Artículo de revisión - medicinaheg123AWGE, Hematologia y Hemoterapia. Hospital Universitário...

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RESUMEN

La concentración de hierro en los fluidos biológicos está estrechamente regulada para satisfacer las necesidades de hierro y evitar la toxicidad, ya que el exceso de hierro puede conducir a la generación de especies reactivas de oxígeno. La homeostasis del hierro en mamíferos está regulada a nivel de la absorción intestinal, ya que no existe un mecanismo de excreción activa del mismo. El reciente incremento de la realización de estudios de biología molecular y genética en diferentes modelos animales ha expandido nuestro conocimiento del metabolismo del hierro, en el que la “hepcidina”, un peque-ño polipéptido de 25 aminoácidos, se presenta como la principal hormona reguladora de las concentraciones extracelulares del mismo. La síntesis de hepcidina aumenta de forma fisiológica ante el aumento del hierro sérico, disminuye con la activación de la eritropoyesis, la anemia o la hipoxia, y aumenta patológicamente en la inflamación. A nivel molecular, la hepcidina se une a la ferroportina (única proteína exportadora de hierro intracelular) e induce su internalización y degradación, lo que inhibe la absorción intestinal y la recirculación del hierro corporal. Por ello, el exceso de hepcidina podría jugar un papel fundamental en la anemia del paciente quirúrgico.

La anemia perioperatoria es frecuente entre los pacientes admitidos por los servicios quirúrgicos. La anemia preoperatoria es generalmen-te debida a ferropenia (e.g., por pérdidas crónicas de sangre) o baja disponibilidad de hierro (e.g., en la inflamación crónica), mientras que otras causas son menos frecuentes. La anemia posoperatoria es producida, fundamentalmente, por el sangrado perioperatorio y puede verse agravada por la inhibición de la liberación y acción de la eritropo-yetina inducida por la inflamación y por la baja disponiblidad de hierro inducida por la hepcidina; condición ésta que no puede ser corregida mediante la administración de hierro oral, pero que podría responder a la administración de hierro intravenoso.

Palabras clave: Metabolismo del hierro, hepcidina, ferropenia, inflamación, eritropoyesis.

FISIOpATOlOgíA DEl METABOlISMO DEl hIERRO y SuS IMplIcAcIONES EN lA ANEMIA

pERIOpERATORIA

AbStRAct

The concentration of iron in biological fluids is tightly regula-ted to provide iron as needed and to avoid toxicity, because iron excess can lead to the generation of reactive oxygen species. Iron homeostasis in mammals is regulated at the level of intestinal ab-sorption, as there is no active excretory pathway for iron. Recent increase of modern molecular biology and genetic studies of model organisms have extended our knowledge of normal iron biology and led to detailed understanding of iron metabolism, in which hepcidin appears as the principal iron-regulatory hormone that mediates the homeostasis of extracellular iron concentrations. Hepcidin synthesis is physiologically increased by elevated plasma iron concentration, decreased by erythropoietic activity, and pathologically increased by inflammation. At the molecular level, hepcidin binds to the sole known cellular iron efflux channel, ferroportin, and induces its internalization and lysosomal degradation, thus inhibiting iron absorption and recirculation. Therefore, hepcidin excess may play a major role in the anemia of surgical patient.

Anemia is a common condition among patients admitted to hospital surgical departments. Preoperative anemia is more fre-quently due to absolute iron deficiency (e.g. chronic blood loss) or decreased iron availability (e.g. chronic inflammatory states), with other causes being less frequent. In surgical patients, postoperative anemia is mainly caused by perioperative blood loss, and it might be aggravated by inflammation-induced inhibition of erythropoietin and hepcidin-induced decreased iron availability (a condition that cannot be corrected by the administration of oral iron, but may respond to IV iron preparations).

Key words: Iron metabolism, hepcidin, iron deficiency, inflamma-tion, erythropoiesis.

1. INtRODUccIÓN

El hierro es el cuarto elemento más común en el pla-neta, el segundo en el núcleo de la Tierra, y es de capital

Manuel Muñoz Gómez1, Silvia E. Molero León2 y José Antonio García-Erce3

1AWGE, Medicina Transfusional, Facultad de Medicina de Málaga, España. 2Médico Internista. Centro Ortopédico Podológico,

Caracas, Venezuela. 3AWGE, Hematologia y Hemoterapia. Hospital Universitário Miguel Servet, Zaragoza, España

Artículo de revisión

Prof. Manuel MuñozMedicina Transfusional, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga, Campus de Teatinos s/n 29071-Málaga (SPAIN). Fax: +34 952 131534 E-mail: [email protected]

48 | Vol.1 Núm. 2 Octubre 2008

Fisiopatología del metabolismo del hierro y sus implicaciones en la anemia perioperatoria

valor en los procesos metabólicos intrínsicos de la vida,1 siendo fundamental para la formación del grupo heme, y por tanto de la hemoglobina (Hb) contenida en los glóbulos rojos, y de muchos sistemas enzimáticos. El hierro es el principal responsable del transporte de oxígeno a los tejidos y es además esencial para la síntesis del ADN, la respiración celular y para que se lleven a cabo reacciones metabólicas claves.1

En el organismo, el metabolismo del hierro depende de un sutil equilibrio en el que participan diversos factores que permiten que este elemento de transición no se encuentre en déficit o exceso, los cuales son igualmente deletéreos para la vida. La homeostasis del hierro en mamíferos está regulada principalmente a nivel de la absorción intestinal, ya que no existe un mecanismo de excreción activa del mismo. El exceso de hierro deriva en daño celular por la formación de radicales libres1 y produce hemocromatosis; su déficit como es bien conocido puede presentarse con o sin anemia siendo ésta la deficiencia nutricional más común en el mundo,2,3 y con consecuencias no sólo a nivel de la salud sino también a nivel social y económico.3

El conocimiento del metabolismo del hierro ha su-frido numerosas modificaciones a la luz de los recientes descubrimientos obtenidos por la intensa investigación

científica de las últimas décadas, disponiéndose entonces de datos más certeros de los intricados, pero confiables mecanismos que permiten la homeostasis del hierro en el organismo. Entre los descubrimientos más importantes se encuentra la identificación de nuevas moléculas, tales como, proteínas de membrana específicas que median la absorción de este importante ión a nivel del duodeno4 y su regulación a través de la hepcidina1 que será ampliamente comentada más adelante.

2. MEtAbOLISMO DEL HIERRO

El hierro (Fe), tiene la capacidad de aceptar y donar electrones, pudiendo encontrarse por ello en el organismo en su forma ferrosa (Fe2+) que dona electrones, o en forma férrica (Fe3+) que los acepta. Esta capacidad del Fe hace que sea un componente útil en citocromos, moléculas por-tadoras de oxígeno (mioglobina y Hb) y muchas enzimas. Sin embargo, es ésta una reacción que no está exenta de riesgo, ya que el Fe puede catalizar la conversión de H2O2 a radicales libres que, como es sabido, son potentes tóxicos atacando a membranas, proteínas celulares y al ADN.5

En condiciones normales, la cantidad de hierro presente en el organismo es de 35-45 mg/kg de peso. El 60-70% del Fe se encuentra en la Hb, un 10% en otras hemoproteínas,

Figura 1. Ciclo del hierro, intercambio y distribución del contenido de hierro entre los distintos compartimentos en el adulto hu-mano sano (Modificado de Boccio J, et al. 2003 ).

Intestino delgado

Hierro

Hierro ingerido

Hierro no absorbido

Absorción

1-2 mg/día

Transferrina

Ferritina Hemosiderina

20-30 mg/día

MioglobinaCitocromosEnzimas

Eritrocitos

Pérdidas de hierro1-2 mg/día

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como la mioglobina, y algunos enzimas y citocromos, y el resto en depósitos unido a la ferritina y en menor cuantía a la hemosiderina. La cantidad de hierro presente en los depósitos en las mujeres durante su vida reproductiva suele ser inferior a la de los hombres debido a las pérdidas discon-tinuas de sangre durante el ciclo menstrual (5). Solamente un 1% del hierro está unido a la transferrina, aunque éste es el pool dinámico más importante (Figura 1).5,6

2.1. Absorción intestinal del hierro

El hierro se ingiere con los alimentos y una dieta nor-mal en nuestro medio contiene unos 6 mg/1.000 calo-rías, lo que supone que una ingesta alimentaria adecuada aporta 10-20 mg de hierro elemental. De éstos se absorbe aproximadamente el 10%, especialmente en el ribete en cepillo de las células del duodeno y de la primera porción del yeyuno,4,5 por lo que el hierro dietético que ingresa diaria mente en el organismo en condiciones normales es de sólo 1-2 mg (Figura 1).

Diversos factores a nivel de la luz intestinal permiten que la proporción de hierro absorbida de la dieta pueda variar, dentro de éstos se encuentra la cantidad y tipo de hierro presente en los alimentos (férrico o ferroso, hierro hémico o no-hémico), la presencia de sustancias

que bien pueden favorecer la absorción, como el ácido ascórbico, y otros que actúan como inhibidores, tales como oxalatos, fitatos, taninos, calcio, antiácidos y el pH. Igualmente, el estado de los depósitos y necesida-des corporales de hierro, así como de la actividad de la eritropoyesis4,7 como se verá más adelante modulan el ingreso de hierro al organismo.

A nivel del enterocito se han identificado tres vías diferentes a través de los cuales el hierro puede pasar de la luz intestinal al interior del enterocito. Cada una de estas vías o mecanismos están relacionadas con los tipos de hierro presentes en los alimentos y con su estado de óxido-reducción. El hierro tipo heme ó hémico, que se en-cuentra principalmente en las carnes rojas y el pescado se absorbe utilizando un transportador especial conocido con el nombre de proteína transportadora de Heme 1 (PCH-1, por sus siglas en inglés).8,9 Este tipo de hierro atraviesa la membrana celular como molécula intacta, y ya dentro del enterocito el hierro es liberado de la estructura tetrapirrólica del grupo heme por mecanismos, aún no muy bien dilucidados, en los que participa la hemo-oxigenasa.7,8 Este hierro heme representa una pequeña proporción del hierro total de la dieta, pero su absorción es superior a la de cualquier otra forma de hierro y es la menos afectada por los componentes de los alimentos (Figura 2).

Figura 2. Mecanismos implicados en la absorción intestinal del hierro (modificado de Muñoz et al, 2008).

Claves: 1, Proteína Transportadora de Heme 1(PCH-1); 2, hemo-oxigenasa; 3, complejo mobilferrin-β3-integrina; 4, citocromo b duodenal (Dcytb), ferri-reductasa; 5, transportador de metales divalentes (DMT-1); 6, Ferroportina-1 (Ireg-1); 7, Hefastina; 8, complejo receptor de trans-ferrina 1 (TfR-1), proteína HFE y ß2-microglobulina; 9, Ceruloplasmina.

1

2

3

67

Fe3+

Fe2+Fe3+ Heme

Fe2+

Ferritina

Fe2+ Fe3+ Transferrina

45

8

9



El hierro no heme, es el más abundante y se encuentra pre-sente en las verduras, cereales, legumbres y frutas en forma férrica (Fe3+). La absorción de este tipo de hierro ocurre por un transportador conocido como complejo mobilferrin-β3-integrina,4,10 que lo introduce al citoplasma, pero de forma ineficiente (Figura 2), por lo que el hierro en forma férrica (Fe3+) es transformado a nivel del ribete en cepillo del enterocito a la forma ferrosa o reducida (Fe2+), por una reductasa intestinal, el citocromo b duodenal, (Dcytb, por sus siglas en ingles)11 (Figura 2).

Ya en forma “ferrosa”, forma en la que se absorbe mayo-ritariamente, ingresa al citoplasma a través de una proteína recientemente identificada y conocida como transporta-dor de metales divalentes (DMT-1, por sus siglas en inglés), también conocida como transportador de cationes divalentes (DCT-1), o natural resistance–associated macrophage protein-2 (Nramp-2), ya que también facilita la entrada de manganeso, cobalto, zinc, cadmio y plomo. Este transportador tiene un rol preponderante en la absorción del hierro ya que es el encargado de transferirlo desde la luz intestinal hasta el interior del enterocito mediante un proceso energizado por un gradiente de protones1,4,5,10,12,13,14 (Figura 2).

Estas proteínas involucradas en la absorción del hierro a nivel intestinal, también han sido descritas en otras células y tejidos, tal es el caso del Nramp-1 de los macrófagos (similar al DMT-1) que está relacionado con la reutiliza-ción del hierro proveniente de la degradación de la Hb,9 el DMT-1 encontrado en el túbulo renal pudiendo estar relacionado con la reabsorción de Fe2+ a ese nivel (15), o el de los eritroblastos, donde se relaciona con la liberación del hierro transportado por la transferrina.

El Fe en el enterocito puede seguir dos caminos. Una pequeña parte se almacena unida a la ferritina, para lo cual debe ser nuevamente oxidado a la forma férrica (Fe3+) y el resto, de acuerdo a las demandas del hierro del organis-mo, atraviesa la membrana basolateral del entero cito para alcanzar la circulación y unirse a la transfe rrina. Para ello se requiere la intervención de la ferroporti na-1 (Ireg-1) la cual actúa como transportador del hierro en forma ferrosa,1,12,16 y la presencia de hefastina, proteína que transforma el Fe2+ en Fe3+, ejerciendo una función similar a la que realiza la ceruloplasmina en el plasma.12,13,17,18

Por otra parte, el enterocito puede captar hierro desde la sangre mediante el receptor de transferrina 1 (RTf-1) que expresa en sus membranas basolaterales, asocia do a la proteína HFE (producto del gen de la hemocro matosis) y a la ß2-microglobulina18,20 (Figura 2).

2.2. Distribución del hierro

Una vez absorbido, el hierro pasa a la sangre y se transporta unido a la transferrina (Tf), cuya síntesis hepá-tica parece estar regulada por la concentración de hierro intrace lular de forma que cuando ésta disminuye, la Tf plas mática aumenta, y viceversa. La Tf puede fijar hasta dos átomos de hierro, de modo que el índice de saturación de la Tf (IST) se sitúa normalmente en un 30-35%. La Tf lleva el Fe hasta las células, especialmente a los precursores eritropoyéticos de la médula ósea, donde es utilizado. Allí entra en la mitocondria y participa en la síntesis del hemo, componente fundamental de la Hb. También se utiliza en la síntesis de la mioglobina y de algunas enzimas como la catalasas y las peroxida sas.

Por ello, el IST constituye un factor que regula la inten-sidad de la eritropoyesis, de forma que ésta dis minuye drás-ticamente cuando el IST es inferior a 16%. Por el contrario, cuando el IST es mayor de 90%, el hierro transportado por la Tf se desvía hacía el hígado, pudiendo originar un acúmulo ó hemosiderosis hepática.

Las células adquieren principalmente el Fe de la Tf a tra-vés del RTf localizado en la superficie de la membrana, en hoyos revestidos de cla trina que también contienen DMT-1. Esta es la vía Tf-RTf dependiente, en la cual el complejo Tf-Fe3+ se une al RTf y interactúan con el HFE. Cada RTF puede unir a dos moléculas de Fe-Tf, y tiene más afini dad por la Tf-diférrica que por la monoférrica. Una vez formado el complejo Fe-Tf-RTf, éste se internaliza por un mecanismo de endocitosis. Este complejo forma una vesícula denomina-da “siderosoma”. Es en el interior del siderosoma donde, mediante un proceso de acidificación favorecido por el concurso de una bomba de protones, se libera el Fe de la Tf, es reducido y luego transportado al citoplasma por la DMT-1 en forma Fe2+.5 El siderosoma posee un segundo transporta dor, la proteína estimuladora del transporte de hierro (SFT), que puede mediar la salida tanto del Fe2+ como del

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Fe3+,21 (Figura 3B). La mayor parte de este Fe se aprovecha para la síntesis de la Hb y formación de nuevos eritroci tos, y una pequeña cantidad se almacena en la proteína ferritina (Figura 3A). Los siderosomas libres de hierro son recicla dos a la membrana, donde la apo-Tf se libera al plasma y los RTf pueden ser reutilizados (Figura 3B).

Se conoce la existencia de otra proteína que puede unir Tf, es el receptor de la transferrina tipo 2 (RTf2). El RTf2 es una proteína transmembrana que posee un 66% de homo-logía con el RTf o RTf tipo 1, pero que se encuentra casi exclusivamente en el hígado.

En el eritroblasto, la síntesis de RTf, DMT-1 y ferriti na están reguladas de manera inversa mediante las proteínas reguladoras del hierro 1 y 2 (IRP1, IRP2, del inglés iron-responsive protein) que actúan sobre los elementos de respuesta del hierro (IRE, del inglés iron-responsive elements) presentes en sus ARNm. De este modo, cuando se necesita aumentar la cap-tación de hierro por el eritroblasto, aumenta la producción de RTf y disminuye la de ferritina, y viceversa (Figura 3A).15 Se ha comprobado también que, durante la eritropo yesis, la eritropoyetina (EPO) activa la IRP-1, lo que induce una hiper expresión de RTf por los progenitores eritroides que se mantiene durante la diferenciación y que está media da

por mecanismos transcripcionales y postranscrip cionales. Por el contrario, en el resto de las líneas celu lares de la medula ósea la expresión de RTf sólo se produce en los primeros estadios de diferenciación, siendo posteriormente eliminados por supresión de la transcripción del gen del RTf e inactivación de las IRP.18,22

Como ya se ha dicho, en el eritroblasto la mayor parte del hierro se utiliza para la síntesis del grupo hem. El grupo hem está formado por la protoporfirina IX y un átomo ferroso (Fe2+). En la parte central del grupo hem se encuentra el átomo de hierro, metal de transición que puede formar hasta seis enlaces: forma cuatro con las ca-denas polipépticas; el quinto es un enlace coordinado con un resto de histidina y otro enlace con el oxígeno. Este último enlace tiene que ser débil, ya que el papel de la Hb como transportador de oxígeno, tiene que captar y liberar el oxígeno fácilmente. La síntesis del grupo hem se realiza, a partir de la glicocola y la succinil-CoA, tras ocho pasos enzimáticos, los tres últimos intramitrocondriales, con dos pasos limitantes muy importantes. El primero, por la acción de la amino-δ-levulínico (ALA)-sintasa, necesita la participación de piridoxal o vitamina B6, siendo sensible al alcohol, plomo y fármacos como la isoniacida, y que resulta inhibida por el propio grupo hem (retroinhibición). Mien-

Figura 3. A, Aporte de hierro al eritroblasto. B, Ciclo de la transferrina (Modificado de Muñoz et al, 2005, 2008)

Eritrocitos

Fe-TfEPO

BA

Fe-TfFe-Tf Fe-Tf

Tf-

Tf-

Tf-

Tf-

H+

Fe2+

Fe2+

Fe2+Fe3+

Transferrina20-30 mg/día

IRP1IRP2

Ferritina

Plasma

Fe2+

Fe2+

Eritroblasto

Hb

DMT1 Bomba de protones Receptor de transferrina SFT



tras que el último paso, intramitocondrial, por acción de la hem-sintetasa es el responsable de la adición del átomo de hierro a la protoporfirina (Figura 4).

2.3. Almacenamiento y reciclaje del hierro

A los 120 días de su entrada en circulación, los eri-trocitos senescentes son inexorablemente fagocitados por los macrófagos del bazo, hígado o médula ósea, donde la hemooxigenasa cataboliza el grupo heme y libera Fe2+, que mediante el concurso del Nramp-1 sale al citoplasma (Figura 5). Debe recordarse que los ma-crófagos pueden obtener Fe de bacterias por un proceso de fagocitosis similar al que sufren los eritrocitos, y de la Tf a través del RTf-1, además de captar el Fe libre (o de complejos de bajo peso molecular, como el hierro citrato) a través del DMT-1 expresado en sus membranas (Figura 5). Una parte importante de este hierro quedará alma cenado en el macrófago en forma de hemosiderina y

ferritina, mientras que la otra atraviesa la membrana del macrófago por medio de la ferroportina-1, se oxida a Fe3+

por la hefastina y se incorpora a la Tf. Esta vía de reci claje del Fe es indispensable, ya que los requerimien tos diarios de la eritrona son de unos 20-30 mg de Fe, mientras que la absorción intestinal del mismo es, como hemos visto, tan sólo de 1-2 mg/día.23

Al igual que en otras células, algunos de estos ele mentos están regulados por las IRP, cuya expresión depende no sólo del hierro, sino también de otros ele mentos. Así, el H2O2 y el radical superóxido inhiben la IRP e inducen la formación de ferritina, con lo que ésta tenderá a atrapar el Fe tóxico. En cambio, el óxido nítrico (NO) estimula la unión del IRP-1 a las IRE (15). Vemos, pues, que la vía interna del recambio del Fe es un flujo unidireccional de la Tf del plasma a la eritrona, de aquí al macrófago y regreso a la Tf, y que, aunque la cantidad de Fe unido a Tf es muy pequeña, ésta representa el pool más dinámico del metabolismo férrico.

Figura 4. Síntesis del grupo hemo

Succinil-CoA + glicocola

ALAsintasa + piridoxal

*

ALA : Ácido d aminolevulínico

ALA dehidratasa

Porfobilinógeno

Porfirinógen deaminasa

Hidroximetilbilane

Uroporfirinógeno III sintetasa

Uroporfirinógeno III

Uroporfirinógeno III decarboxilasa

Coproporfirinógeno IIICoproporfirinogéno III

oxidasa

Protoporfirinógeno

Protoporfirinogéno III oxidasa

Protoporfirina + FE

Hem sintetasa

HEM

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Al contrario de lo que ocurre con los macrófagos y los enterocitos, las células parenquimatosas, especialmente hepáticas y musculares, funcionan primordialmente como células aceptoras de hierro. Además, mientras que el alma-cenamiento de Fe en los macrófa gos se considera inocuo, el exceso de hierro en las células parenquimatosas produce un daño peroxidati vo, que puede desembocar en disfun-ción orgánica. Los hepatocitos pueden obtener hierro de la Tf, a tra vés de los RTf-1 y RTf-2, de la Hb y del grupo hemo, a través de mecanismos de captación específicos, de la ferritina, a través de receptores de ferritina, y también pueden captar hierro libre a través del DMT-1 (Figura 5). Este hierro se almacena preferentemente en forma ferritina y en menor medida como hemosiderina. El Fe almacenado en el hepatocito en estos macrocomple jos puede liberarse hacia la Tf, por mecanis mos no del todo conocidos, pero también puede libe rarse en el interior del mismo, produ-ciendo daño oxidativo.24 Para evitar estos efectos nocivos, la regu lación de la captación y almacenamiento de hierro a nivel hepático es diferente a la que se produce en los enterocitos y macrófagos. En las células hepáticas, y otras células parenquimatosas, estos procesos parecen estar in-fluenciados por el HFE que reduce la afinidad de RTf por la Tf y posiblemente la expresión de DMT-1, al tiempo que regula los niveles de ferritina.24

El depósito de hierro en los cardiomiocitos suscita un especial interés, puesto que el fracaso cardíaco es la causa más frecuente de muerte entre los pacientes con hemocro-matosis hereditaria no tratada y en la hemosiderosis secun-daria a transfusiones repeti das ó eritropoyesis ineficaces.25,26 El exceso de hierro en los miocitos puede causar estrés oxidativo y alteraciones de la funcionalidad miocárdica por daño del ADN debido al peróxido de hidrógeno liberado en la reacción de Fenton.27 Los linfocitos parecen desempe-ñar un papel relevante en estos procesos de deposición de hierro y daño oxidati vo a través de la liberación de citocinas proinflamato rias y/o de la regulación de la diferenciación y funcio nalidad de los macrófago.20

2.4. Regulación

La regulación de los niveles de hierro, como se mencio-nó es muy sutil. Desde hace muchos años se ha planteado que la absorción intestinal juega un factor crítico para el mismo, debido principalmente a que los seres humanos no disponemos de una vía de excreción del hierro.5,13 Clásica-mente, tres mecanismos reguladores no comprendidos a cabalidad han sido propuestos para explicar la homeostasis del hierro. El primero es el bloqueo mucosal, en el cual según la carga del hierro dietético el propio enterocito

Figura 5. Captación, almacenamiento y liberación del hierro por los macrófagos y hepatocitos (modificado de Muñoz et al, 2008).

Claves: 1, transportador de metales divalentes (DMT-1, Nramp-1); 2, receptor de transferrina 1; 3, receptor de transferrina 2; 4, ferroportina-1 (Ireg-1); 5, hefastina; 6, ¿ceruloplasmina?; 7, otros mecanismos.

Transferrina

HbHemeFerritina

Hepatocito

FerritinaHemosiderina

Fe2+

Fe2+

RBC

RBC

Fe2+

Macrófago

Bacterias

14

57

7


2

1

2

3

4

6



modula su absorción, un segundo mecanismo dependiente de los depósitos de hierro y el tercero llevado a cabo por la eritropoyetina e independiente de los niveles de hierro.5

A estos mecanismos regulatorios, recientemente se les suma un péptido de origen hepático formado por 25 ami-noácidos codificado por un gen localizado en el cromosoma 19, denominado Hepcidina (Hepcidin: hepatic bactericidal protein), que fue aislado por Park y colaboradores en el año 2000.28,29 Inicialmente la hepcidina se describió como LEAP-1 (liver-expresed antimicrobal peptide 1), también es conocida como HAMP (hepatic antimicrobional peptide; OMIM 606464). La síntesis de este péptido ocurre principalmente en el hígado y una parte en el riñón, por lo que es el hígado quien juega un papel regulador angular en la homeostasis del hierro por producir a la hepcidina, considerada actualmente como la hor-mona reguladora del metabolismo del hierro, ya que establece el enlace entre los depósitos y la absorción.28,29,30,31,32 Además, la hepcidina forma también parte del sistema inmune innato y posee actividad antimicrobiana.29,32

El conocimiento sobre el mecanismo de acción de este péptido se inició en modelos experimentales de hemocro-matosis, donde niveles inapropiadamente bajos de hepcidina

permitían la absorción aumentada de hierro, mientras que la sobre-expresión de la misma conllevaba a deficiencia y anemia ferropénica.30 Sustanciales progresos se han logrado en esta área y el mecanismo de acción de la hepcidina ha sido mejor dilucidado, planteándose que niveles aumentados de hepcidina conllevan a la disminución de la absorción del hierro, debido a que éste péptido disminuye la actividad funcional del ferroportin 1 por medio de la unión directa con éste y posterior internalización y degradación en el citoplasma celular, por lo que el hierro queda atrapado dentro del enterocito, por no disponer de proteína que lo exporte hacia la sangre.30,31,33

Se ha demostrado a su vez, que en presencia de niveles elevados de hepcidina existe una retro-alimentación negativa sobre el DMT-1 intestinal, no estando claro si es un efecto directo de la misma (lo que sugeriría la producción de hep-cidina a nivel intestinal), una consecuencia de su unión al ferroportina-1 del entericito, o ambos.33,34,35 La hepcidina igual-mente bloquea a los transportadores ferroportina presentes en el hígado (depósito de hierro) y en el sistema retículo endotelial (reutilización de hierro) por lo que la liberación de hierro hacia la sangre se ve totalmente interrumpida en presencia de niveles elevados de hepcidina28,36 (Figura 6).

Figura 6. Visión general de la acción de la hepcidina sobre la regulación del metabolismo del hierro. (Modificado de Fleming 2005)

Claves: 1, receptor de transferrina 1; 2, receptor de transferrina 2; 3, HFE; 4, hemojuvelina (HJV) 5, ferroportina-1 (Ireg-1); 6, transportador de metales divalentes (DMT-1).

Fe2+

Fe2+

Fe2+

Fe2+

Hepcidina

Hepcidina

Transferrina

Enterocito

Hepatocito Macrófago

Inhibición

RBC

RBC

3

4

6Ferritina



5

6

2 1

5

5

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La síntesis de hepcidina esta modulada tanto por los requerimientos de hierro del organismo, como por los es-tados inflamatorios e infecciosos. Así sus niveles aumentan en la inflamación explicando por ello las anemias asociadas a las enfermedades infecciosas o inflamatorias crónicas y en la sobrecarga de hierro de origen no genético como ocurre con las transfusiones múltiples y disminuye en la anemia ferropénica, la hipoxia y el estrés oxidativo. Por otra parte, su deficiencia es característica de algunas hemocromatosis hereditarias.32 Se plantea que el disparador de la síntesis de hepcidina está relacionado con los RTf1 y RTf2 presentes a nivel del hígado, así como con los genes que codifican los receptores hemojuvelina (HJV) y HFE, asociados con la hemocromatosis juvenil y hemocromatosis hereditaria respectivamente (Figura 5). El primero de estos parece ser sensible a los niveles de transferrina y hierro presentes en sangre,28,29,30,31 de tal manera que cuando la relación Tf-diférrica/RTf aumenta, se induce la expresión de la hepcidina y si por el contrario la relación Tf-diférrica/RTf disminuye, cesa la pro-ducción hepática de hepcidina restaurándose en consecuencia la absorción de hierro. Es importante mencionar que el inicio de la absorción de hierro, luego de la disminución de los ni-veles de hepcidina, no ocurre de manera inmediata, existiendo un retraso de unos 4-5 días, tiempo que tarda en disminuir la concentración de ARNm en el citoplasma. Si además existie-se un estímulo inflamatorio a pesar de disminuir la relación Tf-diférrica/RTf, el retraso puede ser mucho mayor, ya que la hepcidina se comporta como un reactante de fase aguda. Más recientemente, se ha descrito una inhibición dosis-dependiente directa de la síntesis de hepcidina por los niveles de EPO; esto es, se diminuye la síntesis de hepcidina para permitir el aporte de hierro a la médula ósea estimulada por la EPO.39

El descubrimiento de las acciones de la hepcidina, así como de su mecanismo de acción y de los factores rela-cionados con la expresión o supresión de su ARNm, han motivado una renovación completa en el conocimiento del metabolismo del hierro, considerándose que la misma actúa como una hormona de producción hepática, teniendo como grandes blancos al enterocito, hepatocito y al macró-fago. Ha permitido igualmente ampliar el entendimiento de la sobrecarga de hierro e incluso se ha propuesto nuevas clasificaciones de las hemocromatosis hereditarias; del mismo modo se ha alcanzado una compresión de la etio-patogenia de la anemia asociada a los trastornos crónicos

y procesos inflamatorios, lo que conllevará en un futuro cercano al desarrollo de nuevas vías terapéuticas.

Otro mecanismo a destacar en la regulación del metabo-lismo del hierro, es el relacionado con el enterocito, el cual expresa proteínas de gran importancia como el DMT-1, el Dcytb, ferritina y el RTf-1 que contienen IRE en sus ARNm que regulan la cantidad de proteína que se traduce y, por tanto, la cantidad de Fe que debe absorberse a nivel intestinal en respuesta a los cambios en los depósitos corporales de Fe.38 El ente rocito recibe información del estado de dichos depósi-tos a través de la interacción de la Tf-diférrica con el RTf-1 de la membrana basolateral; información que es recibida por las proteínas reguladoras del hierro (IRP-1 e IRP-2). Bajo condi-ciones de depleción intracelular de hierro, ambas IRP actúan y se unen a los IREs con alta afinidad. La unión de un IRP al IRE del ARNm de la ferritina impide su traducción, mientras que su unión a los IREs de los ARNms de Tf y DMT-1 los esta bilizan, lo que conduce a una traducción más eficien te. Por el contrario, cuando aumentan los niveles intra celulares de hierro, los IRPs se disocian de los IREs, siendo además el IRP-2 degradado por el proteosoma, y disminuye la expresión de RTf-1 y DMT-1, inhibién dose el transporte apical de Fe

2+,

mientras que aumen ta la de ferritina. Finalmente, tras la unión de la Tf-difé rrica al RTf-1 se produce la interacción de este complejo con el de HFE-ß2m y la inhibición de la cap tación apical de hierro heme por un mecanismo no completamente dilucidado20 (Figura 2).

En conclusión, gran cantidad de genes y proteínas se han identificado y descrito recientemente involucradas en la homeóstasis del hierro, conllevando a replantear los me-canismos y modelos de control hasta entonces formulados y por tanto permitiendo una mejor compresión de cómo ante la ausencia de mecanismos que regulan la excreción de este mineral en el organismos es posible un adecuado balance influyendo sobre la absorción.

3. PAPEL DE LAS ALtERAcIONES DEL MEtAbOLISMO FÉRRIcO EN LA FISIOPAtOLOGÍA DE LA ANEMIA PERIOPEOPERAtORIA

La eritropoyesis es el proceso por el cual se produce la proliferación y diferenciación de las células madres



eritropoyéticas para convertirse en eritrocitos ó hematíes. Cada día se renuevan alrededor del 1-1,5% de todos los eritrocitos circulantes. Este proceso, que se lleva a cabo en la médula ósea y tarda unos 5-7 días, finaliza con la libe-ración de los reticulocitos que se convierten en eritrocitos maduros tras un día de circulación en sangre periférica. La eritropoyesis está regulada de forma muy estrecha, siendo la EPO, sintetizada y liberada por las células peritubulares intersticiales del riñón en respuesta a la hipoxia tisular, quien desempeña el papel principal.40 Sin embargo, para la que la eritropoyesis se desarrolle de una manera efectiva, además de EPO es necesario que haya un aporte adecuado de hierro, vitamina B12 y ácido fólico (Figura 7).

A veces, se produce déficit de vitamina B12 por la exis-tencia de una dieta pobre en esta vitamina que se puede dar en los vegetarianos estrictos, éste se corrige administrando la vitamina por vía oral. Pero en la mayoría de los casos no podemos corregir la causa, por lo que el tratamiento del déficit de vitamina B12 se hará con cianocobalamina intra-muscular (1 mg/semana durante 4 ó 6 semanas) seguida de una dosis de mantenimiento (1 mg/mes).41 El tratamiento con folato se hace generalmente con ácido fólico a dosis de 1 a 5 mg por vía oral durante 1 ó 2 meses, y debemos plantear un tratamiento de mantenimiento (e.g., 5 mg de ácido fólico una semana cada mes) si la causa persiste (ane-mias hemolíticas, etc.).41 La fisiopatología y tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folatos serán abordados

en detalle en una próxima revisión. Por su parte y como se ha visto anteriormente, el hierro presenta un metabo-lismo más complejo, está implicado en distintos tipos de anemia perioperatoria, y la corrección de su déficit es, a menudo, menos satisfactoria. Repasaremos brevemente algunas de ellas.

3.1. Fisiopatología de la anemia ferropénica

Como se ha comentado más arriba, para la eritropoyesis necesitamos diariamente unos 20-30 mg de hierro, el 99 % del cual proviene del reciclado de la hemoglobina en las células del SRE. La absorción intestinal sólo aporta el 1 % restante, además de compensar las pérdidas diarias a través de heces y riñón. De modo que, cuando se produce un aumento de las demandas o un aumento de las pérdidas o una disminución de la absorción (Tabla 1) se ha de recurrir a los depósitos de hierro que irán disminuyendo.

El déficit de hierro presenta varios estadios, empezando por la depleción férrica, que es seguida por la eritropoyesis ferrópénica y acaba originando una anemia ferropénica cuando no se dispone del hierro suficiente para la síntesis de la hemoglobina5,23 (Figura 7). De hecho, y como se expone en un artículo sobre el tratamiento de la anemia perioperatoria en cirugía ortopédica y traumatología que aparece en este mismo número,42 la deficiencia de hierro

Figura 7. Visión simplificada de la eritropoyesis y sus requerimientos.

EPO

EPO

EPO

BFU-E

CFU-E

Proeritroblasto

Reticulocito

Eritrocito

Ácido fólicoVitamina B12

Médula ósea

TransferrinaFerritina

Ferritina

Sangre periférica

Anemia revista | 57


puede estar presente hasta en un 30% de los pacientes quirúrgicos no anémicos enviados al programa de predo-nación de sangre autóloga. Además, no debe olvidarse que la pérdida perioperatoria de sangre comporta asimismo una pérdida aguda de hierro que puede estimarse en unos 300-400 mg por litro de sangre perdida.

3.2. Fisiopatología de la anemia de trastorno crónico (ATC)

Es la anemia que se produce en los procesos inflama-torios, en el cáncer y en los procesos infecciosos. En los últimos años se ha avanzado mucho en su conocimiento y sabemos que en su mecanismo de producción están im-plicadas determinadas citocinas pro-inflamatorias (TNF, IL-1, IL-6 e interferón gamma) que provocan un triple efecto:5,19,23,32 1) La disminución de producción de EPO por las células peritubulares renales en respuesta a la dis-minución de la masa eritrocitaria; 2) Una inhibición del efecto de la EPO sobre los precursores eritroides.(la EPO tienen un efecto anti-apoptótico sobre los progenitores eritroides, de modo que bajo su estímulo éstos proliferan y se diferencian; las citocinas pro-inflamatorias impiden este efecto, por lo que en la ATC se produce un estado pro-apoptótico); y 3) La ya mencionada mala utilización del hierro ocasionada por los niveles elevados de hepcidina al provocar éstos la inhibición de la absorción intestinal del

Figura 8. Distintas etapas de la depleción férrica, en presencia o ausencia de anemia asociada trastornos inflamatorios crónicos (ATC)

Tabla 1. Principales causas de la deficiencia de hierro.

A. Aumento de las demandas

Crecimiento durante la infancia y adolescencia.

Tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis

B. Aumento de las pérdidas

Extracciones sanguíneas

Donación de sangre

Diálisis (especialmente hemodiálisis)

Hemorragias

Cirugía

Traumatismos

Tracto gastrointestinal

Tracto genitourinario

Tracto respiratorio

C. Ingesta insuficiente

Malnutrición

Dieta inapropiada con deficiencia de hierro y/o ácido ascórbico

Malabsorción

Resección gástrica

Infección por Helicobacter pylori

Síndromes malabsortivos (Enf. de Crohn y celiaquía)

Fármacos (Antiácidos y antisecretores gástricos)

NormalDepleción

férricaEritropoyésis ferropénica

Anemia ferropénica

Reservas Transporte Eritrocitos

Cirugía, Parto, Traumatismos, etc.

Aparato digestivo, Aparato reproductor

Artritis reumatoide, Cáncer, UCI, etc.

Crohn, C. Ulcerosa, Cáncer, UCI, etc.

Pérdidas agudas

Pérdidas crónicas

ATC

ATC + Ferropenia



mismo y de su liberación desde los macrófagos; es decir, el hierro queda acantonado en estas células y no está disponi-ble para la eritropoyesis. Además, la hepcidina contribuye a la inhibición de la acción de la EPO sobre los progenitores eritroides, especialmente cuando la EPO se encuentra en niveles bajos, como ocurre en la ATC (Figura 9).

3.3. Fisiopatología de la anemia relacionada con los episodios agudos (AREA)

El mecanismo es muy similar a la ATC, aunque la AREA se desarrolla de forma aguda en el contexto de pacientes sometidos a cirugía, pacientes con sepsis o pacientes en estado crítico.5,19,23,32 En estos pacientes la inflamación es temporal/transitoria (Respuesta de Fase Aguda), y los estudios de citocinas han demostrado la rapidez de estos cambios (p.e., la interleucina-1 y la interleucina-6 aumentan sus niveles pocas horas después de una cirugía), cuyas consecuencias serían similares a las vistas anteriormente: disminución de la síntesis y

Figura 9. Mecanismos fisiopatológicos implicados en la ATC y la AREA.

acción de la EPO y reducción de la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis.

Esta disponibilidad reducida de hierro (DRH) es similar al déficit funcional de hierro (DFH), característico de los pacientes en tratamiento con EPO, aunque se produce por un mecanismo diferente. La primera está producida por los cambios en los niveles de hepcidina que conduce al bloqueo de la absorción y redistribución del hierro en los procesos inflamatorios, mientras que el segundo esta motivado por una incapacidad de liberar hierro de los depósitos a la velocidad requerida para satisfacer las necesidades de una eritropoyesis acelerada. En cualquier caso, ambos mecanismos explican: 1) la necesidad de utilizar pruebas específcas de laboratorio para su diagnóstico, como la determinación del receptor soluble de transferrina (RsTf) y su ratio con la ferritina (RsTf/log Ft), el porcentaje de eritrocitos “hipocrómicos” o la hemoglobina reticulocitaria media (Tabla 2); y 2) la inutilidad de la administración de hierro oral y la posible eficacia de la administración de preparaciones de hierro endovenoso capaces de donar hierro directamente a la Tf plasmática.19,23,43

CANCER, INFLAMACIÓN, INFECCIÓN

Citocinas pro-inflamatorias

TNF-a IL-1 IFNg

Inhibición precursores eritroides

Inhibición producción y acción EPO

Inhibición eritropoyesis

ANEMIA

MALA UTILIZACIÓN DEL HIERRO

Secuestro férrico en

macrófagos

Inhibición absorción

hierro

Hepcidina

Reactantes fase aguda

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A. Pruebas que proporcionan evidencia de la depleción de hierro corporal.

Hierro sérico

Transferrina (Tf)

Capacidad total de fijación de hierro (TIBC)

Indice de saturación de transferrina (IST)

Ferritina (Ft)

Receptor soluble de transferrina (RsTf)

Ratio sTfR/Ft (sTfR/log Ft)

Hierro medular (Tinción de Pearls)

B. Pruebas que reflejan la existencia de eritropoyesis ferropénica

Hemoglobina (Hb)

Volumen Corpuscular Medio (VCM)

Hemoglobina Corpuscular Media (HCM)

Variabilidad del tamaño eritrocitario (ADE)

Hemoglobina corpuscular media (HCM)

Porcentaje de eritrocitos hipocrómicos

Hemoglobina reticulocitaria media

Tabla 2. Principales pruebas de laboratorio para el diagnóstico de la deficiencia de hierro.

cONcLUSIONES

Como el lector habrá podido comprobar a lo largo de estas páginas, el metabolismo del hierro es enormemente amplio y, por tanto, hay algunas áreas importantes del mis-mo que no se han abordado con la suficiente amplitud en esta revisión (e.g., las sobrecargas de hierro), centrándonos en aquellos aspectos relacionados con la anemia que han sido esclarecidos recientemente. También podríamos espe-cular sobre cuales serán, de entre las áreas del metabolismo del hierro que afectan a nuestros pacientes anémicos, las que van a recibir más atención en los próximos años. De acuerdo con Andrews,44 una posible lista podría incluir: 1) un resurgimiento del interés por las deficiencias de hierro, incluyendo las interacciones entre el genoma y el

medio ambiente que hacen que algunos individuos sean especialmente susceptibles de sufrir estas deficiencias (e.g., los pacientes con Helicobacter pylori), y el desarrollo de nuevas fórmulas de repleción por vía oral; 2) un conoci-miento aún más profundo de la fisiopatología de la ATC, de la anemia del anciano y de la anemia relacionada con los tumores sólidos, que probablemente permitirá el desa-rrollo de mejores estrategias de tratamiento de las misma; y 3) la influencia del status férrico en la funcionalidad del sistema inmunitario y en el desarrollo de patologías neuro-degenerativas.

En definitiva, si nuestro conocimiento de la biología del hierro ha experimentado una verdadera revolución en la última década, es altamente probable que en la próxima se realicen nuevos descubrimientos de los que se podrán beneficiar prácticamente todas las áreas de la Medicina.

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