Introducción

La proteína C reactiva, entre otros mediadores de la inflamación sistémica, ha sido ampliamente aceptada como un indicador de riesgo potente, de forma independiente la predicción de eventos cardiovasculares futuros. El impacto de la proteína C reactiva en los eventos cardiovasculares ha sido corroborada por un gran número de estudios observacionales y meta-análisis. Estos estudios demuestran que un nivel elevado de proteína C reactiva tiene un claro valor pronóstico de los principales eventos cardiovasculares y la mortalidad, mientras que la reducción de la proteína C reactiva se asocia con una reducción del riesgo cardiovascular. La combinación de estos resultados con las observaciones experimentales ha dado lugar a un cambio de paradigma en el que la proteína C reactiva ya no es sólo un marcador, pero se considera cada vez más como un mediador de la enfermedad cardiovascular. En el presente número de "controversias en la medicina cardiovascular», nos centraremos en la evidencia emergente de apoyo a un papel que puede ser causal de la proteína C-reactiva en la enfermedad cardiovascular

Epidemiología

La evidencia ha acumulado para demostrar que C-Los niveles de PCR se asocian a diferentes aspectos del espectro de riesgo cardiovascular. Por ejemplo, C-Los niveles de PCR fueron mayores entre las personas que eran físicamente inactivos ,1-4 tenían peor aptitud cardiorrespiratoria, 5,6 y eran más obese.7 C reactiva los niveles de proteína también se asociaron con la presencia y extensión de la metabólica síndrome ,8-10 con la presencia de aterosclerosis subclínica, y con la progresión de la aterosclerosis. , Además de estas asociaciones transversales, C Los niveles de PCR se asociaron de forma prospectiva, con el riesgo de diabetes de nueva aparición mellitus14, 15 y hypertension.16 Por otra parte, los niveles plasmáticos de proteína C reactiva se han reconocido tener un valor predictivo para el desarrollo de eventos cardiovasculares futuros. Entre los primeros estudios que muestran esta asociación fue un estudio de pacientes hospitalizados por inestable angina.17 Las personas con niveles elevados de proteína C reactiva en el momento de ingreso en el hospital eran más propensos para la revascularización, infarto de miocardio o la mortalidad durante la hospitalización. Otro estudio incluyó a pacientes con angina estable o inestable, que revela que los pacientes en el quintil más alto de la distribución de la proteína C reactiva (> 3,6 mg / L) tenían un riesgo dos veces mayor de un evento coronario en comparación con aquellos en los quintiles más bajos .18 Estas observaciones fueron pronto seguidos por una serie de estudios prospectivos en diferentes poblaciones. A pesar de la heterogeneidad que existe en el valor predictivo de la proteína C reactiva entre los estudios individuales, el consenso general ha surgido el reconocimiento de una relación entre la proteína C reactiva y enfermedad cardiovascular. Algunos estudios se realizaron en pacientes con enfermedad cardiovascular, incluyendo las arterias coronarias y la arteria periférica enfermedad19 disease.20 Además, una amplia gama de estudios prospectivos demostraron que C-reactiva los niveles de proteína predecir futuros eventos vasculares entre las personas sin enfermedad cardiovascular clínicamente manifiesta en el momento de medición de la proteína C-reactiva. En el Estudio de Salud de los Médicos, los hombres aparentemente sanos en el cuartil más alto de la distribución de la proteína C reactiva tenían un riesgo 2,9 veces mayor de infarto de miocardio futuro, en comparación con los de la más baja quartile.21 Esta asociación fue independiente de riesgo cardiovascular establecida factores. En consecuencia, las mujeres asintomáticas en el Estudio de Salud de la Mujer que tuvo de base C-Los niveles de PCR en el cuartil superior tenían un riesgo 4,8 veces mayor de eventos vasculares en comparación con los de la parte inferior quartile.22 Después de eso, muchos estudios prospectivos, incluyendo la Salud de la Mujer Iniciativa, de 23 años del Framingham Heart Study, 24 de la cohorte EPIC-Norfolk 25, el

Estudio de Salud Cardiovascular, 26 de la cohorte de MONICA-Augsburg, de 27 años y el Estudio de Reykjavik han reportado resultados similares. Además, un meta-análisis estima que la razón de probabilidad de futuras enfermedades coronarias fue de 1,58 [95% intervalo de confianza (IC), 1.48-1.68] para las personas en el tercil superior frente a los de la parte inferior del tercil C-reactiva proteína de distribución. La población de estudio en el que se muestra el valor predictivo de los niveles de proteína C reactiva constantemente para ser limitada fueron los elderly.29-31 Otro conjunto de estudios se han centrado en la asociación entre los niveles de proteína C reactiva y otras enfermedades vasculares como el accidente cerebrovascular y periférica enfermedad de la arteria. La mayoría de estos estudios reveló que la elevación de los niveles de C-reactiva de proteínas se asocia con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular futuro ,32-37 aunque no todos estaban en agreement.38 los niveles de proteína C reactiva también se indica que se asocia con el riesgo de desarrollar nueva aparición de la enfermedad arterial periférica.

Sobre la base de la fuerte evidencia de una asociación potencial entre los niveles de proteína C reactiva y el riesgo cardiovascular, una declaración de los Centros de Control de Enfermedades y de América del

Heart Association sugiere que el C-reactiva medición de la proteína puede ser utilizado para dirigir una evaluación adicional y terapia para las clasificadas como de riesgo intermedio por riesgo global assessment.42 evidencia que apoya el concepto de que la proteína C reactiva es útil para ficación reclasifi de personas se estimó que eran riesgo intermedio se basa en estudios que muestran que los algoritmos de riesgo, incluyendo la proteína C reactiva se puede clasificar a la gente más a menudo correctamente en categorías de riesgo clínicamente útiles, que los modelos sin la proteína C reactiva.

La evidencia epidemiológica de un papel causal de la proteína C reactiva?

Considerando que el estado de la proteína C reactiva como marcador de riesgo está más allá de toda duda razonable, no es un debate en curso si la proteína C reactiva es un participante activo en la aterogénesis o simplemente un espectador inocente. Además de una serie de estudios experimentales que aborden el papel que puede ser causal de la proteína C-reactiva (véase más adelante), los estudios epidemiológicos ¬ lógicas se han centrado principalmente en la aleatorización mendeliana. Este enfoque asume que si la causalidad existe, y variantes genéticas en el gen de la proteína C-reactiva, que se asocian con alteraciones de C-reactiva los niveles de proteína de plasma también se asoció con un riesgo constante y proporcional alterado cardiovascular. Varios polimorfismos de nucleótido único en el gen de la proteína C-reactiva, con un impacto constante en los niveles basales de proteína C reactiva se han identificado, por ejemplo, y rs7553007 se asoció con menores niveles de proteína C reactiva y con mayores niveles de proteína C reactiva. Pocos estudios han encontrado asociaciones consistentes entre las variantes genéticas de proteína C reactiva, C-reactiva niveles de proteína, y el riesgo cardiovascular; 51,59 sin embargo, la mayoría de los estudios que utilizan este diseño fueron negativos. Ya sea que esta última implica una verdadera falta de asociación o como resultado de la falta de potencia estadística es desconocida. Es de destacar que se ha reconocido que este tipo de estudios requiere de al menos 15 000 casos de tener suficiente poder estadístico para detectar tales associations.67 Un reciente análisis a gran escala alcanzado este poder estadístico y demostró que rs7553007 en el locus de la proteína C reactiva se asoció con un 20,7% (IC del 95%, 17,9-23,4; p = 1,3 x 10 "38) más bajos de C-reactiva los niveles de proteína, lo que produjo una relación de predecir las probabilidades de enfermedad coronaria de 0,94 (IC del 95%, 0,94-0,95) 0.66 El odds ratio observada fue de 1,00

(IC del 95%, 0,97-1,02), proporcionando un argumento ¬ ción en contra de un papel causal de la proteína C reactiva en el desarrollo de enfermedad coronaria.

Biología

Hay pruebas convincentes de experimentación, vinculado a la proteína C reactiva de disrupción de la placa y la aparición de eventos cardiovasculares. C-reactiva ARNm de la proteína y la proteína está presente en abundancia en las lesiones ateroscleróticas ,68-71 mientras que el nivel de proteína C-reactiva cor ¬ relaciona con el grado de aterosclerótica disease.72 - 74 Al mismo tiempo, C-reactiva propia proteína provoca una amplia gama de pro-aterogénicas efectos en la mayoría de los tipos celulares implicados en la aterogénesis, sobre todo mediado a través de fcg receptor-dependiente pathways.75-81 la participación del receptor A continuación, varias cascadas de señalización se activan, incluyendo NFKB, p38 MAPK, y Jun N-terminal quinasa señalización camino ¬ maneras, así como el ligando CD40/CD40 señalización dyad.82-86 La activación de estas vías de obtener una serie de proaterogénicas cambios.

Endotelio vascular

La proteína C reactiva de leucocitos-endotelio estimula las interacciones a través de la modulación de las moléculas derivadas del endotelio y quimiocinas en diversos cultivos de células endoteliales. "La proteína C reactiva disminuye el óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), proteína del ARNm, así como bioactivity.90 '91 mecanismos subyacentes incluyen disminución de la estabilidad del ARNm de NOSe, el 90 por fosforilación de la eNOS en roma Ser117981 desacoplamiento de la eNOS, 92 y la liberación de anión superóxido de NAD ( P) H 94 oxidase.93 la proteína C reactiva también aumenta la expresión de LOX-1, fundamental para oxidadas (buey) efectos perjudiciales de LDL sobre function95 endotelial y aumenta la angiotensina II inducida por el pro-inflamatoria effects.96 la proteína C reactiva también deteriora la número y función de cells97 endo progenitora endotelial, promoviendo apoptosis98 y atenuando su migración y la adhesión capacities.99 Más recientemente, la proteína C reactiva se ha observado que dañar el glicocáliz endotelial, promover aún más la sensibilidad del endotelio hacia proaterogénicas insultos.

En modelos experimentales en animales que sobreexpresan humanos de proteína C reactiva, los datos han sido conflicting.93, 101 Puesto que los animales, sin embargo, no expresa la proteína C reactiva, es difícil de ponderar la relevancia de estas observaciones. En contraste, se ha confirmado recientemente directos efectos nocivos de la proteína C-reactiva en derivado del endotelio vaso ¬ la función motora en los seres humanos. Por lo tanto, la infusión sistémica de la humana recombinante de proteína C reactiva C reactiva elevar los niveles de proteína de ^ 24 mg / L activado el endotelio vascular según lo atestiguado por la elevación significativa ¬ cativo en circulación vWFAg y E-selectina. Al mismo tiempo, derivado del endotelio vasodilatación se vio afectada, particularmente en condiciones de hipercolesterolemia. ,

Vías de la coagulación

La proteína C reactiva induce a un estado protrombótico por la liberación de factor estimulante de tejido de mononucleares, 104.105 endoteliales y de músculo liso cells.106 Además, la proteína C reactiva aumenta inhibidor activador del plasminógeno-1 actividad en cells107 endoteliales de aorta humana con una reducción concomitante en el tejido actividad activadora del plasminógeno, 108 resultante en un total capacidad fibrinolítica alterada. En

consonancia, los voluntarios humanos muestran también una mayor generación de trombina y la alteración de la fibrinólisis al desafío de la proteína C-reactiva.

La placa de remodelación

Informes recientes han demostrado la capacidad de la proteína C reactiva para aumentar metaloproteinasas de matriz (MMP) la síntesis de colágeno con la consiguiente actividad de degradación en los monocitos-macrófagos, así como endotelios cultivadas. ,,, En paralelo, la interleucina (IL) -8 se estimula, que se ha sugerido para mejorar aún más el desequilibrio entre MMPs y los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas en la placa aterosclerótica en favor de una placa inestable phenotype.111, 112 proteínas Recientemente, C-reactiva También se demostró que provocan la activación de leucocitos periféricos con subsiguiente secreción de la placa-desestabilizadores mediadores incluyendo MMP-9, monocitos moattractant Che proteína-1, y el activador del plasminógeno de uroquinasa.

Complementar

La proteína C reactiva se activa el sistema del complemento, que se ha demostrado resultar en un aumento significativo en el tamaño del infarto en varios modelos 115-118 infarto de miocardio. En contraste, la inhibición de la proteína C-reactiva 'unión' utilizando un inhibidor de molécula pequeña fue capaz de atenuar el aumento en el tamaño del infarto en rats.119

La proteína C reactiva o la contaminación?

Los críticos han afirmado que "todos estos convincentes proaterogénicas efectos de hecho, debería ser atribuido a 'contaminar' las endotoxinas presentes en preparations.120 disponible en el mercado Sin embargo, utilizando cuidadosamente diseñados los experimentos de control, varios grupos han demostrado que el C-reactiva proteína en sí misma es una de las principales contribuyente. Por lo tanto, 100.108 Jialal y Devaraj, mostró que desnaturalización de la proteína inducida por el calor C-reactiva, que no debe tener ningún efecto sobre las endotoxinas, abolió los efectos pro-aterogénicos. En línea, Bisoendial et oí.121, 122 mostraron que la cantidad mínima de endotoxina presente en la humana recombinante de proteína C reactiva (siguiendo los pasos adicionales de purificación) no contribuye a los efectos pro-aterogénicos. En resumen, C-reactiva propia proteína ejerce proaterogénicas efectos, tanto in vitro como in vivo en seres humanos.

Intervención

Con la proteína C reactiva es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, ya la luz de la evidencia de que la proteína C reactiva puede jugar un papel biológico en la aterosclerosis, se plantea la cuestión de si una intervención para reducir el C-reactiva los niveles de proteína puede constituir un estrategia terapéutica viable. En apoyo de esta hipótesis, varios conocidos antiateroscleróticos intervenciones se han reportado para reducir la proteína C reactiva.

La pérdida de peso

Un ejemplo de una intervención estilo de vida que reduce C reactiva los niveles de proteína, así como de riesgo cardiovascular, es la pérdida de peso. En un ensayo aleatorio y controlado que consta de 120 mujeres obesas, la mitad de los participantes recibieron asesoramiento detallado sobre cómo alcanzar el 10% de reducción de peso mediante dieta y ejercicio, mientras que la otra mitad se les dio información general sobre un estilo de vida saludable.

Después de 2 años, las mujeres en el grupo de intervención tuvieron una disminución más fuerte en el índice de masa corporal (- 4,2, P <0,001), así como una reducción más fuerte en los niveles de proteína C reactiva (- 1,6 mg / l, P = 0,008), que las mujeres en el control de group.123 Del mismo modo, la pérdida de peso en pacientes con obesidad mórbida se ha demostrado que induce una disminución significativa de la proteína C reactiva y las concentraciones de IL-6 en asociación con una mejora de la insulina resistance.124 En otro estudio, las medidas iniciales de la obesidad se asociaron significativamente con los niveles de proteína C reactiva y consecuente pérdida de peso fue demostrado resultar en una reducción proporcional de la proteína C reactiva.

El tratamiento con estatinas

El tratamiento con estatinas, además de reducir el colesterol LDL (LDL-C), representa una intervención farmacológica que reduce tanto los C-Los niveles de PCR y el riesgo cardiovascular. La pravastatina ha demostrado de forma prospectiva para reducir C-reactiva los niveles de proteína por más del 15% dentro de las 12 semanas, en una gran parte de LDL-C-independiente manner.126 Un estudio a largo plazo dado resultados aún más pronunciada: después de 5 años de tratamiento con pravastatina, el C-Los niveles de PCR se redujeron en más del 35% en comparación con placebo, de nuevo sin relación con la magnitud del lípido alterations.127 Además, las mediciones de proteína C-reactiva en los AFCAPS / TexCAPS sugerido que los pacientes con encima de la media los niveles de proteína C-reactiva de referencia todavía tenía beneficio cardiovascular de la terapia de lovastatina, incluso en la ausencia de manifiesto dyslipidaemia.128 También en este ensayo, la lovastatina reduce la proteína C reactiva en casi un 15% .128 Fue sobre todo este descubrimiento que llevó al diseño del ensayo JUPITER: una evaluación prospectiva de la eficacia de la rosuvastatina en la prevención primaria de eventos cardiovasculares mayores en personas con niveles elevados de proteína C-reactiva, pero baja el LDL-C levels.129 Este ensayo lo que empleó una conocida proteína C-reactiva-bajar agent130 para reducir el riesgo cardiovascular en un grupo de personas cuyo riesgo se consideraba sobre todo determinado por sus altos niveles de proteína C reactiva. La rosuvastatina redujo el C-LDL en un 50% y el C-reactiva los niveles de proteína en un 37%, y de manera muy eficaz disminución de eventos cardiovasculares en comparación con placebo. La razón de riesgo para el objetivo primario (no fatal infarto de miocardio, accidente cerebrovascular no fatal, hospitalización por angina inestable, revascularización arterial o muerte confirmada de los eventos cardiovasculares) fue 0,56 (IC del 95%, 0.46-0.69, p <0,00001) , después de una mediana de seguimiento de 1,9 años. Preespecificados análisis mostraron que los pacientes que se beneficiaron sobre todo a partir de esta droga si bajas concentraciones de las LDL-C y proteína C reactiva fueron achieved.131, 132 Además, el menor alcanzado valores de proteína C-reactiva se asociaron con la mayor reducción de riesgo (Figura 4). También en este caso, la disminución de LDL-C apenas se correlaciona con la disminución de la proteína C-reactiva (r = 0,15), por lo menos lo que sugiere que la reducción de la proteína C reactiva puede haber contribuido a la reducción de risk.131 cardiovasculares, 132 ¿Qué podemos aprender de ellos dos ejemplos? Tanto la pérdida de peso y la terapia de estatina, aparentemente como resultado una reducción en bajo grado de inflamación, que subyace a una reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular. La gran pregunta es: ¿es este efecto anti-aterogénico (parcialmente) mediada por la reducción de la proteína C-reactiva, o la parte inferior

C-Los niveles de PCR un mero reflejo de la reducción en el estado inflamatorio? Para responder a esta cuestión, el impacto de los inhibidores específicos de la proteína C reactiva debe ser probado. Un primer indicio de que específica C-reactiva la inhibición de proteína puede ser beneficioso se produjo en 2006, cuando Pepys et al. informó que un inhibidor de molécula

pequeña de la proteína C reactiva fue capaz de reducir el tamaño del infarto de miocardio, así como disfunción cardiaca producida por la inyección de humana proteína C-reactiva en rats.119

Conclusión

En la actualidad la evidencia disponible indica que la proteína C reactiva es un factor pro-aterogénico en todo el espectro de las enfermedades cardiovasculares, que van desde la formación de estría grasa a los eventos clínicos. Por lo tanto, la proteína C reactiva se ha de considerar como un factor de riesgo establecido para el riesgo cardiovascular, comparable al establecido factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión y la diabetes.

Además de su papel de 'observador', la proteína C reactiva se ha demostrado que ejercen una amplia gama de pro-aterogénicas efectos, lo que implica un papel causal de la proteína C reactiva por conducir la inflamación y trombosis. Estos datos ponen de relieve la necesidad de explorar el impacto de la orientación selectiva de la proteína C reactiva como un nuevo enfoque para prevenir las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis.

Conflicto de intereses: JJPK ha recibido el apoyo de subvención de AstraZeneca, Pfizer, Roche, Novartis, Merck, Merck-Schering-Plough, Isis, Genzyme, y sanofi-aventis, honorarios por conferencias de AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Pfizer, Novartis, Merck-Schering- Plough, Roche, Isis, y Boehringer Ingelheim, y los honorarios de consultoría de AstraZeneca, Abbott, Pfizer, Isis, Genzyme, Roche, Novartis, Merck, Merck-Schering-Plough, y Sanofi-Aventis. ESG ha recibido honorarios como asesor de Novartis, Isis Pharmaceuticals, AstraZeneca y Roche, y honorarios por conferencias de AstraZeneca, Merck y Isis Pharmaceuticals.