ASF Conf Cuzco08 Reducida

17
Compuestos Naturales como Fármacos, Modelos y Materiales de partida Departamento de Química Farmacéutica Facultad de Farmacia. CIETUS Universidad de Salamanca Arturo San Feliciano F CONGRESO IBEROAMERICANO DE QUÍMICA XXIV CONGRESO PERUANO DE QUÍMICA CUSCO, PERÚ, 13 al 17 de Octubre, 2008 DEDICATORIA www.servindi.org AFP, 21 Septiembre 2008 El árbol de la quina fue seleccionado en 1825 para formar parte del escudo peruano …como símbolo de la abundancia vegetal y de las propiedades curativas conocidas desde tiempos ancestrales. También integran el escudo la cornucopia dorada y la vicuña, representando el reino mineral y el animal. www.elcomercio.com.pe Viernes, 27 de Julio 2008 Fue en 1825 cuando los congresistas José Gregorio Paredes y Francisco Javier Cortés idearon un nuevo escudo. En este incluyeron a la quina, la planta que salvó a la humanidad. Introducción evolución y actualidad de los compuestos naturales, en relación con su utilidad como agentes terapéuticos. Estudios fitoquímicos Identificación de componentes aislados de varias especies iberoamericanas Quimiododulación de bioactividad: mejora de los líderes naturales mediante manipulación química Quimioinducción de bioactividad: generación de nuevos tipos de actividades ¿Cual es el panorama actual del uso de los “Productos Naturales” en la Terapéutica? “Producto Natural” Uso directo o semidirecto >>> fitofármaco fitomedicamento “Compuesto Natural” sus derivados y análogos Compuestos puros >>> fármaco medicamento

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Compuestos Naturales como Fármacos,Modelos y Materiales de partida

Departamento de Química Farmacéutica Facultad de Farmacia. CIETUS

Universidad de Salamanca

Arturo San Feliciano

F

CONGRESO IBEROAMERICANO DE QUÍMICAXXIV CONGRESO PERUANO DE QUÍMICA CUSCO, PERÚ, 13 al 17 de Octubre, 2008

DEDICATORIA

www.servindi.org AFP, 21 Septiembre 2008… El árbol de la quina fue seleccionado en 1825 para formar parte del escudo

peruano …como símbolo de la abundancia vegetal y de las propiedades curativas conocidas desde tiempos ancestrales. También integran el escudo la cornucopia dorada y la vicuña, representando el reino mineral y el animal.

www.elcomercio.com.pe Viernes, 27 de Julio 2008Fue en 1825 cuando los congresistas José Gregorio Paredes y Francisco Javier Cortés idearon un nuevo escudo. En este incluyeron a la quina, la planta que salvó a la humanidad.

Introducciónevolución y actualidad de los compuestos naturales, en relación con su utilidad como agentes terapéuticos.

Estudios fitoquímicosIdentificación de componentes aislados de varias especies iberoamericanas

Quimiododulación de bioactividad: mejora de los líderes naturales mediante manipulación química

Quimioinducción de bioactividad: generación de nuevos tipos de actividades

¿Cual es el panorama actual del usode los “Productos Naturales”

en la Terapéutica?

“Producto Natural”Uso directo o semidirecto >>> fitofármaco

fitomedicamento

“Compuesto Natural” sus derivados y análogosCompuestos puros >>> fármaco

medicamento

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NATURAL COMPOUNDS USED IN THERAPEUTICS

OO

OO

O

O

HOOH

HO

HOO

O

OH

OH

digoxina

atropina

colchicina

quinina

morfinapodofilotoxina

SUSTANCIA TIPO ESTRUCT. ACTIVIDAD FUENTE

Ajmalina Alc. indólico antiarrítmica Rauwolfia serpentinaAlantolactona Sesquiterpenoide antihelmínt. Inula helenium

Atropina Alc. tropánico anticolinérg. Atropa belladona

Boldina Alc. aporfínico diurética Peumus boldus

Cinarina Ac. quínico colag., hipolip. Cynara scolymus

Codeína Alc. fenantrénico analg. antitus. Papaver somniferum

Colchicina Fenilpropanoide antigotosa Colchicum autumnale

Digoxina Glicoesteroide cardiotónica Digitalis lanata

Ergometrina Alc. indol.-pept. Antiadrenérg. Claviceps purpurea

Esculina Glucocumarina vasoprotect. Aesculus hippocas.

Fisostigmina Alc. indólico colinérgica Physostigma venen......./....

COMPUESTOS NATURALES EN USO TERAPEUTICO DIRECTO

..../....

Kelina Furocromano vasodilat. Ammi visnaga

Morfina Alc. fenantrénico analgésica Papaver somniferum

Noscapina Alc. isoquinolico antitusiva Papaver somniferum

Podofilotoxina Lignano citotóxica Podophyllum peltatum

Quercetina Flavonoide astringente Rhododend. cinnabar.

QUININA Alc. quinolínico antipalúdica Cinchona officinalis

Reserpina Alc. indólico antihipertens. Rauwolfia serpentina

Silimarina Flavolignano hepatoprotec. Sylibum marianum

Tubocurarina Alc. bisisoquin. relaj. muscular Chondoden. toment.

Vincristina Alc. bisindólico antineoplásica Catharantus roseus

Yohimbina Alc. indólico antiadrenérg. Corynanthe yohimbe

Catálogo de Especialidades Farmacéuticas (España, 2006) ~ 110 sustancias

...Algunos (DIGOXINA, MORFINA, VINCRISTINA, …) muy importantes…

Durante la década de los noventa, una parte importante de los nuevos fármacos comercializados en el mundo, fueron Compuestos Naturales, derivados o análogos de ellos.

Los tipos principales fueron:

- Betalactamas, macrolidas, tetraciclinas, aminoglicósidos, oligopéptidos, (semisíntesis).

- Esteroides, prostanoides, purinas, nucleósidos, pterinas, (semisíntesis, síntesis).

- Alcaloides, terpenoides, lignanos, cumarinas, ...(metabolitos secundarios, semisíntesis, síntesis).

Algunos ejemplos….

COMPUESTOS NATURALES Y RELACIONADOS

INTRODUCIDOS EN TERAPEUTICA RECIENTEMENTE

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O

O

O

ARGLABINA Artemisia glabellaanticanceroso1999, Rusia

ARTEMISININAArtemisia annuaantipalúdico2000, India

O

O

O

O

OH

HO

HO

OH

OH MASOPROCOL Larrea tridentataPrevención melanoma1992, USA

COMPUESTOS NATURALES INTRODUCIDOS EN LA TERAPEUTICA DURANTE LOS 90

Ejemplos DE DERIVADOS:

DOSMALFATO, Diosmina, Antiulceroso, 2000, España

O

OR

O

OR

RO

O

O

OR

RO

ORO

O(R)

OMe

ROOOH

R = SO3[Al2(OH)5]

O2SO-Na+

COOHECABET SÓDICO ácido deshidroabiéticoantiulceroso, reparador1993, Japón

N

NH

N

O

O

N

NH

H

CABERGOLINAácido lisérgicoInhibidor de prolactina1993, Bélgica ……

2 SO2NHO

O

O

O

O

O

TOPIRAMATOderiv. fructosa,antiepiléptico1995, USA

N

OH

OH

OH

OH

OH

MIGLITOL deriv. desoxinojirimicina,antidiabético1998, Alemania

NO

XN

O

R

N

O

OH

HO

Atropina,

GRANISETRONA,TROPISETRONA (X = N, R = Me) (X = CH, R = H)

Antieméticos 1991, GB 1992, Suiza

NALMEFENO morfinadependencia opioides1995, USA

relajante muscular

ATRACURIO BESILATO X = -(CH2)2COO-(CH2)5OOC(CH2)2Y = PhSO3

- , R1, R2 = H laudanosina1995, GB

DOXACURIO CLORURO X = -OOC-(CH2 )2-COO-, Y = Cl,R1, R2 = -OCH3 1991, GB MIVACURIO CLORURO X = -OOC-CH2CH=CHCH2-COO-, Y = Cl, R1= H, R 2 = -OCH3 1992, GB

CH3O

CH3O

NX

CH3O

R2

CH3OR1

2

+

2Y-

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ACIDO GÁLICO (taninos), “inactivo”Algunos fármacos derivados:

Amoproxam, butobendina, ácido capobénico, (arritmias),cinepazet (angina), cinepazida, dilazep (vasodilatadores),decimemida (anticonvulsiva), dimetofrina (hipertensora)…..

...... tricetamida, trimetozina (sedantes),trimazosina (antihipertensora), trimebutina (antiespasmódica),trimetobenzamida (antiemética), trimetoprima (antibacteriana),trimetrexato (antineoplásico), tritiozina (antiulcerosa).

MATERIAS DE PARTIDA EN LA QUIMIOINDUCCIÓN DE BIOACTIVIDAD

USO DE LOS COMPUESTOS NATURALES “INACTIVOS”

…y ¿Qué sucede en el siglo XXI?

… se puede constatar que, también hoy, … y ciertamente más que en tiempos pasados,

los Compuestos Naturales tienen gran relevancia y participación, en el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos !!

Fármacos Autorizados en el Mundo (período 2001 - 2006)

2001 2002 2003 2004 2005 2006Total (%)

Compuestos Naturales Análogos y derivados 12 14 12 8 7 7 60

(39%)

Productos (naturales)Biotecnológicos 6 1 9 2 6 5 29

(13%)

Otros 7 18 6 9 11 15 66(48%)

Total 25 33 27 19 24 27 155

Ensayos Clínicos con Compuestos Naturalesy Derivados (período 2001 - 2004)

Año Nombre (comercial) Líder Tipo Patología

2001 ertapenem (Invanz) tienamicina deriv. antibact.2001 caspofungin (Cancidas) pneumocandina B semisint. antifung. 2001 telithromycin (Ketek) eritromycina semisint. antibact. 2001 pimecrolimus (Elidel) ascomicina semisint. dermatit. 2002 galantamine (Reminyl) galantamina PNat Alzheimer2002 micafungin (Funguard) FR901379 semisint. antifung.2002 amrubicin HCl (Calsed) doxorrubicina deriv. cáncer 2002 biapenem (Omegacin) tienamicina deriv. antibact.2002 nitisinone (Orfadin) leptospermona deriv. tirosinemia2003 miglustat (Zavesca) desoxinojirimicin semisint. Enf. Gaucher2003 mycophenolate sodium mycofenólico a. PNat inmunosup.

(Myfortic) 2003 rosuvastatin (Crestor) mevastatina deriv. dislipemia2003 pitavastatin (Livalo) mevastatina deriv. dislipemia2003 daptomycin (Cubicin) daptomycina PNat antibact.2004 everolimus (Certican) sirolimus semisint inmunosup.

M.S. Butler, Nat. Prod. Rep., 2005, 22, 162-195

Page 5: ASF Conf Cuzco08 Reducida

Ensayos Clínicos con Compuestos Naturalesy Derivados (período 2005 - 2007)

Año Nombre (comercial) Líder Tipo Patología

2005 dronabinol + dronabinol +cannabidol (Sativex) cannabidol PNats dolor

2005 fumagillin (Flisint) fumagillin PNat antiparasit.2005 doripenem (Finibax) thienamycina deriv. antibact.2005 tigecycline (Tygacil) tetracyclina semisint. antibact.2005 ziconotide (Prialt) ziconotide PNat dolor2005 zotarolimus (Endeavor) sirolimus semisint. cirug.cardiov. 2006 anidulafungin (Eraxis) echinocandina B semisint antifung.2006 exenatide (Byetta) exenatide-4 PNat diabetes2007 lisdexamfetamine amphetamina deriv. ADHD

(Vyvanse) 2007 retapamulin (Altabax) pleuromutilina semisint. antibact.top.2007 temsirolimus (Torisel) sirolimus semisint. cáncer2007 trabectedin (Yondelis) trabectedina PNat cáncer2007 ixabepilone (Ixempra) epothilona B semisint. cáncer

M.S. Butler, Nat. Prod. Rep., 2008, 25, 475–516

los Compuestos Naturales proporcionan:

-Agentes terapéuticos directos. … algunos totalmente imprescindibles

- Modelos y material de partidapara preparar derivados y análogos que mejoren las cualidades de los bioactvos naturales.

… incluso los aparentemente inútiles, si son abundantes, pueden servir como

- Material de partidapara sintetizar nuevos líderes bioactivos y fármacos.

¿ Papel de la Química en el Ámbito de la Bioactividad ?

SEMISÍNTESIS y SÍNTESIS de sustancias bioactivas

- Preparación del Compuesto Natural bioactivo

- Transformación de Productos Naturales bioactivos, y- Síntesis de series de análogos tratando de mejorar sus

propiedades farmacológicas.QUIMIOMODULACION DE LA BIOACTIVIDAD

- Transformación de Productos Naturales INACTIVOS en moleculas bioactivas.

QUIMIOINDUCCION DE BIOACTIVIDAD

Introducciónevolución y actualidad de los compuestos naturales, en relación con su utilidad como agentes terapéuticos.

Estudios fitoquímicosIdentificación de componentes aislados de dos especies iberoamericanas

Quimiododulación de bioactividad: mejora de los líderes naturales mediante manipulación química

Quimioinducción de bioactividad: generación de nuevos tipos de actividades

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Estudios fitoquímicosIdentificación de componentes aislados de dos especies iberoamericanas

Plumeria pudica

Notholaena nivea. niveaCuti-Cuti

Plumeria pudica Jacquin.Apocynaceae

Colombia, Venezuela, Curaçao

Sin antecedentes FitoquímicosOtras especies del Género contienen:

Iridoides, lignanoides, flavonoides.

Sin antecedentes de uso medicinal o de bioactividadP. rubra, P. alba, P. Phagedaenica y P. sucubase usan como antiverrucosas

Estudios fitoquímicosbioguiados por la citotoxicidad antineoplásica y por el estudio espectroscópico de los extractos de varias especie venezolanas

IRIDOIDES

OO

H3COH

H

H

O

OCH3O

OH

5a

HO

O

H3COH

H

H

HO

OCH3O

5b

OO

H3COH

H

H

HO

OCH3O

6 O

O

CH3O

H

H

HO

O

OCH3O

7

OHO OH

OHO OH

OH

OH

O

OH O

OH

OH

OHO OH

OH

OH

allamcidinas plumierida

FLAVONOIDES

8

O

OH

HO

OH O

OCH3

O

OH

HO

OH O

OH

O

O

HO

OH O

OH

O

O

HO

OH O

OHOH OH

OOH

OHHO

O

O

HOOHOH

HOOHOH

CH3

9 10 11

metil-canferol quercetina α-arabinosil-canferol rutinosil-quercetina

O

O

HH

OH

HOOCH3

OCH3

2

1

4

5

1

7

9 7´

O

O

HH

OH

HOOCH3

OCH3

21

4

5

2

HO

7

9 7´

O

O

HH

OH

HOOCH3

OCH3

2 1

4

5

3

H3CO 7

9

H3COOCH3

O

OO

OH

OCH3

O

4

H3COOCH3

O

OO

OH

OCH3

O

4a

LIGNANOIDES de Plumeria pudica

podofilotoxina

pinorresinoles

ciclolignanos

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HO

26 CO2H1

4 6

810

11 13

15

18

20

22

23 24

25

27

28

2930

12 HO

30

CO2H

29

13

TRITERPENOIDES

OTROS COMPONENTES

CO2CH3

OCH3

OH

14

CO2CH3

OH16

CO2CH3

OH

15

Sin antecedentes fitoquímicos de la variedadOtras variedades de la especie contienen:Triterpenoides, estilbenoides, flavonoides.

Uso medicinal como antidiabética

Estudios fitoquímicosbioguiados por la actividad antidiabética

Notholaena nivea. niveaFam. polypodiaceae

Subfam.: gymnogramnoidaeHelecho endémico Andino

(500 - 4000 msnm)

Notholaena nivea Estudio Fitoquímico Bioguiado

Componentes ACTIVOS identificados:

5-hidroxi-7,4’-dimetoxiflavona (6)quercetina (11)

Flavonoides

O

OR2

OH

R1O

O

11

O

OH

OH

HO

O

OH

R1 R2

H H 8H CH3 9

CH3 CH3 10

O

OR2

OR1

CH3O

O

R1 R2

H H 5H CH3 6

CH3 CH3 7CH2N2H CH3 6

11

COMPONENTES AISLADOS: FENOLICOS

Page 8: ASF Conf Cuzco08 Reducida

COMPONENTES AISLADOS: FENOLICOS

R 1 R 2

COOH H 1H H 2H CH3 3

Estilbenoides

OCH3

OCH3

R2O

R1

OCH3

OCH3

H3CO

OCH3

OCH3

CH3O

H3CO 54

COOH H 1

COMPONENTES IDENTIFICADOS: TRITERPENOIDES

ácido mangiferólico

COOH

HO

Cicloartanos

R3

R1

R2

R1 R2 R3 R1 R2 R3

OH H=O

=O

OH H=O

=O

OH H=O

=O

COMPONENTES AISLADOS: TRITERPENOIDES

R1

H

H

R2

12

18

Oleananos

OH

OH

R2

R1

1812

R1 O

Hopanos

di-nor-hopanoR1 R1

R1

OH

H

Quimiododulación de bioactividad: mejora de los líderes naturales

Síntesis y bioactividad de dímeros y pseudodímeros de podofilotoxinas

Page 9: ASF Conf Cuzco08 Reducida

PODOFILOTOXINA

AntineoplásicaTóxico

AntivirusCondiloma acuminado

OH

O

O

OCH3

H3CO OCH3

O

O

Inhibidor muy potente de la polimerizacion de tubulinaen el sitio de la colchicina

etopósido (R=H)etopofós (R=PO3H2)tenipósido (2-tienilo)

O

O

H3COOR

OCH3

O

O

O

OO

O

OHHO

H3C

Neoplasmas:LinfomasLeucemiasCarcinomasSarcomas

Adversosmielosupresiónresistenciasbaja biodisponibilidad

Inhibidores de laTopoisomerasa II de ADN

Epipodofilotoxinas en Fases Clínicas

Superan la resistencia de algunas líneas neoplásicas

Damayanthi, and Low, J. W. Curr. Med. Chem. 1998, 5, 205-252. Xiao, Z. et al, J. Med. Chem. 2004, 47, 5140-5148.

Neoplasmas resistentesTOP53 GL331 NK631

O

H3COOH

OCH3

O

O

O

NNCH3

CH3

CH3

O

N

H3COOH

OCH3

O

O

O

H

NO2

O

O

H3COOH

OCH3

O

O

O

OO

O

NHO

S

Carcinoma Gástrico Vía oral

PODOFILOTOXINA

Inhibición de la topoisomerasa II

Epimerización

Epimerización

Disminución de la actividad

Desmetilación

Jordan, A. et al, Med. Res. Rev. 1998, 18, 259-296. Hande, K. R. European Journal of Cancer. 1998, 34, 1514-1521Meresse, P. et al. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 2443-66. You, Y. Curr. Pharm. Des. 2005, 11, 1695-717

OH

O

O

OCH3

H3CO OCH3

O

O

7

SE PUEDE CONSEGUIR LA DUALIDAD DE MECANISMO?β-hidroxilignanos antitubulina? α-hidroxilignanos antiTOPO II?

.... mediante la incorporación de agrupaciones de diferente tamaño y naturaleza en C-7, con disposiciones alfa y beta

serie podo

O

OO

OH

OCH3

OCH3H3CO

O

R

HIPÓTESIS

serie epipodo

O

OO

OH

OCH3

OCH3H3CO

O

R

enlace C - C 7-OH beta7-OH alfa

O

R

H3COOR´

OCH3

O

O

O

OH

Page 10: ASF Conf Cuzco08 Reducida

podofilotoxina H2N

Topo IIsubunit

H2NTopo IIsubunit

ETOPOSIDO

O-

DNA strand

P

O

O

OH

E. Eich et al. Planta Med. 1991 57, A7

PODOFILOTOXINA

PSEUDODIMERONORBORNILPODOFILOTOXINA

ETOPODOSIDO

DIMEROPODOFILOTOXINA

Ar

O

OO

O

O

R2 R1+

O

Rendimiento: 85-98%epipodo/podo: 7/3

epipodo podo

Obtención de Derivados

Ar

O

OO

O

R1R2

protocolo 1TiCl4/Zn/THF24 h/60 ºC

MXAr

O

OO

O

R1R2

MXR

H2/Pd-CH

76

Ar

O

OO

O

R1R2

OH

+

HO

protocolo 2

Ar

O

OO

O

R1R2

OHHO

TiCl4/Zn/THF4 h/-10 ºC

MXE MXP

REACCIÓN DE ACOPLAMIENTO DE McMURRY

Page 11: ASF Conf Cuzco08 Reducida

Ar

O

OO

O

Ar

O

OO

O

Ph

M3

M9Ar

O

OO

O

Ph

M11

Ar

O

OO

O

H

Ar

O

OO

O

HH

M3R

M7RAr

O

OO

OM7

Derivados de Olefinación e Hidrogenación

OHHO OHHOO

OHOO

H OHOH

OH

OH

OHPh OHPh

OH

OH

OCH3

H3CO

OH

OH

OCH3

H3CO

OHHO OHHO

OHOH

OH

OH

OH

HOH

OH

HOH

O

OHHO

O

OHHO

OHOH

Ph OHHO

S

OHHO OHHO

H

OHHOH

OH

OH

OH

OH

OHHO

OH

Ph OH

Ph

Ar

O

OO

O

7

Derivados Pinacolínicos

Ar

O

OO

O

OHOH

Ar

O

OO

O

OHOH

SK-BR3 0,200,200,20

A549HT29

0,402,000,80

0,030,03 = 30 nM0,03

9,008,00

20,00

OO

O

Ar O

OH

O

HO

OO

O

Ar O

OH

O

HO

OO

O

Ar O

H OO

Ar

O

OO

O Ar

O

OO

O

H

OO

O

Ar O

OH

OH

6,00 4,00 0,080,006 = 6 nMA549

Evaluación de citotoxicidad GI50 = µM

GB P0514685.7 (19/07/05); PCT 0517685.7WO 2007/010307 A1

12 nM 600 nM6 nMA549

Comparación de potencias "in vitro"

etopósido (R=H)

OH

O

O

OCH3

H3CO OCH3

O

OO

O

H3COOR

OCH3

O

O

O

OO

O

OHHO

H3C

podofilotoxinaM15E

OO

OO

OH

OH

H3COOCH3

OCH3

GI50

Page 12: ASF Conf Cuzco08 Reducida

Quimioinducción de bioactividad

HO

OCH3

COOH

OCH3

ACIDO ISONOTHOLAENICO

4,8% (CH2Cl2) Cuti CutiNotholaena nivea

USALQuimicaFarmac.

UPAO UNMSMPUCPdiabetes

UMSA. La PazParasitosis

CIBIS, Xochitepec, Méx.: ansiolisis. King´s College, London: vasodilatación.Universitá di Pavia, Italia: antihistamínico. ISCIII, Madrid; UCÓrdoba: anti-VIH. FAES FARMA, Leioa, Esp. antidepresión. UNRosario, Arg.: Antifúngicos....ISCIII, Madrid; CSIC, Granada: Anti-plasmodio, ...

Red X.AProyectos X.5, X.7, X.8, X.11

UNT. TucumánUCHI. Santiago de Chile

Otros bioensayos:- Citotoxicidad (antineoplásica)

Parentesco estructural con combretastatinas, y otrosestilbenoides antimitóticos y antioxidantes.

- Antiparasitaria Antecedentes propios de actividad antileishmania in vitro e in vivo de analógos y heteroanálogos de combretastatinas

- AntiadrenérgicaAntecedentes propios de efectos antiadrenérgicos dederivados fenólicos e hidroxibenzoicos

HO

OCH3

COOH

OCH3

ACIDO ISONOTHOLAENICO

BioactividadEsperada:

Antidiabética

Hallada: No hipoglucemia, No antihiperglucemia

Resultados:

- Citotoxicidad: P388: CI50 >10 μg/mL

- Antiadrenérgica34% de relajación, a conc. 10-4 M, sobre anillos deaorta de rata estimulados con Fenilefrina (10-5 M )

- AntiparasitariaLeishmania donovani: CI50 > 30 μg/mLTrypanosoma cruzi: CI50 >100 μg/mLPlasmodium falciparum: CI50 10/36 μg/mL

HO

OCH3

COOH

OCH3

ACIDO ISONOTHOLAENICO

Page 13: ASF Conf Cuzco08 Reducida

N

HO

Cl

N

Ciclazindol

N

N

HO

Cl

Mazindol

NN

ON

N

SMeCOOEt

Ftalazinonas

NN

O

ClAzelastina

NCH3

Act. adrenérgica, antiparasitaria

Cl

N

Cl

NH2

NH

Cl

ClN

NH

NH2

O H

Clonidina Guanabenz Guanfacina

α2Cl N

HN H

NCl

N

NHNHN

R

HNN

Nafazolina Tetrahidrozolina Oximetazolina

α1

N

N NMeO

MeONH2

N OO

Prazosina

N

Me

N

N

HO

H

Fentolamina

HN

OCH3

HO

CH3OC NO

DCC

1d

> 10 μg/ml34,0 (% relajación 10 -4)

5 μg/ml51,2 (% relajación 10 -4 )

OCH3

HO

CH3O

OMe

O

1aOCH3

AcO

CH3O

OH

O

OCH3

HO

CH3O 1c

1b

CH2N2

Ac2O

H +

reflujo

Derivados del ác. IsonotholaénicoCitotoxicidad / relajación

OCH3

CH3O

HO

OH

O

ácido Isonotholaénico (1)

Síntesis de Análogos deácido IsonotholaénicoHO

OCH3

COOH

OCH3

Y

O

O

O

X YCOOH

O

O

X+

Benzalftalidas

N-R

O

Y

X

HO

Isoindolinonas

OR

O

O

X

Y

Dihidroestilbenoides

O

NN

R

Y

X

Ftalazinonas

W

Z

O

N-RX Estilbenamidas

Y

N

N

HOY

Pirimido[2,1-a]isoindoles

N

N

HOY

Imidazo[2,1-a]isoindoles

Bioevaluaciones:.

Vasodilatación USAL, UDPisa, KCL

Antihistamínicas UDPisa

Ansiolíticas CIBIS-IMSS-Méx.

Antidepresivas FAES-FARMA, Esp.

Antiparasitarias IIFB- UMSA, Bol.

Anti-VIH ISCIII, UCO, Esp.

Antituberculosis CNI-IMSS, Méx.

Antifúngicas UNR, Arg.

….

Page 14: ASF Conf Cuzco08 Reducida

Bioevaluaciones:

Antineoplásicas +Antiparasitarias + + + + (in vivo)Anti-VIH + +Antituberculosas +Antifúngicas +

Bioevaluaciones:

Antineoplásicas +Antiparasitarias + + + + (in vivo)Anti-VIH + +Antituberculosas +Antifúngicas + +

Vasodilatación + + + + (in vivo)Antihistamínicas + + Ansiolíticas + + + (in vivo)Antidepresivas +

ActividadAntiadrenérgica

Act. Adrenérgica

25

50

75

0

10 -4 10 -4 10 -5 10 -6 10 -7

PE (10-4 M)X

100

concentración

rela

jaci

ón

10 -5

Page 15: ASF Conf Cuzco08 Reducida

Relajación vascular inducida por ftalazinonas

0

20

40

60

80

100

120

-8 -7 -6 -5 -4

log (fenilefrina) M

% C

ontr

acci

—n

Control F-061 F-081 F-071 F-091

% c

ontra

cció

n

Contracción producida por NE, en presencia de F-061

0

20

40

60

80

100

120

-9 -7 -5 -3

log [Noradrenalina (M

Control 1x10-6 3x10-6 1x10-5

Aorta de rata α1D

Contracción producida por PEen presencia de F-061

0

25

50

75

100

125

150

175

-7 -6 -5 -4 -3 -2

log [Fenilefrina (M)]

Control 1x10-6 5x10-6 1x10-5

Bazo de rata α1B

Contracción producida por NE, en presencia de Ftalazinonas (10-6 M)

-10

10

30

50

70

90

110

-7,5 -6,5 -5,5 -4,5 -3,5

log [Noradrenalina (M)]

control F-011 F-050 F-060 F-061

Vaso deferente de rata α1A

Page 16: ASF Conf Cuzco08 Reducida

Act. anti-Histamínica

-10

10

30

50

70

90

110

-8 -6 -4 -2

log [Histamina (M)]

Control

F-041

F-031

F-050

F-060

F-063

F-011

F-021

F-061

Efectos de la histamina sobre tráquea de cobaya en presencia de diversas ftalazinonas (10-5 M)

-10

10

30

50

70

90

110

-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2

log [Histamina (M)]

Control

1x10-6

3x10-6

1x10-5

3x10-5

Efecto contráctil de histamina en presencia de F-050

Act. anti-Histamínica

Actividades Antiparasitarias

NUEVOS LÍDERES ANTI-Leishmania spp.

L. Donovani (PP75), CI50 = 5 μg/mL

ON

OCH3

HO

OCH3

N

N

HO

NO2Tripo. CI50 = 2,3 μg/mL

I. VG = 30

Epi. CI50 = 10 μg/mLI. BENZ = 1,1

NUEVO LÍDER ANTI-Trypanosoma cruzi y T. brucei

Page 17: ASF Conf Cuzco08 Reducida

NUEVO LIDER ANTIPLASMODIO

CI50 F32(S) D2(R) 1,6 ng/mL

! 8 veces más potente que cloroquina !

Colaboraciones:QUIMICA – USAL / PUCPDra. Esther del Olmo, USAL Ing. Olga Lock. PUCP, Lima, PerúDr. J. Luis López-Pérez. USAL Dr. Marlon García Armas, UPAO, Trujillo, PerúDra. M.Inés Ybarra, Tucumán, ArgentinaDra. Bianca Barboza, Santiago, ChileDr. Alejandro Zamilpa, CIBIS, Xochitepec, MéxicoDra. Ana E. García-Cadenas. USALMSc. Louise D. Chiaradia. UFSC. Florianópolis,Brasil.Lic. Sobinson A. Mananandro. Madagascar

BIOACTIVIDADDra. Hilda Jurupe. UNMSM. Lima, PerúDr. Alberto Giménez, IIFB, UMSA, La Paz, BoliviaDra. Antonieta Rojas, IICS, UNA, Asunción, ParaguayDr. Hernán Sagua, Univ. Antofagasta, Chile.Dr. Jaime Tortoriello, CIBIS-IMSS, Xochitepec, MéxicoDr. Albert Ferro, King’s College, London. UKDra. Cintia Boselli, Universita degli studi di Pavia, ItaliaDr. Aurelio Ojales, FAES FARMA, Leioa. EspañaDrs. José Alcamí, ISCIII. Madrid y Eduerdo Muñoz. UCOrdoba

Financiación:MCYT, CICYT, JCyL, FEDER-CEFAES - FARMA

Cooperación: CYTED-SUBPROG.X; Red X.A,Proy.X.5, X.7, X.8, X.11

Becas:AECID - ICI, ALFA, ALBAN - UEUSAL- B Santander

UNIVERSIDAD DE SALAMANCA1218