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Nº 54 • Noviembre de 2008Gestión Práctica deRiesgos Laborales60 •

Aplicaciones de la farmacogenética en medicina del trabajo

L a variabilidad individual a la acción de un fármaco es algo totalmente conocido por la mayoría de las personas, donde la simple observación arroja comporta-

mientos diferentes en eficacia, tolerabilidad, efec-tos secundarios y colaterales a una misma sustan-cia cuando es aplicada en diferentes personas. Una de las primeras investigaciones de las que se tiene constancia fue hecha hacia el 510 a.C. por Pitágoras, quien reparó en que la ingesta de habas producía en algunos individuos una reacción en ocasiones graves, lo que en la actualidad se sabe que se debe a un déficit de una enzima, la glu-cosa-6-fosfato deshidrogenada, que genera una anemia hemolítica al consumir ese alimento.

Hoy se ha visto que la genética es, en gran me-dida, responsable del diferente comportamiento y los efectos deseados y no inducidos por fármacos, si éstos se ajustan adecuadamente en función de la edad, el sexo o los antecedentes biopatográficos (hepatopatías, neuropatías…)1. En el momento actual, todos los estudios van encaminados a in-vestigar los genes involucrados en el mecanismo de acción, por ejemplo, los codificadores de los receptores o del metabolismo de éstos, como su-cede con los genes de las enzimas del sistema del citocromo P 450.

Hay que recordar que las reacciones de me-tabolización de los fármacos pueden ser de fase I

o sintéticas (básicamente, procesos de oxidación, hidrólisis o reducción), o de fase II, donde se pro-duce una reacción de conjugación (metilación, glu-curoconjugación, acetilación…).

Las enzimas más importantes que son res-ponsables de los procesos de fase I son las per-tenecientes al grupo del citocromo P 450, referido anteriormente. Son muchos los fármacos que son metabolizados por esta vía. En función de las enzi-mas codificadas se pueden encontrar dentro de los miembros de esta familia a las siguientes:

> El gen que codifica la enzima CYP2D6, expre-sado especialmente en el hígado, y que inter-viene en la metabolización de uno de cada cuatro fármacos existentes.

> El gen que codifica la enzima CYP2C19, siendo el hígado el órgano donde se expresa habitualmente, e interviniendo en el metabo-lismo de un 5 a un 10% de los fármacos.

> El gen codificador de la enzima CYP2C9, que interviene en procesos de metabolización del 15% de los fármacos.

> El gen codificador de las enzimas CYP3A, tanto la CYP3A4 como la CYP3A5 intervienen conjuntamente en el metabolismo de uno de cada dos fármacos.

Tipos de pacientes

En función de los polimorfismos presentes, se puede clasificar a los pacientes en diferentes subgrupos:

Javier Sanz, director de la cátedra Fremap de Investigación y Desarrollo en Medicina del Trabajo de la Universidad Europea de Madrid.

La genética es, en gran medida, responsable del diferente com-

portamiento y los efectos deseados y no inducidos por fármacos

1 En el nº 47 de Gestión Práctica de Riesgos La-borales, de marzo de 2008, se adelantaba de forma muy sumaria la gran revolución que hoy en día van a tener estos conocimientos.

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• Metabolizadores ultrarrápidos.• Metabolizadores estándar o normales.• Metabolizadores intermedios.• Metabolizadores lentos.

Generalmente (no sucede así con todos) en el caso de metabolizadores ultrarrápidos se requiere aumentar las dosis del fármaco para po-der conseguir los efectos terapéuticos deseados. En el otro extremo, en el caso de las personas que tienen un perfil farmacogenómico lento, sue-le precisarse menos dosis ya que con las habitua-les pueden aparecer efectos secundarios no bus-cados, al necesitar más tiempo del normal para eliminar un fármaco. Sólo a modo de ejemplo se observan algunos fármacos donde la enzima CYP2D6 interviene en el proceso de metaboli-zación (se puede apreciar que son ampliamente utilizados):

> Antidepresivos: fluoxetina, velafaxina, nor-triptilina, desipramina.

> Betabloqueantes (fármacos utilizados en el tratamiento de procesos cardíacos y en la

hipertensión arterial, entre otros): propanolol, timolol, metoprolol, carvedilol.

> Antiarrítmicos: flecainida, encainida, mexile-tina, propafenona.

> Otros fármacos: codeína (utilizado amplia-mente como antitusígeno y analgésico), lido-caina, tramadol.

Esto significa que a un paciente metaboliza-dor lento de la amitriptilina (antidepresivo) debe-ría indicársele (salvo otras consideraciones indivi-duales) el 50% de la dosis de un metabolizador estándar, mientras que el mismo fármaco en un metabolizador rápido debería recibir el 120% de la dosis anterior. Se puede pensar que esto es algo excepcional, sin embargo, se conoce que en población caucásica son metabolizadores lentos el 10% en el caso del CYP2D6, el 3% en el del CYP2C9, o el 5% en el del CYP2C19, que en el caso de población de origen asiático puede llegar al 20%, (interviene en el proceso de metaboli-zación del omeprazol, un fármaco ampliamente utilizado en patología gastroduodenal y en la pre-

vención de hemorragias digestivas secundarias al uso de antiinflamatorios).

En las reacciones de metabolización de fase II, intervienen otros genes, como es el caso del gen que codifica la enzima acetiltransferasa 2 en el hígado, que interviene, entre otros, en el meta-bolismo de la isoniacida, medicamento empleado en la prevención y tratamiento de la tuberculosis y que en población caucásica se estima en un 40% en porcentaje de metabolizadores lentos. Éstas son las personas que presentan más riesgo de padecer una neuropatía o hepatopatía.

Estos análisis y otros muchos, se harán ne-cesarios en un futuro muy cercano para conse-guir una medicina personalizada y a los cuales no serán ajenos los médicos del trabajo, tanto en su actividad asistencial como en la preventiva, ya que no se debe olvidar que hay tóxicos a los que están expuestos los trabajadores cuyo nivel de riesgo varía, en función de la capacidad de me-tabolización y excrección individual y, por lo tanto, también varía la probabilidad de sufrir efectos ad-versos sobre su salud.

En el caso de pacientes metabolizadores ultrarrápidos se requiere aumentar la dosis del fármaco para conseguir los efectos terapéuticos deseados.

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