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Artritis reumatoideA. Turrión Nievesa,*, R. Martín Holguerab, A. Pérez Gómeza y M. Álvarez de Mon-Sotoc

aServicio de Enfermedades Autoinmunes-Reumatología. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. España. bFacultativo especialista en Neumología. Centro Médico Arganda. Arganda del Rey. Madrid. España. cServicio de Enfermedades del Sistema Inmune. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá de Henares. Alcalá de Henares. Madrid. España.

ResumenConcepto. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria de patogenia inmunológica y carácter sistémico.

Epidemiología. Presencia de sinovitis persistente en las articulaciones. El patrón de afectación articular suele ser simétrico y erosivo y puede aparecer a cualquier edad.

Etiología. Es desconocida, se ha relacionado como posible mecanismo lesivo la exposición repetida a ciertos agentes ambientales (tabaco y citrulinización), unida a la predisposición genética a una respues-ta inmune.

Manifestaciones clínicas. Los pacientes presentan inflamación articular, y suelen aparecer formas clíni-cas poliarticulares, existiendo varios patrones clínicos de afectación y de evolución. Pueden presentar-se también manifestaciones extraarticulares como son la cutánea, nódulos reumatoideos, pleuropulmo-nar, hematológica, etc.

Diagnóstico. Se realiza ante la presencia de artritis junto con datos radiográficos y analíticos como son el factor reumatoide (FR) positivo y/o anticuerpos antipéptidos citrulinados.

Tratamiento. La evolución de la enfermedad sin tratamiento es mala. El tratamiento precoz evita la pro-gresión estructural. Algunos pacientes responden a los tratamientos tradicionales con FAME (general-mente metotrexato) evitando un daño mayor, pero en otros muchos casos hay que recurrir a fármacos biológicos bien anti-TNF/antiinterleuquinas, anti-CD-20 incluso, que han constituido un avance indiscuti-ble en esta enfermedad.

AbstractRheumatoid arthritisConcept. Rheumatoid arthritis is a systemic inflammatory disease of immune etiopathogenesis.

Epidemiology. Presence of persistent synovitis in the joints. The pattern of joint involvement is usually symmetrical and erosive and can develop at any age.

Etiopathogenesis. It is unknown, repeated exposure to certain environmental agents (tobacco and citrullination) has been related as a possible harmful mechanism, associated to a genetic predisposition to an immune response.

Clinical manifestations. Patients present swelling of the joints, and polyarticular clinical forms usually appear, with multiple clinical involvement and progress patterns. Other extra-articular manifestations can develop, such as skin diseases, rheumatoid nodules, or pleuropulmonary or hematological manifestations.

Diagnosis. It is conducted upon the presence of arthritis in association with radiographic and analytical data such as a positive rheumatoid factor and/or anti-citrullinated peptide antibodies.

Treatment. The course of the disease is poor if left untreated. Early treatment prevents structural progression. Some patients respond to traditional therapies with DMARDs (mostly methotrexate) and avoid further damage, but in many cases biological drugs are required, such as anti-TNF/anti-interleukin, or even anti-CD20, that have played an undisputed role in this disease.

Palabras Clave:

- Artritis reumatoide

- Anticuerpos antipéptidos citrulinados

- Terapia biológica

Keywords:

- Rheumatoid arthritis

- Anti-citrullinated peptide antibodies

- Biologic treatment

ACTUALIZACIÓN

*Correspondencia Correo electrónico: anaturrion@hotmail.com

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (V)

Concepto

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria de patogenia inmunológica, etiología desconocida y carácter sistémico, en la que la presencia de sinovitis persistente en las articulaciones predomina como manifestación clínica. Habi-tualmente el patrón de afectación es simétrico y erosivo, afectando a articulaciones diartrodiales de pequeño tamaño, aunque también puede hacerlo en otras de gran tamaño y de forma asimétrica. Produce la destrucción progresiva articular al generar lesión ósea estructural y distintos grados de defor-midad e incapacidad funcional. Puede tener también com-portamiento extraarticular, dañando diversos órganos y siste-mas1,2.

Etiopatogenia

En su etiopatogenia se encuentran implicados factores gené-ticos, ambientales, étnicos, geográficos y nutricionales.

Existen multitud de genes que se han relacionado con la AR, contribuyendo tanto en la susceptibilidad como en la gravedad de la enfermedad, como los subtipos de HLA-DR4, DR1, DRW10 y DR6 que tienen en común una secuencia de aminoácidos idéntica en su cadena beta para todos ellos (epítopo compartido).

La activación de la inmunidad innata es probablemente el proceso inicial de la AR, seguido de la citrulinización y presentación antigénica por parte de células presentadoras de antígenos (CPA); ya sea con proteínas nativas o modifi-cadas en la articulación, estas células migran hacia los órga-nos linfoides centrales. Una vez allí, las CPA presentan una gran variedad de antígenos a las células T, que pueden acti-var las células B y/o pueden migrar de nuevo a la membra-na sinovial, perpetuando y reactivando el daño. Una vez que el proceso autoinmune se ha establecido, la sinovitis de la AR se organiza como tejido invasivo que puede degradar el cartílago y el hueso. Es poco probable que exista un úni-co «antígeno reumatoide». En su lugar, un amplio espec- tro de antígenos específicos de la articulación, colágeno de tipo II o antígenos citrulinados no específicos serían los responsables.

Uno de los hallazgos en la histopatología de la AR es la generación de nuevos vasos sanguíneos sinoviales que se acompañan con el trasudado de fluido y la transmigración de linfocitos en la sinovial y de polimorfonucleares al líquido sinovial. A medida que los nuevos vasos se desarrollan, las citoquinas producidas en la membrana sinovial en respuesta al factor de necrosis tumoral (TNF) activan las células endo-teliales para producir moléculas de adhesión que agilizan la adherencia dependiente de la activación de los leucocitos, lo que facilita la diapedesis y la extravasación de células en la membrana sinovial.

La cascada de citoquinas proinflamatorias reguladas en-tre sí de manera autocrina y paracrina desempeña un papel clave en la iniciación y perpetuación de la AR, teniendo como resultado un «fenotipo transformado» de las células de revestimiento sinovial. Las células inflamatorias son recluta-

das a la membrana sinovial por las acciones de las interleu-quinas (IL) IL-17A, TNF, IL-1, IL-6, IL-18, factor de creci-miento endotelial vascular y quimiocinas. Su acción en la membrana sinovial se facilita por inhibición de la apoptosis y otros mecanismos de inmunidad innata, por el interferón (IFN) alfa y beta, IL-15 y TNF. Las células T realizan su función en presencia de IL-23, IL-27, IL-12, IL-15, IL-18 y quimiocinas que inducen la secreción de otras moléculas. Al mismo tiempo, el componente proliferativo/destructivo de la sinovitis se genera por el TNF, IL-17, proteínas morfogéni-cas óseas y factor de crecimiento transformante beta, pudien-do tener también un papel importante sustancias secretadas por los mastocitos.

En la formación del pannus, una proteína de membrana de fibroblastos sinoviales, la cadherina 11, media la organiza-ción y la invasión de los sinoviocitos fibroblasto-like (FLS) en el tejido sinovial, que interviene en la destrucción del car-tílago, en la unión cartílago-sinovial formando parte del pan-nus. En la destrucción de cartílago, hueso y tendones en la AR participan en gran medida las metaloproteasas. En los lugares en que la AR está activa, hay un desequilibrio dramá-tico de recambio óseo en el que la resorción ósea local es mayor que la formación ósea, dando lugar a las erosiones.

El importante papel de las células B viene corroborado por el efecto terapéutico de algunos fármacos biológicos como rituximab (anti-CD20). El mecanismo de acción de las células B es desconocido, pero podría relacionarse con la ac-ción patógena de anticuerpos, la producción de citoquinas o la presentación de antígenos.

Los componentes celulares del líquido sinovial reuma-toide difieren de los de la membrana sinovial. Los neutrófilos son raramente observados en la sinovial de la AR, pero son abundantes en el líquido articular de la AR, y hay un predo-minio de células T CD4 + en el tejido, mientras que las cé-lulas CD8 + son típicamente más prevalentes en el fluido.

Los neutrófilos liberan sustancias al fluido sinovial, pu-diendo causar daños, y potencian la inflamación en la mem-brana sinovial adyacente.

La activación del complemento y sus interacciones con complejos inmunes son importantes en la AR, sobre todo en los derrames sinoviales y en la interfase cartilaginosa. Los factores adicionales, incluyendo el óxido nítrico, neuropépti-dos y metabolitos del ácido araquidónico pueden desempe-ñar un papel que contribuye a la patogénesis de la AR3-5.

Manifestaciones clínicas

La AR clásica típica suele tener un comienzo insidioso. La inflamación, con el aumento de volumen articular causado por la sinovitis y el derrame constituyen la artritis, también puede existir sinovitis en vainas tendinosas y bursas. Esta in-flamación ocasiona impotencia funcional, con debilidad y atrofia muscular que se hace evidente en pocas semanas des-de el inicio del cuadro, llevando a una deformidad estructural consecuencia del daño óseo y a la presencia de luxaciones y subluxaciones por afectación de los elementos de sujeción de las articulaciones. La afectación musculoesquelética con el dolor de ritmo inflamatorio es el síntoma principal, la rigidez

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ARTRITIS REUMATOIDE

articular matutina es característica de estos reumatismos in-flamatorios.

Las articulaciones afectadas con más frecuencia en la AR son las de las manos, respetando como norma a las interfa-lángicas distales.

Carpos

La afectación de la articulación radiocubital inferior conlleva una limitación en la pronosupinación. La radiocarpiana pro-duce una limitación en la flexoextensión del carpo. Puede llegar a la destrucción del ligamento triangular del carpo con desplazamiento del cúbito. La tenosinovitis de los flexores puede dar lugar a un compromiso del nervio mediano, sien-do en ocasiones el primer síntoma de la enfermedad (síndro-me del túnel del carpo).

Dedos

La afectación de las metacarpofalángicas (MCF) mantenida acaba debilitando el aparato capsuloligamentario, con des-viación cubital de los dedos, con atrofia de la musculatura interósea. La afectación de las interfalángicas proximales (IFP) en fases avanzadas puede producir 3 tipos de deformi-dades en los dedos: inestabilidad de las IFP, dedos en bouton-niére y/o deformidad en cuello de cisne.

Tendones

Suelen afectarse los tendones que tienen vaina sinovial, lle-gando desde una simple inflamación de la vaina a la presencia de dedo en resorte hasta la rotura tendinosa (más frecuente-mente en los extensores, estos tienen la vaina a nivel del carpo).

Codos

Funcionalmente la primera manifestación es la limitación de la extensión.

Hombros

Es frecuente su afectación pero la presencia de sinovitis es difícil de interpretar, la utilización de la ecografía es de gran interés en esta localización (y en la de la cadera).

Antepié

En las metatarsofalángicas (MTF) es la primera localización donde aparecen las erosiones en los pies, en ocasiones son paucisintomáticas y es frecuente la desviación peroneal de los dedos.

Tarsos

La articulación subastragalina y la astragalonavicular son las primeras afectadas en el tarso, se puede producir aplana-miento de la bóveda plantar (pie plano triangular) repentino por la rotura del tendón del tibial posterior.

Tobillos

Se dañan en las formas graves y progresivas. Cuando se lesio-nan los ligamentos entre tibia, peroné y astrágalo se produce una deformidad en pronación y eversión del pie.

Rodillas

Es la localización articular de todas las del organismo en la que la artrocentesis es más sencilla de realizar y explorar. La presencia de un quiste de Baker complicado con rotura agu-da del mismo obliga a realizar el diagnóstico diferencial con la trombosis venosa profunda.

Caderas

Aparece alterada radiológicamente hasta en el 50% de los casos. Pueden afectarse las bursas serosas que rodean a la cadera.

Columna lumbar y dorsal

Es extremadamente rara la afectación a este nivel, puede existir inflamación en articulaciones interapofisarias.

Columna cervical

Por afectación de la membrana sinovial que existe entre el ligamento transverso del atlas y la cara posterior de la apófi-sis odontoides (axis) (C1-C2), llegan a producirse erosiones en la odontoides. Presentan dolor cervical irradiado a occi-pucio y, en ocasiones, hacia la región temporal y retroorbita-ria. La luxación atloaxoidea se encuentra hasta en el 30% de los pacientes (fig. 1), habitualmente con formas evoluciona-das de la enfermedad.

Otras articulaciones

La temporomandibular, la cricoaritenoidea y la esternoclavi-cular pueden también afectarse.

La AR es por definición una enfermedad poliarticular simétrica y erosiva6,7, o al menos tiende a evolucionar a ello; puede, según el número de articulaciones inflamadas, iniciar-se como monoartritis, oligoartritis o poliartritis, tendiendo habitualmente su historia natural a evolucionar a formas po-liarticulares articularmente destructivas (fig. 2).

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (V)

Aparte de la afectación articular propiamente dicha del sistema musculoesquelético, los pacientes con AR suelen presentar más osteoporosis que la población general, debido a múltiples factores como son la propia enfermedad, la inmo-vilización secundaria a esta, el uso de fármacos como esteroi-des o inmunosupresores que predisponen a una mayor pér-dida de masa ósea.

Complicaciones

Pueden ser debidas a la progresión de la AR, a circunstancias concurrentes o a toxicidad de los fármacos utilizados en el tratamiento. Así puede ocurrir que si el tratamiento es poco efectivo y no se sigue un control estricto de la actividad, el paciente presente como complicación secuelas que funcio-nalmente limiten la acción de las articulaciones y estructuras afectadas. En el polo opuesto podremos encontrar que pa-cientes con inmunosupresión intensa sufran como complica-ciones infecciones oportunistas.

En cuanto a las complicaciones y/o secuelas debidas a la propia enfermedad a nivel de cada articulación, se ha expues-to con anterioridad en las manifestaciones clínicas articula-res. Especial interés presenta la afectación atloaxoidea, ya que la clínica de este proceso avanzado es una tetraparesia lentamente progresiva o episodios de disfunción medular con compromiso de las arterias vertebrales; la inestabilidad a nivel de esta articulación puede llevar a casos fatales en los que un traumatismo no necesariamente de mucha intensidad conlleve una sección medular.

La osteoporosis debida a la propia enfermedad y a otros factores concomitantes predispone a la presencia de fracturas espontáneas o con traumatismos de bajo impacto, conside-rándose pues una complicación asociada.

Entre las complicaciones debidas a la toxicidad o a la in-munosupresión de los fármacos utilizados tanto sintéticos como biológicos es importante señalar los siguientes fac-tores:

1. Afectación tubulointersticial por antiinflamatorios no esteroideos (AINE), la descompensación de la tensión arte-rial por AINE, ciclosporina o leflunomida.

2. Hepatotoxicidad, que suele ser idiosincrásica, por fár-macos antirreumáticos modificadores de enfermedad (FAME) como metotrexato, salazopirina, leflunomida y aza-tioprina.

3. Descompensación de la diabetes mellitus por esteroi-des, desarrollo precoz de cataratas y pérdida de masa ósea por estos fármacos.

4. Neumonitis en relación con FAME como metotrexato y otros, hay publicaciones que relacionan más esa afectación con la debida a la AR que con la toxicidad per se del fármaco, pero debido a esta posibilidad se encuentra en ocasiones li-mitada su utilización.

Los pacientes con AR presentan una elevada prevalencia de enfermedades respiratorias infecciosas; por lo que, según describen las guías de práctica clínica8, deben ser incluidos en los planes de vacunación, en especial los de la gripe y el neu-mococo.

5. Se deben extremar las precauciones para la prevención de infecciones en pacientes con AR. Entre otras medidas se recomienda aplicar las vacunas habituales, pero nunca con microorganismos atenuados. Si el paciente se encuentra con tratamiento inmunosupresor, evitar contactos con enfer-mos tuberculosos y hacer quimioprofilaxis con isoniazida cuando corresponda, así como mantener una higiene dental escrupulosa, y se debe indicar la supresión completa del ta-baco a todos los pacientes fumadores con AR. Son otras de las recomendaciones aconsejadas.

Fig. 1. Radiografía ósea simple dinámica de columna cervical en la que se obser-va una luxación atloaxoidea en un paciente que sufre artritis reumatoide.

Fig. 2. Radiografía ósea simple de manos en la que se aprecian múltiples erosio-nes y destrucción articular en paciente con AR evolucionada.

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ARTRITIS REUMATOIDE

6. En los pacientes que vayan a ser sometidos a trata-miento con terapias biológicas, en especial con anti-TNF, debe realizarse una exploración completa de tuberculosis la-tente (historia de infecciones previas o contactos frecuentes, prueba de intradermorreacción de Mantoux, repetida a la semana si es negativa, y radiografía de tórax). En caso de al-teración en cualquiera de estos parámetros, se iniciará qui-mioprofilaxis con isoniazida durante 9 meses.

7. En ocasiones la infección por virus B o C puede aso-ciarse a una artritis indistinguible de la AR9. Por ello, es importante realizar una anamnesis dirigida a factores de riesgo de infecciones por virus de la hepatitis, como uso parenteral de drogas o transfusiones, y determinar el estado serológico frente a estos gérmenes, debido a que en caso de precisar tratamiento con anti-TNF si el paciente sufre he-patitis B activa puede desencadenarse una hepatitis fulmi-nante.

No existe evidencia científica de que los pacientes con AR presenten un aumento de incidencia de tumores como complicación de la AR. En un paciente con AR que desa-rrolla un tumor se deben suspender todos los FAME ex-cepto antipalúdicos, sales de oro y sulfasalazina.

Manifestaciones extraarticulares

Un tercio de los pacientes con AR presenta síntomas de afectación sistémica como pueden ser mialgias, fatiga, aste-nia, febrícula, pérdida de peso e incluso depresión. Menos a menudo sufren otras manifestaciones extraarticulares como nódulos subcutáneos, epiescleritis o afectación pul-monar o vasculitis, entre otras. Son más frecuentes las ma-nifestaciones extraarticulares en pacientes con datos de peor pronóstico con factores reumatoides (FR) positivos y anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado positivo a títu-los elevados.

Cutáneas

Nódulos reumatoidesLas manifestaciones extraarticulares más frecuentes son los nódulos reumatoides subcutáneos, los cuales se presentan en un 7% de los casos en pacientes con AR en etapa temprana y hasta un 30% de pacientes lo desarrollan en una etapa tardía de la enfermedad. Se encuentran comúnmente en los codos (fig. 3) y en zonas de presión o roce.

Su histología corresponde a una zona central de necrosis cercada por una corona de fibroblastos en empalizada rodea-da a su vez por una cápsula de colágeno.

VasculitisEn enfermos de larga evolución, con un amplio espectro de manifestaciones clínicas, puede presentarse vasculitis con histología similar a la panarteritis nodosa, apareciendo como una úlcera cutánea que remeda al pioderma gangrenoso, o como una arteritis distal observable con infartos ungueales, puede presentar enfermedad neurovascular con mononeuri-tis e incluso afectar a arterias viscerales.

Dermatitis neutrofílica Al igual que se observa en otras conectivopatías, se caracteri-zan por placas eritematosas infiltradas cuya histología es diagnóstica por la presencia de infiltración estéril de neutró-filos.

Oculares

El síndrome de Sjögren secundario aparece en el 25% de las AR. La afectación de la úvea es rara, presentándose como una uveítis anterior granulomatosa y en la esclera puede existir una epiescleritis y escleritis que puede evolucionar hacia es-cleromalacia perforante.

No existe tratamiento específico del síndrome de Sjö-gren en la AR. Las recomendaciones de las guías incluyen los tratamientos sintomáticos de la xeroftalmia y xerostomía, no son útiles los anti-TNF-alfa. Se recomiendan revisiones odontológicas y oftalmológicas al menos semestrales. La queratitis ulcerativa perforante puede ser una forma de afec-tación grave que presentan algunos pacientes con xeroftal-mia intensa; existen casos descritos de resolución de este cuadro con rituximab10.

Pulmonares

Se debe sospechar una enfermedad pulmonar ante la apari-ción de dolor pleurítico, disnea, tanto progresiva como de reciente comienzo, o hemoptisis (tabla 1).

El derrame pleural es la manifestación torácica más fre-cuente, suele ser bilateral; la glucosa y el complemento en el líquido pleural están disminuidos, las proteínas, la lactato-deshidrogenasa, la enzima adenosindeaminasa y el FR au-mentados. Es un exudado que presenta menos de 5.000 leu-cocitos/mm3 con predominio de linfocitos. Evoluciona con la actividad de la enfermedad. Se recomienda realizar toraco-centesis para obtener muestra y descartar la presencia de otras patologías (infección o neoplasia).

Los nódulos reumatoideos pueden aparecer en el pul-món, siendo más frecuentes en lóbulos superiores y subpleu-

Fig. 3. Fotografía en la que se observan nódulos reumatoideos subcutáneos en el codo izquierdo.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (V)

rales. El síndrome de Caplan consiste en la asociación entre neumoconiosis, nódulos reumatoides pulmonares y poliartri-tis (fig. 4). Los nódulos reumatoides, salvo complicaciones, no requieren tratamiento.

La neumonitis intersticial aparece en la AR con afecta-ción grave, con mayor incidencia en varones fumadores, pue-

de preceder a la clínica articular la pulmonar, con disnea, pérdida de peso, tos seca y acropaquias. Cuando aparecen los hallazgos característicos en la radiografía (Rx) de tórax la en-fermedad está ya muy evolucionada, con un pronóstico de mortalidad a los 5 años del 50%. El diagnóstico ante un pa-ciente con tos seca y disnea se realiza mediante tomografía computadorizada de alta resolución (TACAR) y con las prue-bas de función respiratoria (PFR). Los patrones histopatoló-gicos se correlacionan con las imágenes de TACAR y ayudan a establecer el pronóstico evolutivo.

La bronquiolitis obliterante cursa con disnea de comien-zo agudo y tos seca, en las PFR aparece un patrón obstructi-vo de pequeña vía aérea. En la Rx se observa hiperinsuflación pulmonar. Se relacionó inicialmente con tratamientos que actualmente no se utilizan en la AR (D-penicilamina y sales de oro).

La bronquiolitis obliterante con neumonía en organiza-ción cursa con disnea y tos, y radiológicamente parece una neumonía con infiltrado alveolar y patrón restrictivo en las PFR; no mejora esa neumonía con antibióticos y sí con este-roides.

Neurológicas

Las alteraciones neurológicas que podemos observar en los pacientes con AR más frecuentes son las neuropatías por atrapamiento (nervio mediano, nervio tibial posterior). Suele ser debido al compromiso de espacio al paso de estos nervios periféricos, por zonas en las que la existencia de sinovitis produce una irritación mantenida, desencadenando un sín-drome del túnel carpiano o tarsiano, no siendo raro que sea la primera manifestación de la artritis.

Raramente se observa polineuropatía o mononeuritis múltiple por vasculitis reumatoidea o mielopatía secundaria a luxación atloaxoidea (signo de Babinski positivo, hiperre-fexia y/o pérdida de fuerza en los miembros inferiores).

Fig. 4 A y B. Radiografía y TAC torácica del mismo paciente, en las que se observan imágenes nodulares múltiples algunos cavitados en ambos campos pulmonares. Pa-ciente con síndrome de Caplan.

TABLA 1Afectación pleuropulmonar y de la vía aérea en la artritis reumatoide

Vía aérea

Vía aérea superior

Artritis cricoaritenoidea

Obstrucción laríngea

Vía aérea inferior

Bronquiolitis (obliterante, folicular, constrictiva)

Bronquiectasias

Pleura

Pleuritis

Derrame pleural

Otros (empiema, neumotórax, derrame quiloso)

Afectación intersticial

Enfermedad pulmonar intersticial

Neumonía intersticial usual

Neumonía intersticial no específica

Neumonía intersticial descamativa

Neumonía intersticial linfocítica

Enfermedad fibrobullosa apical

Neumoconiosis reumatoidea (síndrome de Caplan)

Nódulos reumatoides

Pared torácica

Afectación vascular

Hipertensión pulmonar

Vasculitis

Infecciones

Toxicidad por fármacos

A B

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ARTRITIS REUMATOIDE

Gastrointestinales

Por efectos secundarios de los fármacos a nivel gastrointesti-nal o hepático. Excepcionalmente existe afectación por vas-culitis reumatoidea o amiloidosis.

Renales

Puede aparecer afectación glomerular por la misma enfer-medad en casos de larga evolución con amiloidosis secunda-ria o debido a fármacos que en la actualidad ya no se utilizan, como pueden ser sales de oro y D-penicilamina.

Se debe sospechar amiloidosis secundaria en los pacien-tes con AR que desarrollen proteinuria, insuficiencia renal, síntomas gastrointestinales, miocardiopatía y/o hepatomega-lia, y en aquellos en los que coexista una elevación de reac-tantes de fase aguda con escasa actividad clínica.

Puede presentarse una afectación tubulointersticial por AINE, también hipertensión arterial en relación con fárma-cos como AINE y con menos frecuencia por ciclosporina o leflunomida.

Cardíacas

Es rara la afectación cardíaca por la AR. La pericarditis pue-de ocurrir en cualquier momento de la enfermedad, incluso ser síntoma de inicio, y la endocarditis como valvulitis ines-pecífica, siendo la aorta la afectada con más frecuencia. La amiloidosis en la AR de larga evolución puede ser causa de miocardiopatía restrictiva.

Se sospechará afectación cardíaca por AR ante la apa-rición de dolor de características pericárdicas, insuficien-cia cardíaca o alteraciones de la conducción.

La miocarditis precisará, además del tratamiento de la insuficiencia cardíaca, utilización de prednisona en dosis altas.

Los pacientes con AR presentan con mayor frecuencia datos ecocardiográficos de disfunción ventricular subclínica, se asocia a la edad, comienzo tardío de la AR y manifestacio-nes extraarticulares, pero no a la duración de la enfermedad, el sexo, el FR, el índice radiológico, la dosis total de predni-sona, el genotipo HLA-DRB1 o el tratamiento con meto-trexato.

En los pacientes con AR, la incidencia de insuficiencia cardíaca crónica aumenta un 22% respecto a los controles, sobre todo en mujeres y en pacientes con FR positivo.

Hematológicas

Serie roja

Anemia de trastornos crónicos. Es normocítica normocró-mica y se produce por atrapamiento del hierro por el sistema monocito-macrófago; la ferritina está normal o elevada, la transferrina y el hierro bajos, aunque el índice de saturación de

la transferrina es superior al 7%. El tratamiento es el mismo de la AR, y en casos graves y sintomáticos con eritropoyetina.

Anemia por déficit de hierro. Es muy frecuente, causada por pérdidas crónicas de hierro (gastropatía en relación con fármacos, menstruación, etc.) puede ser normocítica o mi-crocítica, la concentración de ferritina es baja, el hierro bajo y el índice de saturación de la transferrina también bajo, me-nor del 7%.

Anemia macrocítica. Debida habitualmente al déficit de ácido fólico o de vitamina B12 en relación generalmente con fármacos (metotrexato, azatioprina).

Anemia hemolítica autoinmune. Es rara en la AR, se ha descrito la prueba de Coombs positiva o prueba de antiglo-bulina de forma primaria en el síndrome de Felty. También está descrita una anemia hemolítica por AINE.

Hipoplasia de la médula ósea con anemia. Ha sido descri-ta en relación con el síndrome de Felty, con fallo renal en la AR, por la administración de sales de oro, D-penicilamina, azatioprina, ciclofosfamida u otros agentes inmunosupreso-res. La aplasia pura de la serie roja es una anemia grave nor-mocrómica con bajo recuento absoluto de reticulocitos, en ausencia de datos de hemólisis, ha sido descrita en la AR como manifestación aislada de esta o en relación con FAME, parvovirus, etc.

Serie blanca

Leucopenia. Es frecuente como consecuencia de la adminis-tración de FAMES.

El síndrome de Felty, neutropenia más esplenomegalia y AR, ocurre en el 1% de las AR (la esplenomegalia no es ab-solutamente necesario que exista). Son AR de larga duración con FR alto o formas nodulares y a menudo asociadas con vasculitis. La granulopenia menor de 2.000/mm3 no causa síntomas a menos que exista infección, afectando según fre-cuencia a la piel, pulmón y tracto urinario. Se incrementa por 12 en estos pacientes la posibilidad de desarrollar un linfoma no Hodgkin.

Existe un síndrome Pseudofelty o de linfocitos granula-res grandes. Es una alteración hematológica que en una ter-cera parte de ellos presenta también AR: granulocitos gran-des en sangre periférica con poliartritis más neutropenia y esplenomegalia. La diferencia entre el síndrome de Felty y pseudo Felty requiere la identificación inmunofenotípica de los linfocitos, el 40% de estos pacientes tiene infecciones graves, incluso mortales; otro gran porcentaje desarrolla una leucemia de células T (leucemia LGL), este tipo de leucemia puede mejorar con tratamiento con metotrexato en dosis ba-jas y en algunos casos con factores estimuladores de colonias.

Leucocitosis. Es muy frecuente observarlo en AR juvenil, en brotes de actividad de la AR, en relación con esteroides; sin embargo, hay que descartar la presencia de infección. La presencia de eosinofilia se suele correlacionar con la presen-cia de vasculitis, pleuropericarditis, fibrosis pulmonar, nódu-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (V)

los subcutáneos o exantema inducido por fármacos (sales de oro).

PlaquetasLa trombocitosis es frecuente en la AR, en relación con la actividad de la enfermedad. La trombopenia es rara y se re-laciona con fármacos o con síndrome de Felty.

Trastornos linfoproliferativosExiste un aumento del riesgo de desarrollar linfoma no Hod-gkin de 1,9 con respecto a la población general. No está cla-ra la asociación con anti-TNF, dado que los pacientes con esta terapia también presentan formas de AR más graves.

Historia natural

Su evolución es característicamente la de una sinovitis po-liarticular simétrica erosiva, de curso comúnmente progresi-vo, que va hacia la destrucción del cartílago y del hueso, dan-do como resultado deformidad y reducción de la capacidad funcional que llega incluso a la invalidez11. Este daño articu-lar, evidentemente relacionado con la sinovitis, se inicia des-de las primeras etapas de la enfermedad y la lesión anatómi-ca es paralela en su evolución hacia la limitación funcional.

El comienzo de la artritis suele ser insidioso. La afecta-ción musculoesquelética con el dolor de ritmo inflamatorio es el síntoma principal, la rigidez articular matutina es carac-terística. Las MCF y las IFP, los carpos y las MTF suelen ser las primeras articulaciones que se inflaman de forma simétri-ca en ambas manos o pies.

En ocasiones se inicia la artritis con un cuadro de impoten-cia funcional de cinturas que remeda la polimialgia reumática. En otras, la forma de inicio es como reumatismo palindrómico, con episodios de artritis migratoria de escasos días de duración que cambia de localización y cede espontáneamente, o con AINE que habitualmente presentan brotes de inflamación cada vez más frecuentes y lesivos. En ocasiones responden a trata-miento con hidroxicloroquina en los casos palindrómicos, re-duciendo el riesgo de desarrollar AR. Pueden iniciarse como artritis monoarticular (habitualmente es de una articulación grande) y se van sumando otras articulaciones en el tiempo, desarrollando formas oligoarticulares y formas poliarticulares.

Pueden existir varios patrones de inicio de la enferme-dad.

1. Patrón lento e insidioso (50-70%), la enfermedad se desarrolla en semanas o meses con inflamación articular adi-tiva, añadiéndose nuevas articulaciones a las ya inflamadas, la rigidez matutina suele ser el primer síntoma.

2. Patrón agudo (8-15%).3. Patrón intermedio (15-20%).Según el curso evolutivo de la enfermedad se describen 3

patrones del mismo:1. Curso intermitente (15-20%), con periodos de remi-

sión parcial o total pero en cada episodio sucesivo de in-flamación va aumentando el número de articulaciones infla-madas.

2. Curso remitente (10%), con periodos de remisión de la enfermedad prolongados.

3. Curso progresivo (65-70%), el más frecuente con afec-tación aditiva de articulaciones.

Una proporción elevada de pacientes desarrolla limita-ciones funcionales y la mitad de todos ellos pierde capacidad de trabajo dentro de los primeros diez años de evolución de la enfermedad, con importantes consecuencias socioeconó-micas mayores, que se añaden al problema de salud como tal, e influyen en la calidad de vida. La AR puede acortar la ex-pectativa de vida entre 3 y 18 años12.

La evolución y las consecuencias de la enfermedad han llamado la atención de los profesionales de la salud, llegando a reconocer la necesidad imperiosa de que el tratamiento sea temprano y tan agresivo como la enfermedad lo demanda. Las causas de muerte en la AR son: en primer lugar las en-fermedades cardiovasculares (42%); en segundo lugar los procesos infecciosos (9%); en tercer lugar las enfermedades renales (8%); en cuarto lugar las enfermedades pulmonares (7%) y por último las enfermedades gastrointestinales (4%)13.

Pruebas diagnósticas

El diagnóstico se basa en datos clínicos, analíticos y radiográ-ficos, estos últimos son útiles en la artritis establecida, no en la AR de diagnóstico precoz.

Existen criterios de clasificación de la AR que han mostra-do buena sensibilidad y especificidad para diagnosticar casos de AR en fases avanzadas, como son los criterios de clasifica-ción de la ACR del año 1987. Debido al hecho demostrado de que el tratamiento precoz de la AR mejora su pronóstico14, se han desarrollado otros criterios de clasificación más bene-ficiosos para una intervención temprana eficaz, son los de-nominados criterios de clasificación EULAR/ACR 2010 (tabla 2).

Las pruebas biológicas de laboratorio tienen un valor varia-ble en el diagnóstico de la AR. El FR y los anticuerpos antipép-tidos citrulinados (ACCP) son útiles en el diagnóstico de la

TABLA 2Criterios diagnósticos de clasificación ACR/ EULAR 2010

Afectación articular

Una articulación grande afectada 0

2-10 articulaciones grandes afectadas 1

1-3 articulaciones pequeñas afectadas 2

4-10 articulaciones pequeñas afectadas 3

Más de 10 articulaciones pequeñas afectadas 5

Serología

FR y ACCP negativos 0

FR y/o ACCP positivos bajos (< 3 veces la normalidad) 2

FR y/o ACCP positivos altos (> 3 veces la normalidad) 3

Reactantes de fase aguda

VSG y PCR normales 0

VSG y PCR elevados 1

Duración

Menos de 6 semanas 0

Seis semanas o más 1

Conjunto de variables y puntuación de cada una de ellas para el cómputo global. Un paciente será clasificado de AR si la suma total es igual o superior a 6.ACCP: anticuerpos antipéptidos citrulinados; FR: factor reumatoide; PCR: proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación globular.

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ARTRITIS REUMATOIDE

enfermedad, la proteína C reactiva y la velocidad de sedimenta-ción globular son reactantes de fase que orientan en la actividad inflamatoria que presenta el paciente, estando también presen-tes en los criterios de clasificación EULAR/ACR 2010.

El FR es un autoanticuerpo dirigido contra la fracción Fc de la IgG. Suelen ser del isotipo IgM, aunque también pue-den aparecer isotipos IgG e IgA, principalmente.

El FR IgM es característico de la AR y se detecta en el 40-80% de los casos, dependiendo de que la AR se haya diag-nosticado en la comunidad o en el ámbito hospitalario. Su pre-sencia en un paciente con poliartritis hace muy probable el diagnóstico de AR, pero su ausencia no lo excluye. El FR puede aparecer años antes de que se presenten los síntomas de la ar-tritis o después con menos frecuencia, y puede desaparecer en respuesta al tratamiento. El FR también puede aparecer en personas mayores sanas pero a títulos bajos, y en pacientes con otras patologías como el lupus, el síndrome de Sjögren, la ci-rrosis biliar primaria, las infecciones crónicas y las neoplasias.

Además del valor diagnóstico, el FR tiene valor pronós-tico, ya que se asocia a enfermedad más grave, con más ex-tensión del compromiso articular, mayor destrucción y ma-yor discapacidad15.

La sensibilidad de los ACCP oscila entre el 12 y el 93%, y su especificidad entre el 63 y el 100%. Su aparición puede preceder en años a la enfermedad, y se relaciona con su pro-nóstico evolutivo. Comparados con el FR, tienen una mayor especificidad (96% frente al 86%), con una sensiblidad simi-lar, y solo aparecen en el 1-3% de las personas sanas16, por lo que para algunos autores su utilidad es superior a la del FR. El hecho de que alrededor del 40% de los pacientes con AR y FR negativo tengan los anti-ACCP positivos aumenta su valor diagnóstico. Al igual que el FR, los anti-ACCP pueden preceder a la aparición de la enfermedad durante varios años y su presencia se relaciona con la gravedad.

El análisis del líquido sinovial no es útil para el diagnós-tico de la AR, aunque sirve para excluir otros diagnósticos como el de artropatía por cristales o infecciosa. El líquido sinovial en la AR es de características inflamatorias entre 1.500 a 25.000 leucocitos/cc, siendo predominantemente cé-lulas polimorfonucleares.

La afectación radiográfica se observa inicialmente como osteopenia en banda, pinzamiento del espacio articular y erosiones marginales en el 15-30% de los pacientes en el primer año de la enfermedad, siendo habitualmente las pri-meras en aparecer las de la estiloides cubital de carpos, en los pies suelen presentarse inicialmente en la cabeza del quinto metatarsiano. Las radiografías se realizan inicialmente para concretar el diagnóstico de la enfermedad, y sirven como base para monitorizar la progresión de la enfermedad.

La resonancia magnética y los ultrasonidos modo Doppler son más sensibles en la detección de sinovitis, pero aún no existe evidencia científica que justifique su utilización sistemática en el seguimiento y control de los pacientes17.

Diagnóstico diferencial

Se debe realizar fundamentalmente con otras enfermedades que causan poliartritis, monoartritis u oligoartritis.

Con infecciones víricas

La rubeola, la hepatitis B y el parvovirus B1918 son causa de poliartritis aguda (aunque no suelen durar más de 6 sema-nas), el virus de la hepatitis C causa artralgias y con menor incidencia artritis. Se ha descrito un cuadro en viajeros cau-sado por el virus Chikungunya (alphavirus)19 cuyo vector es un mosquito, el periodo de incubación del cuadro es de va-rios días a 3 semanas y típicamente cursa con fiebre, artritis y exantema, puede no aparecer alguno de los datos de la tríada, dificultando el diagnóstico diferencial. También el virus HTLV-I (human T lymphotropic virus type I) puede des-encadenar episodios de artritis con FR positivo a título bajo, anticuerpos antinucleares positivos y reactantes de fase ele-vados, pero que es autolimitado en el tiempo, a diferencia de la AR.

Con otras enfermedades reumáticas sistémicas

Pueden inicialmente cursar como poliartritis, dificultando el diagnóstico diferencial, como puede ser el lupus eritematoso sistémico (LES), el síndrome de Sjögren, la dermatomiositis, la sarcoidosis y la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC). Estas enfermedades no presentan habitualmente erosiones radiológicas (a excepción de la EMTC que sí pue-de presentarla), dificulta el diagnóstico diferencial la artropa-tía de Jaccoud que puede presentarse en el LES o en el sín-drome de Sjögren que clínicamente puede producir deformidades reductibles similares a las de AR, pero la valo-ración radiográfica en que se observa, que es no erosiva, lo descarta.

Con formas poliarticulares de artritis por cristales

Gota o pseudogota, en caso de poliartritis seronegativa con dudas frente a este diagnóstico puede ser de utilidad el estu-dio del líquido sinovial.

Polimialgia reumática

Puede ser una forma de inicio de AR, sobre todo en personas ancianas, no suelen tener FR ni ACCP positivos, y la res-puesta espectacular a los esteroides en cuanto a mejora de la sintomatología y de los reactantes de fase son claves en este diagnóstico.

Con formas poliarticulares de artritis psoriásica

Suelen ser FR negativo y presentar el antecedente personal o familiar de psoriasis, pueden afectar a interfalángicas dista-les y la asociación con afectación espondilar, entesitis o dac-tilitis ayudan a diferenciarla.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (V)

Cuadros paraneoplásicos

En ocasiones pueden presentar dolor articular nocturno y engrosamiento sinovial poliarticular en casos de neoplasias, la osteoartropatía hipertrófica en relación habitualmente con neoplasias pulmonares o digestivas no debemos de olvidarla en el diagnóstico diferencial. También puede presentarse una poliartritis, aunque afortunadamente con menor frecuencia en los síndromes mielodisplásicos. La reticulohistiocitosis multicéntrica puede muy raramente presentarse, siendo una forma muy destructiva de afectación articular.

Con formas de osteoartrosis erosiva

Se suelen afectar interfalángicas distales y no suelen presen-tar reactantes de fase elevados, y tampoco el FR y los ACCP están presentes.

En formas oligoarticulares o monoarticulares el diagnós-tico diferencial sería fundamentalmente según se cita a con-tinuación.

Con el reumatismo palindrómico

Episodios de inflamación articular de pocos días de duración que se repiten en otras articulaciones, variando el tiempo de los periodos intercríticos. Se puede establecer como entidad semiológica diagnóstica independiente, aunque hemos des-crito que puede ser una forma de inicio de AR, un porcenta-je de casos no desdeñable no desarrolla AR y puede ser tam-bién forma de comienzo de otras enfermedades sistémicas como LES y otras conectivopatías.

Con artritis en el contexto de espondiloartritis

Suelen ser artritis que afectan a articulaciones de miembros inferiores, asimétricas, son FR y ACCP negativos, pueden presentar entesitis, la determinación del HLAB27 suele ser positiva y la lumbalgia inflamatoria es otro dato clínico a te-ner en cuenta. Dentro de este grupo de pacientes con artritis podríamos encontrar: las artritis reactivas, las relacionadas con enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriásica (en for-mas oligoarticulares habitualmente) o la propia de la espon-dilitis anquilosante, también en formas de espondiloartritis indiferenciadas.

Con artritis infecciosas

Habitualmente son formas monoarticulares, suelen tener signos flogóticos llamativos como mayor eritema y calor en la articulación afectada, al poder estar enmascarados los sín-tomas por el uso de medicación concomitante (por ejemplo, esteroides), el diagnóstico de certeza se realiza a partir del análisis del líquido sinovial y cultivo con antibiograma del

mismo, en ocasiones son cultivos de gérmenes de larga dura-ción (descartar tuberculosis).

Formas de artritis intermitente

Tenemos la enfermedad de Lyme que suele afectar a articu-laciones grandes como es la de la rodilla; aunque no suele presentar artritis de manos sí puede afectar a otras articula-ciones, la presencia al inicio de eritema migrans y los datos serológicos específicos, así como la localización del caso en zonas endémicas nos ayudan a diferenciarla.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía Importante Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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