Artritis Reumatoide Tratamiento con Leflunomida.Últimos datos J. Alegre Hospital “G. Yagüe”...
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Artritis ReumatoideArtritis ReumatoideTratamientoTratamiento con Leflunomida.Últimos datos con Leflunomida.Últimos datos
J. AlegreJ. AlegreHospital “G. Yagüe” Hospital “G. Yagüe”
BurgosBurgos
LeflunomidaLeflunomida
LeflunomidaLeflunomida A77 1726A77 1726
ON
H
CH3
C
H
N CF3C
O
H
N CF3CC
C
N
HO CH3
OH -
O
Leflunomida: Leflunomida: mecanismosmecanismos de de acciónacción
• Inhibición de la DHODH
Bloqueo de la síntesis “de novo” de pirimidinas, con bloqueo subsiguiente en fase G1 de la replicación de linfocitos T activados
• Reducción de quimiotaxis PMNs
• Inhibición de ICAM-1 y VCAM-1
• Reducción de producción de radicales de oxígeno
• Inhibición de la activación NF-B
• Inhibición de la ciclooxigenasa 2
• Inducción de la apoptosis linfocitaria ?Manna et al. 1999 J Inmunol 162:2095; DeEdad et al. 1998 Eur Citokina Netw 9:663;Schorlemmer 1998 Int J Inmunol 14:213; Kraan et al. 2000 Arthritis Rheum 43:1820.
Estudios Clinicos en Fase III Estudios Clinicos en Fase III Leflunomida en ARLeflunomida en AR
MN302 (N = 999)Leflunomida
vs metotrexato12 meses
US301 (N = 482)Leflunomida vs placebo
vs Metotrexato12 meses
Estudios Fase III(N = 1839)
Aleatorizado, doble ciego (DC)
MN301 (N = 358)Leflunomida vs placebo
vs Sulfasalazina6 meses
Eficacia de leflunomida en ensayos clínicos controlados randomizados
Estudio / duración
Nº pacientes
Tratamiento Dolor
(28)
Tumef.
(28)
PCR
mg/L
Respuesta
(%)ACR20
US 301 / 12 m 482 LFN 20 mg/ dMTX 7.5 mg/wPBO
-7.7-6.6-3
-5.7-5.4-2.9
-0.6-0.5+0.5
524626
MN 301 / 6 m 358 LFN 20 mg/ dSFZ 2 g/ dPBO
-9.7-8.1-4.3
-7.2-6.2-3.4
-2.3-1.1-0.2
555629
MN 302 / 12 m 999 LFN 20 mg/ dMTX 7.5 mg/w
-10.2-11.0
-8.6-10.0
-2.2-2.9
5165
Breedveld FC. 2001 Lancet 358; 1198
EMEA y AEMEMEA y AEMNota informativa, marzo 2001Nota informativa, marzo 2001
• 104.000 pacientes-año
• 295 casos notificados de alteraciones hepáticas
– 121 considerados graves (2 cirrosis, 15 insuficiencia hepática; 9 éxitus)
– 101 (78 %) otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos
– 33 (27 %) otros factores de riesgo:Consumo excesivo de alcohol
Alt. Función hepática
Insuficiencia cardiaca
EPOC
Carcinoma de páncreas
• Aparición dentro de los 6 primeros meses
• Monitorización no correcta
• Procedimientos de lavado no respetados
Medida rutinaria de ALT (GPT) • Antes de iniciar el tratamiento
• Cada mes, durante los seis primeros
• Cada dos meses, en adelante
ALT entre 2 y 3 veces LSN • Determinar niveles una vez por semana
• Reducir la dosis a 10 mg puede permitir continuar el tratamiento
ALT > 3 LSN o > 2 LSN de manera persistente
• Interrumpir el tratamiento
• Realizar lavado
EMEA y AEMEMEA y AEMNota informativa, marzo 2001Nota informativa, marzo 2001
• Contraindicada con alt. función hepática
• Monitorización de la función hepática
• No se recomienda tratamiento concomitante con MTX o con otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos
Leflunomida en combinación con Leflunomida en combinación con MTXMTX
Diseño: Estudio a 24 semanas, multicéntrico, DCCPL
Población: 263 Pacientes con AR activa a pesar de tomar MTX (15-20 mg/sem)
Tratamiento: MTX (media 16,7 mg/sem) + LEF (100 mg/día durante 2 días, seguida de 10 mg/día; aumentada a 20 si la respuesta es insuficiente, o disminuida a 10/2 días por intolerancia)
MTX (media 16,2 mg/sem) + PL
Endpoints 1os: ACR 20
HAQ, SF-36
Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224
Leflunomida en combinación con Leflunomida en combinación con MTXMTX
LEF + MTX PL + MTX
n 130 n 133
% %
ACR 20 46.2 19.5p 0.0001
LOCF
ACR 20 51.5 23.3p<0.0001
ACR 50 26.2 6.0p<0.0001
ACR 70 10.0 2.3p<0.0134
Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224
Leflunomida en combinación con Leflunomida en combinación con MTXMTX
Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224
LEF + MTX PL + MTX
n 130 n 133
HAQ
Inicio 1.6 1.5ns
Cambio medio final -0.42 -0.09 p< 0.0001
% 29 5
SF-36
Inicio 28.4 29.0ns
Cambio medio final 6.8 0.3p< 0.0001
% 29 3
Leflunomida en combinación con MTX
LEF + MTX PL + MTX
n 130n 133
% %
Diarrea 25,413,5
Inf. resp. sup. 22,324,1
Nausea 16,211,3
Vértigo 7,75,3
LFT>3 x LSN
GPT 3,80.8
GOT 1.50.8
Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224
Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanas
Inician extensión 192
Finalizan estudio 168 (87.5%)
LEF/LEF + MTX PL/LEF + MTX
n 96 n 96
% %
ACR 20 55.2 57.3
LOCF
ACR 20 56.3 58.3
ACR 50 35.4 28.1
ACR 70 16.7 11.5Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)
Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanas
Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)
LEF/LEF + MTXPL/LEF + MTX
n 96 n 96
HAQ
Inicio 1.6 1.5
% 38 24
SF-36
Inicio 28.4 29.0
% 37 27
Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanas
LEF/LEF + MTX PL/LEF + MTX
% %
Diarrea 3.1 16.7
Rash 7.3 6.3
Alopecia 1.0 8.3
LFT ≥1.2 LSN
GPT 10.4 10.4
GOT 4.2 11.5
LFT ≥2 LSN
GPT 3.1 2.1
GOT 1.0 1.0
LFT>3 x LSN
GPT 0 2.1
GOT 1.0 1.0Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)
Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanas
Conclusiones:
• La combinación de LEF + MTX, proporciona mejoría terapéutica significativa en los pacientes que fracasan en monoterapia con MTX
• El cambio de PL por LEF, alcanza la misma magnitud de respuesta después de 6 meses de tratamiento con LEF + MTX
• La combinación de LEF + MTX es bien tolerada
• Las alteraciones hepáticas son reversibles, con la reducción de dosis o la discontinuación de LEF
Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)
Estudio RELIEFEstudio RELIEF RRheumatoid arthritis heumatoid arthritis EEvaluation of valuation of LeflunomideLeflunomide further further IInsights into nsights into
its its EFEFficacyficacy
• RELIEF es un estudio a 12 meses en dos fases
• Primera fase– 0–6 meses, abierto, dirigido a estudiar
• Eficacia y seguridad• Factores predisponentes para la respuesta al
tratamiento
• Segunda fase – 6–12 meses, dirigido a estudiar
• Eficacia de LEF + SSZ vs placebo LEF + SSZ en no respondedores a los 6 meses
• Los respondedores continúan en modo abierto
Diseño del Estudio RELIEFDiseño del Estudio RELIEF
PRIMERA FASE
1–6 meses
95 (9%) no pasan el despistajeDespistajeDespistaje
SEGUNDA FASE
6–12 meses
Tratados con LEFTratados con LEF
1064
969
AR ACTIVAAR ACTIVA
DAS 28 > 3.2DAS 28 > 3.2
Diseño del Estudio RELIEFDiseño del Estudio RELIEF
PRIMERA FASE
1–6 meses
95 (9%) no pasan el despistaje
LEF en estudio abierto
placebo LEF+ SSZ
DespistajeDespistaje
DAS28 DAS28 no respondedoresno respondedores
SEGUNDA FASE
6–12 meses
DAS28 DAS28 respondedoresrespondedores
Tratados con LEFTratados con LEF
1064
969
LEF + SSZ
Doble ciego
AR ACTIVAAR ACTIVA
DAS 28 > 3.2DAS 28 > 3.2
Criterios DAS 28Criterios DAS 28
Respuesta buenaRespuesta buena
Respuesta moderadaRespuesta moderada
Sin respuestaSin respuesta
Mejoría Mejoría > 1.2> 1.2 Mejoría Mejoría ≤ 1.2≤ 1.2 y y > 0.6> 0.6 Mejoría Mejoría ≤≤ 0.6 0.6
DAS DAS ≤ 3.2≤ 3.2
baja actividadbaja actividad
DAS DAS >3.2 y >3.2 y ≤ 5.1≤ 5.1
actividad moderadaactividad moderada
DAS DAS >> 5.15.1
alta actividadalta actividad
DAS 28 = 0.56 TJC + 0.28 SJC + 0.70 ln VSG + 0.014 GH
Criterios de respuesta ACRCriterios de respuesta ACR
≥ 20 % de mejoría:
• Recuento de articulaciones dolorosas
• Recuento de articulaciones tumefactas
y en tres de los siguientes:
• Valoración global del paciente• Valoración global del médico• Dolor (VAS, 100 mm)• Discapacidad funcional (HAQ)• Reactantes de fase aguda (VSG, PCR)
RELIEF aspectos demográficosRELIEF aspectos demográficos
N 969
Media de edad 55 años (19-75)
Mujeres 722 (75%)
Duración media de AR 7.5 años
Diagnóstico de AR >2 años 63%
Edad media de inicio de AR 48 años
Rigidez matutina 1.8 horas
FR positivo 83%
Tratamiento previo con DMARD 72%
Media de DMARDs previos 2.6
Clase funcional ARA I 12 %
ARA II-III 88 %
Eficacia RELIEF – análisis ITT Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios EULAR criterios EULAR
77.1
51.4
25.6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Respuesta Respuesta Moderada
Buena Respuesta
% r
esp
on
ded
ore
s
criterios EULAR
34
4956
6369
77
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
4 8 12 16 20 24 W
24 semanas “respondedores definitivos”
Eficacia RELIEF – análisis ITT Eficacia RELIEF – análisis ITT Estado del Estado del paciente al final de 24 semanaspaciente al final de 24 semanas
25.6
13.2
0
10
2030
40
50
60
70
80
90
100
EULAR baja actividad de enfermedad*
EULAR remisión**
% r
esp
on
ded
ore
s
* DAS 3.2 ** DAS <2.6
Eficacia RELIEF – análisis ITT Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios ACR criterios ACR
ACR 20% ACR 50% ACR 70% criterios ACR 20%
% r
esp
on
ded
ore
s
W
20.1
34.442.1
49.656.3
66.1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
4 8 12 16 20 24
“respondedores definitivos”
66.1
35.4
10.1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
24 semanas
Eficacia RELIEF – análisis ITT Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios ACR* versus EULAR* criterios ACR* versus EULAR*
64.0
20.9
2.1
13.0
010
2030
4050
60
70
80
90
100
respondedores ACR & EULAR
no respondedoresACR & EULAR
respondedores ACR& no respondedores EULAR
no respondedores ACR &
respondedores EULAR
* ACR 20%, EULAR: respondedores buenos y moderados
% p
acie
nte
s
Eficacia RELIEF – análisis ITT Eficacia RELIEF – análisis ITT Tasa de mantenimientoTasa de mantenimiento
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
% p
acie
nte
s to
dav
ía e
n t
rata
mie
nto
Dias
Abandonos por efectos adversos (107; 11%)
Abandonos por falta de eficacia (26; 3%)
Abandonos por cualquier otro motivo (58; 6%)
Abandonos totales (191; 20%)
Factores predisponentes deFactores predisponentes derespuesta al tratamientorespuesta al tratamiento
criterios respuesta
EULAR
Sí / No
Edad
Sexo
Duración AR Actividad de la enfermedad (criterios DAS28)
clase funcional ARA
FR
DMARDs previosCorticosteroides previos
Factores predisponentes para Factores predisponentes para respuesta al tratamientorespuesta al tratamiento
77.0%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% r
esp
on
ded
ore
s D
AS
28
<65 65 Varón Mujer
Edad (años) Género
Datos demográficos
77.3%73.2%
78.4%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
2 >2 DAS28>5.1 I II, III No Sí No Sí
Factores predisponentes para Factores predisponentes para respuesta al tratamientorespuesta al tratamiento
DAS28>3.2
72.9%
*79.6%
75.2% 76.0%79.0%
72.1%74.3%
77.4% 79.5%
*p=0.006, odds ratio=1.5 con [1.1–2.1] 95% IC; **p=0.014, odds ratio=1.9 con [1.1–3.2] 95% IC; valores ‘p’ y odds ratio extraidos del modelo de regresion logística
Duración AR Actividad enfer. Clase ARA DMARD Previos Corticosteroides
Características AR
% r
es
po
nd
ed
ore
s D
AS
28
**84.9%
Factores predisponentes para Factores predisponentes para respuesta al tratamientorespuesta al tratamiento
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
<6 6 <6 6 <28 28 <20 20
68.4%
77.6%78.4%
75.1%77.7% 76.5%77.8%
71.8%
TJC SJC VSG PCRSeveridad AR
% r
es
po
nd
ed
ore
s D
AS
28
Seguridad RELIEF– metodologíaSeguridad RELIEF– metodologíaefectosefectos adversos adversos
• EAs específicos
– Función Hepática
– Tensión Arterial
• Porcentaje EAs y razones para discontinuación
• Muerte
20.0
31.9
2.66.7
0.92.8
0
10
20
30
40
50
SGOT SGPT
% p
acie
nte
s
>1 LSN < 2 >2 LSN <3 > 3 LSN
Aumento de enzimas hepáticos
Seguridad RELIEF– resultados de Seguridad RELIEF– resultados de función hepáticafunción hepática
Seguridad RELIEF– metodología Seguridad RELIEF– metodología tensión arterialtensión arterial
• Recogida en cada visita (sistólica/diastólica)
• Hipertensión: diastólica >90mmHg o sistólica >160mmHg en al menos dos visitas consecutivas durante el periodo de tratamiento
Seguridad RELIEF– resultados Seguridad RELIEF– resultados tensión arterialtensión arterial
Historia de hipertensión o hipertensión en el despistaje y al inicio
30.1%
7.8%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Sí (n=249) No (n=720)
% d
e p
acie
nte
s co
n h
iper
ten
sió
n
du
ran
te e
l est
ud
io*
*Porcentaje de pacientes con TA diastólica >90mmHg o TA sistólica >160mmHg en al menos dos visitas consecutivas durante el periodo de tratamiento
14.8
3.6
5.8
2.9
6.1
14.2
5.0 5.6
2.11.3 0.9 0.6 0.7 0.6 0.8 1.0 0.8 0.6 0
5
10
15
20
25
30
Diarrea Dolor Abdominal
Nauseas TFH anormal
Cefalea Alopecia Erupción TAelevada
Leucopenia
% pacientes con EAs
% pacientes con EA y medicación del estudio discontinuada
% p
acie
nte
s
EAs posiblemente relacionados que resultan en abandono del tratamiento en >0.5% de los pacientes
Seguridad RELIEF– abandonos Seguridad RELIEF– abandonos del tratamientodel tratamiento
ConclusiónConclusión
• Los resultados confirman la eficacia de LEF: 77% de los pacientes responden al tratamiento
• LEF ha demostrado eficacia en un amplio rango de categorías de pacientes
• LEF es segura y generalmente bien tolerada en pacientes con AR
Eficacia RELIEF: datos a 1 añoEficacia RELIEF: datos a 1 año
Inician el estudio > 24s 672
Finalizan 605
Se retiran 67
Abandonos totales 48 s 364
efectos adversos 14.9 %
falta de eficacia 14.7 %
otras razones 8.0 %
Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)
Eficacia RELIEF – análisis ITT Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios EULAR: datos a 1 año criterios EULAR: datos a 1 año
71.2
46
13.3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Respondedores BuenaRespuesta
Remisión
% r
esp
on
ded
ore
s
48 semanas
DAS 28
Respuesta Moderada
25
Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)
Eficacia RELIEF: datos a 1 añoEficacia RELIEF: datos a 1 año
Conclusión:
•Se confirma la eficacia de LEF en pacientes con AR activa
•El perfil de tolerabilidad fue aceptable
•No se detectaron efectos adversos inesperados
•La tasa de retirada por efectos adversos fue baja
Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)