Dr. C. Daniel Agüero VelásquezBecado Medicina Interna

Noviembre 2013.

Actualización en Tratamiento: Artritis

Reumatoide

Introducción

•Enfermedad autoinmune, crónica, sistémica, inflamatoria, tiene como afección principal el tejido sinovial.

•Cuando la enfermedad no se controla, conduce a la discapacidad substancial y la muerte prematura.

•Mayor riesgo de mortalidad prematura 50 % y esperanza de vida se reduce de 3 a 10 años

•Afecta aproximadamente al 0,8 por ciento de los adultos en todo el mundo.

•Más común en mujeres (en una proporción de 3 a 1), comenzando frecuentemente en edad perimenopaúsica.

•Los recientes avances en la comprensión de las redes de citoquinas que son responsable de la respuesta inflamatoria en curso en artritis reumatoide han dado lugar a la utilización con éxito de las terapias que se dirigen a factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y la interleucina-1 y 6, activación linfocito T, y terapia anti CD20.

• Durante los últimos 20 años, un mejor conocimiento de la fisiopatología de la artritis reumatoide ha dado lugar a varios cambios importantes en el enfoque de la terapia.

• En primer lugar: Es fundamental el Diagnóstico y Tratamiento precoz

• En segundo lugar: Utilización de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) y/o en combinación ha resultado muy eficaz.

•En tercer lugar: Uso de agentes biológicos.

•En cuarto lugar: Reconocimiento de la necesidad de tratar enfermedades coexistentes particularmente la enfermedad cardiovascular y la osteoporosis.

•Los criterios de clasificación que estaban en amplio uso internacional para definir la AR son del año 1987.

•Punto de referencia para la definición de la enfermedad.

• Tienen la limitación de requerir la presencia de erosiones óseas radiológicas, es decir una enfermedad avanzada.

• Por lo tanto no son útiles para alcanzar el objetivo de identificar a los pacientes que se beneficiarían de la intervención temprana eficaz.

•.

2010 ACR/EULARClassification Criteria for RA

JOINT DISTRIBUTION (0-5)1 large joint 0

2-10 large joints 11-3 small joints (large joints not counted) 24-10 small joints (large joints not counted) 3>10 joints (at least one small joint) 5

SEROLOGY (0-3)Negative RF AND negative ACPA 0Low positive RF OR low positive ACPA 2

High positive RF OR high positive ACPA 3

SYMPTOM DURATION (0-1)<6 weeks 0≥6 weeks 1

ACUTE PHASE REACTANTS (0-1)Normal CRP AND normal ESR 0Abnormal CRP OR abnormal ESR 1

≥6 = definite RA

Fármacos

Metotrexato.

Historia

•Diseñado en la década de los ‘40.

•Análogo de ácido fólico, se introdujo como una quimioterapia del cáncer.

•Demostrado tener eficacia en la AR desde 1951, su uso generalizado se retrasó por la demostración de los notables efectos antiinflamatorios de los GC .

•Creciente interés posterior por los efectos secundarios de Corticoides.

•Terapia para la AR desde 1970 , MTX se ha convertido en la piedra angular del tratamiento de la AR moderada o grave.

Mecanismo Acción• MTX inhibe metabolismo de purinas más que

pirimidina y síntesis de aminoácidos mediante el bloqueo de las vías dependientes de folato.

• Se utiliza en dosis más bajas en la AR, su eficacia era en un principio atribuido al mismo mecanismo.

• Sin embargo , cuando el ácido fólico, no logró atenuar considerablemente sus efectos antiinflamatorios, se pensó en mecanismos alternativos.

•Se examinaron sus metabolitos, en particular los poli-glutamatos.

•Estos compuestos inhiben la enzima AICAR.

•Provoca aumento en los niveles de adenosina, cuyos efectos incluyen inhibición de la transcripción de citocinas, la adhesión de leucocitos, y la expansión clonal de las células T y B .

•Poliglutamación de MTX es un proceso lento , teniendo un máximo de 4 meses para alcanzar un estado de equilibrio.

•Este hallazgo es consistente con la línea de tiempo clínicamente observado en el efecto de MTX .

•Se administra vía oral o por vía subcutánea, con un absorción mejora 10 % - 15% a través de la vía subcutánea.

•Se excreta mayormente vía renal.

•RAMs: Hepáticos, Pulmonares, Hematológicos, Teratógeno.

Sulfasalazina.

•Específicamente diseñado para la AR como una combinación de la sulfapiridina y ácido 5-aminosalicílico (mesalazina).

•Era esencialmente dejado de lado como un tratamiento para la AR hasta la década de 1980, cuando los ensayos bien construidos demostraron de manera concluyente su eficacia.

• La mesalazina es la responsable de la actividad antiinflamatoria de la sulfasalazina, mientras que la sulfapiridina es la responsable de la mayoría de los efectos secundarios.

• Aumenta las concentraciones intracelulares de adenosina, que regulan negativamente la inflamación.

• Inhibe factor de transcripción nuclear NF - kB, fundamental generación de citoquinas.

• Inhibe adhesión y función de Glóbulos Blancos.

•SSA es reconocido actualmente como un agente relativamente de rápida acción, efectivo en AR leve a moderada.

•RAMs : hepatotoxicidad y supresión de la médula ósea, para lo cual es necesaria vigilancia.

•No tiene interacciones significativas y es considerado seguro para su uso en el embarazo.

Hidroxicloroquina

•Uso de los antimaláricos en el lupus cutáneo se remonta a la década de 1890.

•Primero cloroquina, seguido por HCQ menos tóxico, se limita al uso en la AR Leve.

•HCQ tiene eficacia en la AR leve a moderada y se puede utilizar en combinación con otros agentes.

•RAMs: Toxicidad Ocular.

Leflunomida.

•Aprobado en 1998 para el tratamiento de la artritis reumatoide.

•Se cree que actúa principalmente mediante la inhibición de la proliferación de los linfocitos activados mediante el bloqueo dihidrorotato deshidrogenasa, enzima implicada en la síntesis uridina (RNA).

• Es equipotente a MTX en la eficacia y la inhibición de la enfermedad erosiva.

• RAMs: Erupciones cutáneas, alopecia, diarrea (minimizado por la omisión de dosis de carga) y aumento de las transaminasas.

• Se debe evitar con enfermedad hepática preexistente. Su metabolito activo, teriflunomide, puede persistir en el suero hasta por 2 años debido a su extensa recirculación enterohepática. 

• Se han reportado neuropatía y citopenia.

• Es un teratógeno y está contraindicado durante el embarazo.

Terapia biológica.

•Agentes derivados de las secuencias genéticas de células vivas que se utilizan para modificar la respuesta inmune de un paciente.

•Suprimen las respuestas inflamatorias excesivamente activa (y destructiva) dirigidas específicamente a los principales mediadores, como las citoquinas (por ejemplo, TNF-a, interleucinas), células, o las interacciones celulares.

•Estos agentes, especialmente cuando se combinan con metotrexato o leflunomida, han aumentado significativamente el éxito del tratamiento en la AR y otras artropatías inflamatorias.

•El primer agente aprobado del año 1998 es el etanercept

•El etanercept es una proteina (IgG) de fusión del receptor de TNF que se administra por vía subcutánea, se une a TNF circulante y asi lo inactiva.

• Los restantes 4 son anticuerpos monoclonales anti-TNF (en todo o en parte) que neutralizan tanto el TNF circulante como el unido a membrana.

• Algunos contienen proporciones variables de proteína de ratón.

• Infliximab es quimérica, contiene aproximadamente 25% de proteína de ratón; certolizumab es humanizado ( aprox. 5% proteína de ratón), golimumab y adalimumab son plenamente humanos.

Abatacept (Orencia).

• La interacción molecular doble y simultánea entre las células presentadoras de antígeno (CPA) y los linfocitos T es imprescindible para la activación óptima de la respuesta inmunitaria y requiere de la participación de dos grupos de receptores de membrana.

• El abatacept es una proteína de fusión que modula selectivamente una de estas dos vías, uniéndose a los receptores CD80 y CD86 de las CPA.

Rituximab.

•Es un anticuerpo monoclonal quimérico.

•Compuesto por 2 regiones variables FAV de origen murino.

•Se unen específicamente al receptor CD20 de los linfocitos B, y una región constante inmunoglobulina (Ig) G1 de origen humano que facilita la activación eficaz de los mecanismos mediados por complemento.

• El mecanismo de acción de rituximab no queda claro. Se ha postulado que puede actuar de 3 formas distintas.

• Una vez unido el anticuerpo al antígeno CD20, rituximab puede:

▫1.-Iniciar la lisis celular mediada por complemento,▫2.-Iniciar la citotoxicidad celular mediada por

macrófagos y linfocitos citolíticos.▫3.-Inducir la apoptosis de los linfocitos B.

•Resultado final es la depleción de los linfocitos B.

•Como consecuencia disminución de la inflamación sinovial y una disminución de la destrucción del cartílago articular.

Tocilizumab.

•Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor, tanto soluble como de membrana, de IL-6.

• IL-6 es una citoquina proinflamatoria producida por los linfocitos T y B, monocitos y fibroblastos, cuyos efectos incluyen:▫ - Inducción de neovascularización sinovial. ▫- Activación osteoclastos. ▫- Regulación de las metaloproteinasas.

Eficacia terapia biológica

Therapeutic effect of the combination of Etanercept and Methotrexate compared with each treatment alone in RA patients. Klareskog et als. Lancet 2004;363:675-81.

682 pacientes AR severa refractaria

Progresión radiológica

Indicación Terapia Biológica

• Esta indicada en AR refractaria, activa a pesar de uso de otros DMARs, solo o en combinación y en dosis máxima

• En AR precoz (menos de 2 años con criterios de severidad)

Criterios de gravedad

•Anti-CPP +•FR elevado•VHS y/o PCR elevada•HLA-DR4 (+)•Erosiones precoces en la Radiografia•Edades extremas•Manifestaciones extraarticulares•Indices de actividad elevado (DAS 28)

HAQ

Complicaciones:

•Fundamentalmente infección especialmente reactivacion de TBC latente

•Riesgo de neoplasia no esta completamente aclarado, hay un posible mayor riesgo de linfoma que no se sabe si es por AR misma o por la Terapia Biologica.

•No hay mayor riesgo de neoplasias solidas, excepto tumores cutaneos No melanomas.

Otras complicaciones

•Reacciones de infusión (Rituximab; Infliximab)

•Exacerbación EPOC (Abatacept)•Descompensación Insuficiencia Cardiaca

(anti TNF)•Enf. Neurologicas desmielinizantes ( anti

TNF)•Dislipidemia (Toxilizumab)•Creutzfeldt-jakob (Rituximab)

Recomendaciones pre-Terapia Biologica

• Descartar infección activa (especialmente TBC)(Rx Tx-PPD)• En presencia de TBC latente o duda de TBC

considerar profilaxis con isoniazida por 9 meses, previo a la terapia biologica.

• Vacunas : sobre todo neumococo y VHB, VHC previo a la terapia.

• No usar:-Diabetes Descompensada.-Cardiopatías en etapas avanzadas.-Embarazo o lactancia-Antec de neoplasia los últimos 5 años.

Gracias!