNA ASMA: UNA ENFERMEDAD ENFERMEDAD

VARIABLEVARIABLESantiago Quince GancedoServicio de Alergología.

Fundación Jiménez Díaz. Madrid (España)

Noviembre 2005Noviembre 2005

¿Qué es lo que varía?¿Qué es lo que varía?• Clínica (presencia síntomas)− Variabilidad a corto plazo− Variabilidad a medio y largo plazo

• Características fisiopatológicas− Inflamación− Broncoconstricción (contractilidad)− Hiperrespuesta bronquial (HRB)− Remodelación

• Varía en un mismo individuo a lo largo del tiempo y entre distintos individuos

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¿¿En quEn quéé se sustenta esta se sustenta esta variabilidad?variabilidad?

•• Tiene bases genTiene bases genééticas y en los distintos fenotiposticas y en los distintos fenotipos

•• En las exposiciones ambientales (cambiantes)En las exposiciones ambientales (cambiantes)

•• En el curso recurrente e impredecibleEn el curso recurrente e impredecible

•• En la heterogEn la heterogéénea respuesta al tratamiento nea respuesta al tratamiento ((farmacogenfarmacogenééticatica y factores ambientales)y factores ambientales)

•• En la escasa correlaciEn la escasa correlacióón entre sus principales n entre sus principales parparáámetros, que ademmetros, que ademáás es diferente en distintos s es diferente en distintos momentos y en distintos individuosmomentos y en distintos individuos

Ambiente

Sistema inmunitario

ADAM 33 DPP 10 PHF-11

3

INFLAMACIÓN/ REMODELACIÓN

HIPERRESPUESTABRONQUIAL

BRONCOESPASMO

?

Cambios calibre bronquial

Test de broncodilatación

Test de metacolina/histamina

Provocación bronquial específica

Eosinófilos esputo/BAL

Marcadores inflamación (NOe)

Exposición a alergenos, irritantes, ejercicio

alergenosvirus

Tratamiento

Alergenos

HRB

Síntomas Uso β2 y PFP

InflamaciInflamacióónn

Genes

Cofactores

4

Correlación entre variables en asma

-0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8

FEV1 y PEF

FEV1 y β2

PEF y SD

PEF y β2

Zhang J et al. Eur Respir J 2002;20:1102-9

FEV1 y SD

SD y β2

CV y FEV1

CV y SD

SD y β2

Uso de medicación de

alivio por lossíntomas

Aumento

Control del asma

Disminución

Tiempo

Exacerbación Exacerbación

AlergenosInfección viral

Tiempo fríoy ejercicio

El asma es una enfermedad variableEl asma es una enfermedad variable

5

Alergenos comunesAlergenos

ocupacionales EjercicioIrritantes/

contaminantes Virus

Control

Síntomas

Fármacos

Broncoespasmo

InflamaciónRemodelación

tiempo

Destrucción epitelial

6

Imagen de inmunofluorescencia mostrando inmunoreactividad HSP47(indica síntesis de colágeno) en la mucosa bronquial de un paciente con asma tras provocación con alergeno

Phipps S et al. Am J Respir Cell Mol Biol 2004;31:626-32

¿Obedece a algún patrón?

7

Suki B, Frey U. Temporal dynamics of recurrent asthma symptoms. J Appl Physiol2003;95:2122-7Alencar AM et al. Dynamic instabilities in the inflating lung. Nature 2002;417:809-11.

Suki B, Frey U. J Appl Physiol 2003;95:2122-7

8

Leve

Grave

AdecuadoInadecuadoG

rave

dad

Osborne et al. Chest 1999;115:85-91

Tratamiento

Control Buen controlMal controlMal control

Calidad de vida

Control

Gravedad

CoordenadasCoordenadas del del asmasmááticotico

Schatz M et al. J Allergy Clin Immunol 2005;115:1049-55

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Relationship among quality of life, severity, andcontrol measures in asthma: An evaluation usingfactor analysis

Relationship among quality of life, severity, andcontrol measures in asthma: An evaluation usingfactor analysis

• Frecuencia de síntomas de asma 19.4• Limitación de actividades por los síntomas 12.1• Salud física general y actividad 13.9• Salud mental/emocional general 8.3• Historial de exacerbaciones 5

% variación

Total: 58,7% variación

Schatz M et al. J Allergy Clin Immunol 2005;115:1049-55

Grado de control

Gravedad

Tratamiento farmacológico

Autocuidados

Exposiciones ambientales: - alergenos - irritantes

Otros factores personales: genéticos, comorbilidades

• Utilización de servicios sanitarios

• Calidad de vida

• Estado funcional

Vollmer et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93:409-14.

Control óptimo

10

84 8678

92

79

0102030405060708090

100

Total 12–16 18–35 36–65 66+

% de pacientes

Edad (años)Ståhl E (2002)

Pacientes de todas las edades están de acuerdo que el asma es una

enfermedad variable

Pacientes de todas las edades están de acuerdo que el asma es una

enfermedad variable

Base = muestra total (n=454)

Variabilidad en la Variabilidad en la respuesta teraprespuesta terapééuticautica

MalmstromMalmstrom K et al. K et al. AnnAnn InternIntern MedMed 1999;130:4871999;130:487--95 95 SzeflerSzefler SJ et al. J SJ et al. J AllergyAllergy ClinClin ImmunolImmunol 2002;109:4102002;109:410--88

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“Respondedores” y “No respondedores”

Escore síntomas ↓FEV1↓

“No Respondedores”

“Respondedores”

FEV1 ↑Escore síntomas ↑

FEV1 ↑Escore síntomas ↓

?

?

FEV1 ↓Escore síntomas ↑

Shingo S. Eur Respir J 2001; 17: 220-24

40%

Estrategias para lograr el controlEstrategias para lograr el control

1. Basadas en marcadores de inflamación y/o HRB

- Hiperrespuesta bronquial a metacolina - Eosinofilia en esputo inducido- NO en el aire exhalado

2. Basadas en síntomas y/o PEF y en el tiempo de actuación

- Aumento progresivo de la dosis de corticoides en la combinación “fija” (cada 12 semanas) hasta alcanzar el “control total”

- Dosis ajustable de la combinación (DMA)- Terapia con inhalador único (SMART)

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Un abordaje tradicional de tratamiento con dosis fija lleva a periodosde pobre control así como a periodos de sobretratamiento

Tiempo (meses, semanas,días)

Control delasma

Uso excesivo medicación rescateCiclos de esteroides orales/inhalados

Infratratamiento

SobretratamientoInnecesaria toma de fármacoInnecesario coste de fármaco

+ aliviador a demanda

Dosisfija

Malcontrol

Control óptimo

El asma es una enfermedad variableEl asma es una enfermedad variable

Umbral para el tratamiento de una exacerbación

Variabilidad del asma en la “vida real”

Síntomas y uso de medicación a demanda

Atenuación o prevención de exacerbaciones

Exacerbación

Ciclo oral de corticosteroides

Efecto del tratamiento durante periodos de

empeoramiento

Exacerbación

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Inflamación crónica

Cambios estructurales

Inflamación aguda

Respuestaa esteroides

Tiempo

Inflamación en el asma

Barnes PJ

Las estrategias de tratamiento….Las estrategias de tratamiento….

Ajustes del tratamiento en el tiempo

Symbicort fijo+ BAAC prn

Symbicort DMA+ BAAC prn

Symbicort fijo+ Symbicort prn

A B C

Medicación total diaria (mantenimiento y alivio)

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Intervenir pronto para abortar la exacerbaciónantes de que progreseIntervenirIntervenir pronto pronto parapara abortarabortar la la exacerbaciexacerbacióónnantes de antes de queque progreseprogrese

Sínt

omas

Tiempo

Dosis fija + BAAC

Intervencióntardía

Symbicort SIT

Intervencióninmediata

Exacerbación

Symbicort DMA+ BAAC

Intervencióntemprana

Bibliografía

1.1. LuskinLuskin AT. J AT. J AllergyAllergy ClinClin ImmunolImmunol 2005;115:S5392005;115:S539--4545

2.2. SukiSuki B, B, FreyFrey U. J U. J ApplAppl PhysiolPhysiol 2003;95:21222003;95:2122--77

3.3. SchatzSchatz M et al. J M et al. J AllergyAllergy ClinClin ImmunolImmunol 2005;115:10492005;115:1049--5555

4.4. LillyLilly CM. J CM. J AllergyAllergy ClinClin ImmunolImmunol 2005;115:S5262005;115:S526--3131

5.5. KipsKips J. J. PulmPulm PharmacolPharmacol TherTher 2002;15:4852002;15:485--9090

6.6. ShingoShingo S. S. EurEur RespirRespir J 2001; 17: 220J 2001; 17: 220--2424

7.7. MalmstromMalmstrom K et al. K et al. AnnAnn InternIntern MedMed 1999;130:4871999;130:487--9595

8.8. SzeflerSzefler SJ et al. J SJ et al. J AllergyAllergy ClinClin ImmunolImmunol 2002;109:4102002;109:410--88