Arane Gui 2A015
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PIEL-1000; No. of Pages 8
La piel en el contexto de la medicina y sus especialidades
Efectos secundarios cutaneos de los nuevosfarmacos antineoplasicos
Secondary skin effects of new anti-cancer drugs
Beatriz Aranegui *, Pablo Espinosa-Lara y Jose Jimenez-Reyes
Servicio de Dermatologıa, Hospital Universitario Infanta Cristina, Parla, Madrid, Espana
p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 5 ; x x ( x x ) : x x x – x x x
PIELFORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA
www.elsevier.es/piel
Introduccion
Las terapias anticancerosas dirigidas (TAD) son tratamientos
especıficamente dirigidos contra las anomalıas moleculares
presuntamente implicadas en el proceso de transformacion
neoplasica. En funcion del mecanismo de accion de los
distintos farmacos se pueden diferenciar 3 grandes grupos
de TAD (tabla 1). Dado que las dianas contra las que se dirigen
con frecuencia se localizan en la piel, estos farmacos pueden
producir diversas reacciones cutaneas que revisaremos a
continuacion.
Inhibidores de la transduccion de la senal
Este grupo de TAD actu a inhibiendo la senal de transduccion al
interior de la celula. Algunos inhiben el proceso de transduc-
cion de la senal desde el interior, mientras que otros son
anticuerpos monoclonales que bloquean los ligandos de los
receptores o los propios receptores desde el exterior celular.
Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermico
Los receptores Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER) son
una familia de receptores transmembrana que poseen una
funcion enzimatica de tirosın-cinasa. Se hallan implicados en
funciones de proliferacion y diferenciacion celular. Existen 4 tipos
de receptores HER. En el 30% al 100% de tumores solidos se
sobreexpresa HER1 (tambien conocido como EGFR), empeorando
* Autor para correspondencia.Correo electronico: [email protected], [email protected] (B.
Como citar este artıculo: Aranegui B, et al. Efectos secundarios cutaneodx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.12.007
http://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.12.0070213-9251/# 2015 Publicado por Elsevier Espana, S.L.U.
su pronostico. Los inhibidores de HER (tabla 2) pueden
bloquear HER1, HER2 o ambos receptores, aunque tambien
pueden bloquear otros receptores transmembrana como el
receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
Los inhibidores exclusivos de HER2 no producen especıfica-
mente manifestaciones dermatologicas.
Las reacciones cutaneas mas frecuentemente producidas
son1,2:
� Erupcion papulo-pustulosa folicular: es la reaccion mas
precoz (8.8-10.8 dıa) y frecuente (75%), siendo cetuximab el
farmaco que la produce con mayor frecuencia. Se caracter-
iza por la presencia de papulas y pu stulas foliculares en
zonas seborreicas, sin comedones, y con prurito en grado
variable (figs. 1 y 2). En funcion de la sintomatologıa y la
extension la erupcion se clasifica en: grado 1 (localizado en
un area pequena y con escasos sıntomas), grado 2 (mayor
extension y sıntomas) y grado 3 (extension significativa,
mayor severidad de lesiones y con repercusion psicosocial).
Las reacciones de grado 3 suponen cerca de un 10% del total.
No existe en la actualidad un alto grado de evidencia en
cuanto a su tratamiento, recomendandose antibioticos
topicos, corticoides topicos, inmunomoduladores topicos y
antibioticos orales, en funcion del grado de afectacion
(tabla 3)3. El paciente debe ser reevaluado con frecuencia,
para ajustar el tratamiento al grado de afectacion. Esta
erupcion parece correlacionarse con la eficacia anticancer-
osa del tratamiento4.
� Paroniquia: suele ser una reaccion mas tardıa, apareciendo
tras el primer mes de tratamiento. Se afectan con mayor
frecuencia las unas de los pies que las de las manos,
Aranegui).
s de los nuevos farmacos antineoplasicos. Piel (Barc). 2015. http://
Tabla 1 – Clasificacion de las terapias dirigidas antic-ancerosas
I. Inhibidores de la transduccion de la sen al
A. Inhibidores de HER
Inhibidores de la tirosincinasa: erlotinib, lapatinib
Anticuerpos monoclonales: cetuximab, trastuzumab
B. Antiangiogenicos
Inhibidores del receptor de VEGF: sorafenib, sunitinib
Anticuerpos monoclonales: bevacizumab
C. Inhibidores de m-TOR
Tensirolimus, everolimus
D. Inhibidores del proteasoma
Bortezomib
E. Inhibidores multiquinasa:
Imatinib, dasatinib, nilotinib
F. Inhibidores de los receptores SMO
Vismodegib
II. Inmunomoduladores
Anticuerpos anti CTLA-4: Ipilimumab
III. Terapia genica
Vemurafenib
Dabrafenib
Trametinib
Tabla 2 – Inhibidores de receptores HER
Nombre Receptorde HER
Indicacion
Erlotinib; Tarceva1 HER1 Cancer de pulmon,
pancreas
Lapatinib; Tykerb1 HER1 y 2* Cancer de mama
Cetuximab; Erbitux1 HER1 Cancer de colon, ORL
Trastuzumab; Herceptin1 HER2 Cancer de mama
* Inhibe fundamentalmente de HER2.
Figura 1 – Erupcion papulo-pustulosa folicular por
inhibidores de HER (cetuximab). El paciente presentaba
extension significativa, importante prurito y repercusion
psicosocial (grado 3).
Figura 2 – Erupcion papulo-pustulosa folicular de grado 3
por inhibidores de HER (cetuximab): detalle.
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Como citar este artıculo: Aranegui B, et al. Efectos secundarios cutanedx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.12.007
pudiendo regresar de forma espontanea y aparecer poster-
iormente en brotes de mayor severidad. Suele tratarse con
corticoides topicos de alta o muy alta potencia, crioterapia,
coagulacion con nitrato de plata o acido tricloroacetico y
cirugıa en casos de mayor afectacion3.
� Eritema facial: con frecuencia acompana a la erupcion
papulo-pustulosa folicular, con caracterısticas rosacei-
formes (fig. 3). Es posible la aparicion de una blefarocon-
juntivitis asociada (fig. 4).
� Xerosis: suele aparecer tras uno a 3 meses de tratamiento,
aproximadamente en un tercio de los pacientes. Se trata de
una xerosis difusa y descamativa, que puede progresar a
autenticos eccemas «craquele». Suele controlarse con
emolientes.
� Alteraciones del pelo: tienden a aparecer tras 2-3 meses
desde el inicio del tratamiento. Puede tratarse u nicamente
de una modificacion de la textura del cabello (sin brillo,
pajizo, difıcil de peinar, seco y quebradizo) o producirse una
alopecia que se asemeja a la androgenica, con perdida de
Tabla 3 – Tratamiento de las reacciones papulo-pustu-losas foliculares por inhibidores de HER
Grado 1
Mantener misma dosis
Tratamiento topico: hidrocortisona 1% o 2,5%, clindamicina 1%
Reevaluar a las 2 semanas
Grado 2:
Mantener misma dosis
Tratamiento topico: hidrocortisona 2,5%, clindamicina 1%,
pimecrolimus/tacrolimus
Tratamiento sistemico: doxiciclina o minociclona
Reevaluar a las 2 semanas
Grado 3:
Reducir dosis
Tratamiento topico: hidrocortisona 2,5%, clindamicina 1%,
pimecrolimus/tacrolimus
Tratamiento sistemico: doxiciclina o minociclona
Reevaluar a las 2 semanas: si empeoramiento interrumpir dosis o
suspender
os de los nuevos farmacos antineoplasicos. Piel (Barc). 2015. http://
Figura 3 – Erupcion rosaceiforme por inhibidores de HER
(cetuximab), acompanando tıpicamente a una erupcion
papulo-pustulosa folicular.
Figura 5 – Sındrome mano-pie por antiangiogenicos
(sunitinib). La reaccion es incipiente, por lo que no
presenta aun el componente hiperqueratosico. Notese la
afectacion caracterıstica de las zonas de presion.
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volumen en las zonas frontal y temporal y retroceso de la
lınea de implantacion. Puede aparecer tambien una hiper-
tricosis facial, que tiende a ser reversible, ası como una
caracterıstica tricomegalia ciliar (fig. 4).
� Mucositis: a diferencia de las mucositis por los antineoplasicos
clasicos, estas son infrecuentes, y se presentan en forma de
aftas o ulceraciones de la mucosa oral, nasal o genital que
suelen controlarse bien con tratamiento sintomatico topico.
Antiangiogenicos: sorafenib, sunitinib y bevacizumab
Actu an fundamentalmente frente a VEGF, si bien hay otros
factores de crecimiento que intervienen en la angiogenesis
(FGF-2 y EGF). VEGF transduce la senal al interior de la celula
por la vıa RAF/RAS/MEK/ERK y PI3K/AKT/m-TOR. Algunos
antiangiogenicos inhiben la actividad tirosinasa al unirse a los
receptores de VEGF, como sorafenib y sunitinib, mientras que
Figura 4 – Tricomegalia ciliar y blefaroconjuntivitis por
inhibidores de HER (cetuximab).
Como citar este artıculo: Aranegui B, et al. Efectos secundarios cutaneodx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.12.007
bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante
humanizado que actu a sobre el VEGF, impidiendo su union
con el receptor. Sorafenib (Nexavar1) se emplea en el cancer
renal metastasico y en hepatocarcinomas, sunitinib (Sutent1)
en cancer renal metastasico y en tumores del estroma
gastrointestinal (GIST), bevacizumab (Avastin1) se emplea
en cancer de colon metastasico, carcinoma no microcıtico de
pulmon, cancer de mama o cancer renal metastasico. Sus
efectos secundarios cutaneos mas relevantes son:
� Sındrome mano-pie: es el efecto secundario mas frecuente-
mente producido por los farmacos antiangiogenicos, pre-
sentandose generalmente a lo largo del primer mes de
tratamiento. Las lesiones aparecen en zonas de presion o
friccion de pies y manos, en forma de placas hiperquer-
atosicas con un grado variable de inflamacion, pudiendo
llegar a la formacion de ampollas (figs. 5 y 6). Es frecuente la
Figura 6 – Sındrome mano-pie por antiangiogenicos
(sunitinib): detalle.
s de los nuevos farmacos antineoplasicos. Piel (Barc). 2015. http://
Figura 7 – Sındrome mano-pie por antineoplasico clasico
(capecitabina), con afectacion mas difusa.
Figura 8 – Afectacion periungueal (paroniquia) y
hemorragias en astilla en una paciente en tratamiento con
sorafenib. Las hemorragias en astilla se interpretan como
signo de impregnacion.
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presencia de un halo blanquecino caracterıstico alrededor
de las lesiones. Estan muy bien delimitadas, a diferencia del
sındrome de mano-pie producido por los antineoplasicos
clasicos, en el que se presenta de forma mas difusa (fig. 7).
Son lesiones dolorosas que suelen producir un elevado
impacto en la calidad de vida de los pacientes. El tratamiento
se establece en funcion de su grado de afectacion2,5: en
grado 1 (lesiones mınimas, sin dolor), suelen controlarse con
emolientes y queratolıticos topicos. En el grado 2 (dolor,
limitacion de actividades instrumentales de la vida diaria) se
emplea clobetasol topico, analgesicos, antiinflamatorios y
frıo local, reduciendo la dosis del antiangiogenico un 50%
hasta alcanzar un grado 0 o 1. En el grado 3 (lesiones severas
que limitan las actividades basicas de la vida diaria) se suele
suspender el tratamiento hasta alcanzar un grado 2 o
inferior, en este caso se puede pautar corticoterapia
sistemica y piridoxina oral, aunque sin alto grado de
evidencia en cuanto a su eficacia2.
� Erupciones cutaneas: se producen en un 20% de los
pacientes en tratamiento por sorafenib y en un 13% de
los pacientes en tratamiento por sunitinib, generalmente
durante las primeras semanas del tratamiento. Suelen ser
leves, llegando a desaparecer a pesar de mantener la dosis
del farmaco antiangiogenico, si bien los casos mas
severos pueden llevar a la interrupcion temporal del
tratamiento.
� Alopecia: generalmente es moderada, y reversible tras la
suspension del farmaco. Tambien pueden producirse
cambios cualitativos: pelo seco, rizado. . .
� Hemorragias subungueales: son asintomaticas, llegando a
considerarse como un signo de «impregnacion» por el
farmaco (fig. 8).
� Efectos propios de sorafenib: durante las primeras semanas
del tratamiento pueden aparecer disestesias en el cuero
cabelludo. Tambien se han descrito nevus melanocıticos
eruptivos y trastornos de la diferenciacion y proliferacion
queratinocitaria (microquistes o quistes epidermicos,
queratosis pilar, queratoacantomas, queratosis actınicas
Como citar este artıculo: Aranegui B, et al. Efectos secundarios cutanedx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.12.007
y carcinomas epidermoides). En general, toda lesion
queratosica que se produzca durante el tratamiento debe
ser biopsiada6.
� Efectos propios de sunitinib: puede producir una despig-
mentacion reversible de piel y pelo (7-13%), coloracion
amarillenta de la piel (28%) y un caracterıstico edema facial
periorbitario1.
Inhibidores de mammalian target of rapamycin: tensirolimus yeverolimus
La rapamicina (sirolimus, Rapamune1) fue el primer inhibidor
de mammalian target of rapamycin (m-TOR) empleado. El
descubrimiento de sus propiedades antiproliferativas llevo
al desarrollo de los farmacos tensirolimus y everolimus. La
indicacion aprobada para estos farmacos es el cancer renal
metastasico, si bien se encuentran en ensayos clınicos de
diferentes canceres. Los inhibidores de m-TOR suelen ser bien
tolerados y sus efectos secundarios son generalmente leves y
moderados, con afectacion dermatologica, hematologica
(anemia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia) y meta-
bolica (alteraciones lipıdicas) hasta en un 40% de las series2. La
toxicidad cutanea aparece generalmente como la mas precoz,
desde las fases iniciales del tratamiento, y de intensidad leve o
moderada.
� Eritema y erupciones papulo-pustulosas foliculares: son los
efectos secundarios mas frecuentes, variando entre un 25% y
un 76% segu n las series7,8. Puede presentarse en forma de
erupcion acneiforme papulo-pustulosa, sin comedones, muy
similar a la producida por inhibidores de HER, o con menor
frecuencia en forma de maculas y papulas eritematosas, de
localizacion en la cara y el tronco2. Su tratamiento se basa, por
analogıa, en el propuesto para los inhibidores de HER.
� Estomatitis: se produce entre un 40% y un 70% de los casos y
con frecuencia es severa, pudiendo precisarse un ajuste de
dosis. Puede aparecer en forma de estomatitis, mucositis,
aftas o xerostomıa.
os de los nuevos farmacos antineoplasicos. Piel (Barc). 2015. http://
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� Paroniquias y granulomas piogenicos: aparecen en el borde
lateral ungueal, generalmente en los primeros dedos de los
pies, de forma similar a los producidos por los inhibidores de
HER y con frecuencia tiene importante repercusion funcio-
nal. Se tratan con corticoides topicos de alta o muy alta
potencia, crioterapia, coagulacion con nitrato de plata o
tricloroacetico, o cirugıa en casos severos2.
Inhibidores del proteasoma: bortezomib
El bortezonib actu a mediante la induccion de la apoptosis de
las celulas neoplasicas al evitar la activacion del factor nuclear
Kappa B. Se emplea en el tratamiento del mieloma mu ltiple,
linfomas no-Hodgkin y linfomas del manto folicular, con una
pauta de una o 2 veces por semana en ciclos semanales de 2 a 6
semanas. Sus efectos secundarios mas frecuentes son los
gastrointestinales, y en menor medida producen neurotoxi-
cidad periferica y mielosupresion. Los efectos secundarios
cutaneos parecen ser secundarios a la liberacion de citoquinas
proinflamatorias, presentandose en un 10% al 24% de los
pacientes. El mas frecuente es un exantema polimorfo (desde
morbiliforme a papulo-nodular), apareciendo generalmente
en los primeros dıas del tercer o cuarto ciclo. Suele precisar
antihistamınicos y prednisona sistemica para su control1. Se
han descrito ademas lesiones Sweet-like inducidas por borte-
zomib9,10. Bortezomib puede ser administrado por vıa subcuta-
nea, con menor tasa de efectos adversos, pero con frecuentes
reacciones en el lugar de la inyeccion (51-57% de los pacientes)11.
Inhibidores multicinasa: imatinib
Imatinib es una pequena molecula que inhibe varias proteınas
con actividad tirosın-cinasa, incluyendo bcr-abl, c-Kit y el
receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGFR). Fue el primer inhibidor de bcr-abl empleado en el
tratamiento de la leucemia mieloide cronica (LMC). En la
actualidad imatinib esta indicado como primera lınea de
tratamiento para la LMC y tumores GIST. Ha mostrado
tambien eficacia en el tratamiento del dermatofibrosarcoma
protuberans metastasico, el sındrome hipereosinofilo y otros
trastornos mieloproliferativos cronicos, ası como en la
esclerosis sistemica y la fibrosis sistemica nefrogenica12.
Dasatinib y nilotinib son inhibidores multicinasa de segunda
generacion para el tratamiento de la LMC resistente a imatinib.
Dasatinib es un potente inhibidor de las cinasas de la familia
Src, c-Kit, PDGFR y el receptor de epinefrina A13. Nilotinib puede
ademas inhibir PDGFRb, fip1-like-1PDGFRa y c-Kit14.
Los efectos secundarios cutaneos son una de las manifes-
taciones extrahematologicas mas frecuentes del tratamiento
con imatinib, y se producen practicamente en el 90% de los
pacientes en diferentes series. La gravedad de los mismos es
dosis-dependiente en la mayorıa de los casos12,15.
� Edema superficial: aparece en el 48-65% de los
pacientes12,15,16, y afecta de forma caracterıstica a la region
periorbitaria, comenzando alrededor de las 6 semanas de inicio
del tratamiento. Puede acompanarse de epıfora y conjuntivo-
calasia. Se ha descrito la presencia de edema en la piel del torax,
con derrame pleural y fallo cardıaco congestivo en un 1-3% de
los pacientes17, y tambien la afectacion de las extremidades
Como citar este artıculo: Aranegui B, et al. Efectos secundarios cutaneodx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.12.007
inferiores12,15. Dasatinib ocasiona derrame pleural en el 30% de
los pacientes, mientras que este es un efecto secundario rara
vez inducido por nilotinib18.
� Rash maculo-papuloso: afecta principalmente al tronco, los
antebrazos y ocasionalmente la cara, y con frecuencia es
pruriginoso. Es un efecto secundario dosis-dependiente que
rara vez progresa a dermatitis exfoliativa. Aparece en los
2 primeros meses del tratamiento y en 2/3 de los pacientes1,12.
El uso de corticoides topicos y orales y antihistamınicos para
el prurito suele ser suficiente para controlar la sintomato-
logıa. En raras ocasiones se requiere suspender el tratamiento
con imatinib, o sustituir este por dasatinib o nilotinib12,15.
� Cambios pigmentarios: se observan en forma de manchas o
placas hipopigmentadas, localizadas o difusas, mas fre-
cuentemente en pacientes de fototipo alto. Son debidos a la
inhibicion de c-Kit, que regula el desarrollo, la migracion y la
supervivencia del melanocito12,15,19. Se han descrito en mas
del 40% de los pacientes. Suele aparecer a las 4 semanas de
inicio del imatinib. Habitualmente son reversibles con la
reduccion de dosis o la suspension del tratamiento12,19,20.
Por otro lado, tambien puede observarse hiperpigmentacion
en menos del 5% de los pacientes, que puede afectar a la piel,
el pelo o las mucosas12,15,16,19.
� Otros efectos secundarios cutaneos: los mas frecuentes y/o
caracterısticos asociados al tratamiento con mesilato de
imatinib son reacciones liquenoides, psoriasis, erupcion pitir-
iasis rosada-like, pustulosis exantematica generalizada aguda,
sındrome de Stevens-Johnson y dermatosis neutrofılicas1,12.
Inhibidores de los receptores smoothered: vismodegib
Vismodegib es una pequena molecula que funciona como
antagonista competitivo del receptor smoothered (SMO), que es
parte de la vıa de senalizacion hedgehog. La inhibicion de SMO
evita la activacion de la familia de receptores de transcripcion
del oncogen asociado a glioma (GLI), GLI1 y GLI2, evitando la
expresion de genes mediadores dentro de la vıa hedgehog. Esta
vıa es patogenica en el 90% de los carcinomas basocelulares21.
Es el primer inhibidor selectivo de la vıa hedgehog aprobado
por la Food and Drug Administration para el tratamiento del
carcinoma basocelular metastasico y localmente avanzado
recurrente tras cirugıa, o en pacientes no candidatos a
tratamiento quiru rgico o con radioterapia22.
En el estudio pivotal ERIVANCE los pacientes tratados con
vismodegib tuvieron unas tasas de respuesta parcial objetiva
del 30,3% en el carcinoma basocelular metastasico, con una
mediana de duracion de la respuesta de 7,6 meses23. En el caso
del carcinoma basocelular localmente avanzado la tasa de
respuestas global fue del 43%, con una mediana de duracion de
7,6 meses, obteniendo un 20,6% de respuestas completas. La
dosis empleada fue de 150 mg al dıa hasta la progresion
tumoral o aparicion de toxicidad farmacologica grave.
Todos los pacientes experimentaron al menos un efecto
secundario durante el estudio, y mas de la mitad de ellos
(57%) tuvieron efectos adversos grado 1 o 224. Los efectos
adversos observados con mayor frecuencia fueron espas-
mos musculares (68%), alopecia (63%), disgeusia (51%),
fatiga, nauseas, anorexia y diarrea. Un 12% de los pacientes
tuvieron efectos secundarios que llevaron a la interrupcion
del tratamiento23.
s de los nuevos farmacos antineoplasicos. Piel (Barc). 2015. http://
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Se describieron efectos secundarios graves en el 25% de los
pacientes, incluyendo 7 muertes (6% de los pacientes), 3 de
ellas por causa desconocida, shock hipovolemico, infarto
agudo de miocardio, enfermedad menıngea y accidente
cerebrovascular. No se definio relacion entre el estudio y la
muerte de los pacientes23.
Inmunomoduladores
Anticuerpos anti-Cytotoxic T Lymphocyte associated Antigen-4 (ipilimumab)
CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte associated Antigen) es una
molecula moderadora de la respuesta inmunitaria presente
en algunos subtipos linfocitarios. CTLA-4 frena la activacion
inmunitaria al unirse a las moleculas de coestimulacion
(CD80, CD86 y con menor afinidad a CD28), que estimulan el
proceso de activacion linfocitaria cuando los peptidos son
presentados al complejo mayor de histocompatibilidad por las
celulas presentadoras de antıgenos25.
Ipilimumab esta aprobado para el tratamiento del mela-
noma metastasico y melanomas irresecables en fase III,
habiendo presentado buenos resultados en ensayos clınicos
aleatorizados en el tratamiento del cancer de ovario, cancer de
prostata y el cancer renal metastasico26.
Los efectos secundarios de ipilimumab se deben a una
hiperfuncion del sistema inmunitario, pudiendo afectarse
diversos organos. Su frecuencia es elevada (70-88% de
pacientes25), si bien los efectos son severos en un 10-15% de
los pacientes. La piel es el organo afectado con mayor frecuencia
y mas precozmente, con erupciones maculo-papulosas que
aparecen generalmente tras la tercera o cuarta infusion y se
atenu an en semanas o meses1. El tratamiento de estas
erupciones se basa en corticoterapia topica y antihistamınicos
orales, con cierta eficacia. Otros efectos adversos inmunes son la
enterocolitis, hepatitis, endocrinopatıas (hipofisitis, tiroiditis),
neuropatıas, iridociclitis o uveıtis. Estas reacciones son dosis-
dependientes, siendo importantes un diagnostico y un trata-
miento precoz con corticosteriodes sistemicos. La aparicion de
estas reacciones parece estar asociada con una respuesta
antitumoral27, y el tratamiento esteroideo parece no influir en
la respuesta antitumoral de los pacientes, si bien la efectividad
del tratamiento parece disminuir cuando los pacientes reciben
tratamiento esteroideo al inicio del tratamiento con ipilimu-
mab25.
En algunos estudios se ha descrito aparicion de vitıligo en un
pequeno nu mero de pacientes, por lo que podrıa tratarse de una
asociacion casual. En ocasiones aparecen lesiones vitiligoides
en las zonas de metastasis en regresion durante el curso del
tratamiento, que se interpreta como un efecto anti-melanoci-
tario beneficioso, inducido por el tratamiento27.
Terapia genica
Vemurafenib y dabrafenib
Son inhibidores especıficos de BRAF mutado. Las mutaciones
oncogenicas en BRAF conducen a la activacion constitutiva de
Como citar este artıculo: Aranegui B, et al. Efectos secundarios cutanedx.doi.org/10.1016/j.piel.2014.12.007
la vıa de las MAPK, y se han identificado en mas del 50% de los
melanomas cutaneos.
Ambos farmacos estan indicados para el tratamiento de
pacientes adultos con melanoma no resecable o metastasico
con mutacion de BRAF V600 positiva28,29.
La toxicidad que se observa con mas frecuencia son los
efectos secundarios cutaneos, presentes en 3/4 partes de los
pacientes1. Esto se explicarıa por las alteraciones en la vıa de
senalizacion como consecuencia de la inhibicion de BRAF, ası
como las condiciones geneticas y fenotıpicas de los pacientes
candidatos a estas terapias30.
� Exantema maculo-papuloso y papulo-pustular: de forma
global, el exantema por inhibidores de BRAF se manifiesta en
un 36-68% de los pacientes en tratamiento con vemurafenib,
y en un 3-7% es de grado 330,31. Aparece aproximadamente a
las 2 semanas de inicio del tratamiento y su morfologıa es
variada: maculo-papuloso, papulo-pustular, enfermedad de
Darier-like y enfermedad de Grover-like. Con frecuencia es
foliculocentrico y, en ocasiones, coalesce en una erupcion
eritema toxico-like que afecta a las extremidades, ası como a
localizaciones atıpicas, como la espalda o el abdomen.
Tiende a respetar la cara30. Las formas papulo-pustulares
son mas dependientes de la dosis, no ası las maculo-
papulosas y, en general, responden al tratamiento con
corticoides topicos y antihistamınicos orales.
� Lesiones queratosicas: las alteraciones de la queratinizacion
abarcan un amplio espectro, desde las lesiones benignas
hasta el carcinoma epidermoide, e incluyen principalmente
hiperqueratosis palmoplantar, hiperqueratosis del pezon, la
aparicion de quistes de millium, queratosis pilar-like y
queratosis verrucosas/disqueratoma verrucoso30,32–35. Se ha
descrito la presencia de queratoacantomas y carcinomas
epidermoides bien diferenciados en el 12-23% de los
pacientes, desde la segunda semana de tratamiento. El
tratamiento de eleccion es el quiru rgico, siempre que sea
factible. Destacar que en estos casos no es necesario
interrumpir ni modificar la dosis del farmaco30–33,35.
Otras lesiones queratosicas observadas incluyen quera-
tosis verrucosas, dermatosis acantolıtica, queratosis
seborreicas, queratosis actınicas hipertroficas y verrugas
vulgares30,31,33–35.
� Fotosensibilidad: se ha descrito en un 30-52% de los
pacientes en tratamiento con vemurafenib, hasta en un
3% de los casos de grado 3. Incluye sensacion de escozor y
quemazon a los 10 min de la exposicion solar1,30–35. La dosis
mınima de eritema se encuentra reducida de forma marcada
en estos pacientes36. Es importante insistir a los pacientes
en tratamiento con estos farmacos en la necesidad de usar
fotoprotector, incluso en dıas nublados, y el empleo de gafas
de sol.
� Alteraciones en el pelo: La alopecia afecta al 16-36% de los
pacientes, acompanada de adelgazamiento del tallo del pelo
del cuero cabelludo y en ocasiones tambien del vello
corporal. Ademas, tambien se produce perdida de cejas,
alteraciones en la textura del tallo piloso, con ondulacion del
mismo31,33,35. De forma paradojica la tricomegalia se ha
descrito en pacientes en tratamiento con inhibidores de
MEK37.
os de los nuevos farmacos antineoplasicos. Piel (Barc). 2015. http://
Puntos clave
� Las terapias anticancerosas dirigidas son farmacos
especıficos contra las dianas presuntamente implica-
das en el proceso de transformacion neoplasica.
� Este tipo de farmacos es cada vez mas empleado, por lo
que las reacciones cutaneas que producen debe ser
conocidas por el dermatologo.
� Algunas reacciones pueden precisar un ajuste de dosis
en funcion del grado de afectacion del paciente, como
la erupcion papulo-pustulosa folicular por inhibidores
de HER o el sındrome mano-pie por inhibidores de
VEGF. Ası mismo, su tratamiento se debe ir ajustando
en funcion de la evolucion clınica.
� Algunas reacciones cutaneas parecen correlacionarse
con una respuesta favorable al tratamiento antican-
ceroso, por ejemplo, la erupcion papulo-pustulosa
folicular por inhibidores de HER.
p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 5 ; x x ( x x ) : x x x – x x x 7
PIEL-1000; No. of Pages 8
� Cambios en lesiones melanocıticas: se ha descrito la
aparicion de nevus melanocıticos eruptivos, regresion de
lesiones melanocıticas y proliferaciones melanocıticas
atıpicas1.
� Otras manifestaciones cutaneas: otros efectos secundarios
atribuidos al tratamiento con inhibidores de BRAF son
lesiones de paniculitis similares a eritema nudoso e
hiperqueratosis palmoplantar30,31,35.
Trametinib
Trametinib es un inhibidor de MEK, otra proteına que
interviene en la regulacion de la cascada de las MAP cinasas
(MAPK). Ha sido aprobado como tratamiento oral de pacientes
con melanoma metastasico irresecable con V600E o V600 K
mutado. Varios estudios han combinado trametinib con
inhibidores de BRAF para el tratamiento del melanoma,
disminuyendo la resistencia a los inhibidores de BRAF y
mejorando el perfil de efectos secundarios32–34. Los efectos
secundarios son similares a los descritos con inhibidores de B-
RAF, pero menos frecuentes, sobre todo el carcinoma
epidermoide, que se diagnostica en menos del 1% de los
pacientes tratados1,32–34.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningu n conflicto de intereses.
b i b l i o g r a f i a
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