Antivirales en neonatos: Aciclovir, Ganciclovir y

ValganciclovirRubén Hernández Mazurek

Químico Farmacéutico Hospital San Borja Arriarán

Agenda

• Introducción

• Consideraciones Aciclovir

• Consideraciones Ganciclovir

• Consideraciones Valganciclovir

• Conclusiones

RNT 6 días de vida (PN:3400 gramos y APGAR:9-9) que consulta enurgencia del HCSBA por cuadro febril de un día de evolución.

En urgencia se toman exámenes:

PL: Frustra

OC: Normal

RxTx: Normal

PCR: 1,9 mg/L / Leucocitos: 5500 cel/mm3

Se ingreso a UCIP, se inicia tratamiento antibiótico con Ampicilinamás Cefotaxima. En las horas siguientes se realiza PL que esnormal cambiándose esquema ATB a Ampicilina más Amikacina.

Introducción

Al día siguiente se controlan exámenes:• GOT: 1200 U/L• GPT: 1353 U/L• Amonio: 180 ug/dl• Láctico: 8,2 mg/dl• INR: 2,99• Fibrinógeno: 87,7 mg/dl• Plaquetas: 60.000 mil/mm3

• Leucocitos: 5800 cel/mm3

• PCR: 2,3 mg/dl• EP: Normales• Creatinina: 0,53 mg/dlEvoluciona con inestabilidad hemodinámica, por lo que, serequiere iniciar Dopamina a 12 g/kg/min.Se recomienda PCR para HVS y estudio de CMV.

Introducción

Paciente evoluciona tórpidamente con compromisoventilatorio que requiere intubación, falla renal, hepática yCID. Se realiza eco-abdominal y eco-cerebral, la cuales sonnormales; screening metabólico ampliado normal. Se realizareunión multidisplinaria en la cual se decide administrarAciclovir.

Introducción

AmpicilinaCefotaximaFenobarbitalFentaniloCrioprecipitadoPFCDopaminaLactulosaEspercilKonakion

Creatinina: 0,95 mg/dlBUN: 55 mg/dlDiuresis: 0, 75 ml/kg/hGOT: > 3000 U/lGPT: > 3000 U/l

Introducción

Día 1

Leucocitos:5800

RAN: 2000

Aciclovir

Día 3

Leucocitos:7800

RAN: 2200

InicioGanciclovir

Día 7

Leucocitos:6500

RAN: 2950

Reinicio Aciclovir

Día 21

Leucocitos:10100

RAN: 3450

Fin Aciclovir

Día 25

Leucocitos: 3750

RAN: 800

Hidrocortisona1mg/12 h

Levetiracetam 80

mg/8 h

¿RAM asociada a Aciclovir?

Introducción

• Tipo ADN• Familia: Herpesviridae.• Incidencia: 1:3000-20.000 RN vivos.• VT: 85% intraparto,10% post natal y

5% in útero.

• Cuadro clínico: Diseminada,

Encefalitis, SEM.

• Tipo ADN• Familia: Herpesviridae.

• Afecta al 1,7% de los RN vivos.• Cuadro clínico: 10-15% de los niños

infectados congénitamente sonsintomáticos al nacer. 35% tienenHipoacusiaNS, 60% tienen déficitsneurológicos y 4% muere fallece.

F. Cofré, L. Delpiano, Y. Labraña, et al. Síndrome de TORCH: enfoque racional del diagnósBco y tratamiento pre y post natal. Recomendaciones del Comité ConsulBvo de Infecciones Neonatales Sociedad Chi lena de Infectología, 2016. Rev Chi lena Infectol 2016; 33 (2): 191-216.

S.Pinninti , D.Kimberlin. Neonatal herpes simplex virus infections. Semin Perinatol. 2018 Mar 12. S0146-0005(18)30010-7.

S.Boppana , Ross, Fowler. Congenital cytomegalovirus infection: Clinical Outcome, Clin. Infect. Dis 2013:57 (Suppl 4) S178-81.

Introducción

G. Kearns, S. Abdel-Rahman, S. Alander, et al.Developmental Pharmacology — Drug Disposition, Action, and Therapy in Infants and Children. N Engl J Med. 2003 Sep 18;349(12):1157-67.I. Bartelink, C. Rademaker, A. Schobben, et al.Guidelines on Paediatric Dosing on the Basis of Developmental Physiology and Pharmacokinetic Considerations.Clin Pharmacokinet 2006; 45 (11): 1077-1097.

Mecanismo de Acción

L.Brunton ,B. Chabner, B.Knollmann. Goodman y Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica.. Mac Graw Hill, 12ª Edicion. 2012.

Con actividad in vitro:

HSV 1-2 y Varicella Zoster.

Absorción, 15-30%.

Amplia distribución, 30-50% penetra al SNC.

Escaso metabolismo hepático.

Renal: 65-90% Inalterado

Fecal: < 5%

Farmacocinética

E. Enioutina, J. Constance, C. Stockmann,et al. Pharmacokinetic considerations in the use of antivirals in neonates. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2015) 11(12):1861-1878.S.James, D.Kimberlin. Neonatal herpes simplex virus infection: epidemiology and treatment. Clin Perinatol. 2015 Mar;42(1):47-59.

Dosificación

Menor a 30 semanas: 20 mg/kg cada 12 hMayor a 30 semanas: 20 mg/kg cada 8 h

Menores de 3 meses: 20 mg/kg cada 8

horas.

Dosificación

Dosificación

Diseminada

SNC

Cohorte histórica recibió 30 mg/kg/d por 10 díasvs 45 y 60 mg/kg/d por 21 días.

Dosificación

Dosificación

Modelo Farmacocinético debía cumplir:ü Cmax: 50-70 mg/lü Cmin: 3 mg/l ** Considerando que (IC50) del VHS es < 1 mg/l y una penetración al SNC de Aciclovir de un 30-50%.

< 30 sem: 20 mg/kg cada 12 hrs30-36 sem: 20 mg/kg cada 8 hrs36-41 sem: 20 mg/kg cada 6 hrs.

Dosificación

Dosificación• Falla Renal:

Dosificación• Falla Renal:

Dosificación• TRR:

• ECMO:

HDFVVC: 20 mg/kg cada 8 h

T. Funaki, I. Miyatt, K. Shoji, t al. Therapeutic Drug Monitoring in Neonatal HSV Infection on Continuous Renal Replacement Therapy. Pediatrics 2015;136;e270.

Dosificación• Supresión

•Estudio controlado doble ciego vsplacebo.

•Intervención: Aciclovir 300 mg/m2

cada 8 hrs x 6 meses.

•Un grupo infección SNC y sininfección SNC.

Metodología

• Infección SNC con Aciclovir x 6

meses mejores puntajes en BayleyScale (88.24 vs 68.12; p=0.046).

Desarrollo neurológico normal 69%

en rama Aciclovir y un 33% enplacebo.

• En pacientes sin infección del SNCno hubo diferencias en BayleyScale y desarrollo neurológico.

Resultados

• Neutropenia enpacientes con infecciónSNC 25% vs 5% enplacebo.

• Neutropenia enpacientes con SEM odiseminado 20% vs 7%.

RAMs

Reacciones Adversas

Reacciones AdversasNefrotoxicidad:

-Inicio rápido (24-48 horas post inicio Aciclovir).-Mecanismo:

-Factores de riesgo:

Administración rápida (menor a 1 hora).

Deshidratación.

Aciclovir

Precipitaciónintratubular de

cristales de Aciclovir.

R. Fleischer, M. Johnson. Acyclovir Nephrotoxicity: A Case Report Highlighting the Importance of Prevention, Detection, and Treatment of Acyclovir-Induced Nephropathy. Case Rep Med. 2010;2010. Perazella M. Crystal-induced acute renal failure. Am J Med. 1999 Apr;106(4):459-65.

Mielotoxicidad:

-Dosis y tiempo dependiente.

-Mucho menor que con Ganciclovir, debido a que, Aciclovirtiene menor afinidad por ADN polimerasa humana.

-¿Uso de Neupogen?.

Reacciones Adversas

H. Feder, R. Goyal, P. Krause. Acyclovir-Induced Neutropenia in an Infant with Herpes Simplex Encephalitis: Case Report. Clinical Infectious Diseases. 20, 6 (1995), 1557-1559.R. McGuffin, F. Shiota, J. Meyers. Lack of Toxicity of Acyclovir to Granulocyte Progenitor Cells In Vitro. AAC. 1980. 471-473.

Mecanismo de AcciónEs sustrato de la fosfodiesterasa UL97 , loque le confiere actividad versus CMV.

L.Brunton ,B. Chabner, B.Knollmann. Goodman y Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica.. Mac Graw Hill, 12ª Edicion. 2012.

Con actividad in vitro:

HSV 1-2, Epstein Barr, Herpes 6,

Citomegalovirus y VaricellaZoster.

Absorción, 5-10%.

Amplia distribución, 35-60% penetra al SNC.

Metabolismo hepático insignificante.

Renal: 90-95% Inalterado

Farmacocinética

C. Poole, D. Kimberlin. Antiviral Drugs in Newborn and Children.Pediatr Clin N Am 64 (2017) 1403–1415.X. Zhou, W. Gruber, G. Demmler, et al. Population Pharmacokinetics of Ganciclovir in Newborns with Congenital Cytomegalovirus Infections. Antimicrob Agents Chemother. 1996 Sep;40(9):2202-5.

Indicaciones

W. Rawlinson, S. Boppana, D. Kimberlin, et al. Congen ital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendation for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017; 17: e177–88.F. Cofré, L. Delpiano, Y. Labraña, et al. Síndrome de TORCH: enfoque raciona l del diagnósBco y tratamiento pre y post natal. Recomendaciones del Comité ConsulBvo de Infecciones Neonatales Sociedad Chilena de

Infecto logía, 2016. Rev Chilena Infectol 2016; 33 (2): 191-216

Dosificación

CIM:0.31-1.63 mg/l

• Pacientes con dosis de 4 mg/kg (n:14// EPN: 18 días) y 6 mg/kg (n:13// EPN: 15 días).• Se evaluó Cmax siendo 5,5± 0,4 ug/ml y 7,0 ± 0,5 ug/ml respectivamente (A las 8 horas

ambos grupos tenían nivel de 1 ug/ml) . AUC en promedio de 27.• Ambos grupos tenían pacientes con función renal normal.

Fishman JA, Doran MT, Volpicelli SA, Cosimi AB, Flood JG, Rubin RH. Dosing of intravenous ganciclovir for the prophylaxis and treatment of cytomegalovirus infection in solid organ transplant recipients. Transplantation 2000;69:389–94.

IdealunAUCmayora27

Dosificación

En pacientes pediátricostrasplantados valle menores a 0,6

ug/ml se ha asociado con fallaterapéutica y aparición de

resistencia.

Peakideal:7-9ug/mlenbaseaestudiosenadultos.

M. Sunada, D. Kinoshita, N. Furukawa, et al. Therapeutic drug monitoring of ganciclovir for postnatal cytomegalovirus infection in an extremely low birth weight infant: a case report. BMC Pediatrics (2016) 16:141.

DosificaciónDosificación• Falla Renal:

B. Kim, J. Jung , Y. Min, et al. Cytomegalovirus Myocarditis Required Extracorporeal Membrane Oxygenation Support Followed by Ganciclovir Treatment in Infant. Korean J ThoracCardiovasc Surg 2016;49:199-202.

Cytovene (ganciclovir) [package insert]. Nutley (NJ): Roche Laboratories, 2018 April

• ECMO:

Algunos reportes de casos en pediatría muestran eficacia clínica con dosis de 2,5

mg/kg cada 12 horas.

Reacciones Adversas

Factores de riesgo neutropenia dosis mayores a 12 mg/kg/dLeucocitos menor a 6000 cel/mm3 previo al inicio de ganciclovir

También esta descrito trombocitopenia, pero estudiosneonatológicos se ha visto una incidencia similar entre

placebo y ganciclovir

Se ha descrito aumento de transaminasas (discreta).Entratamientos prolongados se recomienda

monitorización mensual.

Neutropenia

Incidencia: 20-63%

Inicio 14 días tras inicioResolución tras 12 días suspensión o retiro

Manejo y Monitorización:

Disminución Ganciclovir 50% dosis si RAN esta entre 1000-500. Menor a 500

suspender.Uso de NeupogenPor 3 semanas monitorizar 2 veces a la semana, posteriormente de formasemanal hemograma.

B. Marshall, W. Koch. Antivirals for Cytomegalovirus Infection in Neonates and Infants: Focus on Pharmacokinetics, Formulations, Dosing, and Adverse Events. Pediatr Drugs 2009; 11 (5): 309-321 .

D.Kimberlin, C. Lin, P.Sanchez , et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003 Jul; 143 (1): 16-25.

K. Matsumoto, A. Shigemi, K. Ikawa, et al. Risk Factors for Ganciclovir-Induced Thrombocytopenia and Leukopenia. Biol. Pharm. Bull. 38, 235–238 (2015)

Mecanismo de Acción

L.Brunton ,B. Chabner, B.Knollmann. Goodman y Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica.. Mac Graw Hill, 12ª Edicion. 2012.

V. Lukacova, P. Goelzer,,M. Reddy , et al. A Physiologically Based Pharmacokinetic Model for Ganciclovir and Its Prodrug Valganciclovir in Adults and Children.AAS Journal 2016.

Absorción 60% . Alimentos la aumentan hasta en un30% .

Amplia distribución.

Amplio metabolismo hepático a Ganciclovir.

Eliminación renal como Ganciclovir.

Farmacocinética

E. Enioutina, J. Constance, C. Stockmann,et al. Pharmacokinetic considerations in the use of antivirals in neonates. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2015) 11(12):1861-1878.http://neofax.micromedexsolutions.com/neofax/neofax.php?sa=&area=1&subarea=0&drugName=Ganciclovir&mode=NEO&navitem=drugMonograph.view&Category=0&keyword=ganc&Drug=n

eo%2F136

Dosificación

Dosificación

D. Kimberlin, P. Jester, P. Sánchez , et al. Valganciclovir for Symptomatic Congenital Cytomegalovirus Disease. N Engl J Med 2015;372:933-43.

Otras consideraciones• Falla Renal:

• Fraccionamiento:

• Comprimidos de valganciclovir 450 mg. (Precio tratamiento mensual aproximado $1.200.000)

• Un paciente de 4 kilos necesitaría 65 mg/12 horas.

• ¿Se puede administrar por sonda?- Si, idealmente con alimentación para aumentar laabsorción.

D. Czosk, C. Scholle, F. Rasche, et al. Pharmacokinetics of valganciclovir and ganciclovir in renal impairment. Clin Pharmacol Ther. 2002 Aug;72(2):142-50.

Conclusiones

ü La dosis de Aciclovir corresponde a 60 mg/kg/día, en pacientes con PMA

entre 36-41 semanas se puede considerar la utilización de dosis más altas.

ü La dosis de 16 mg/kg de valganciclovir equivalen a 6 mg/kg de ganciclovir.

ü Tanto aciclovir, ganciclovir y valganciclovir deben ser ajustados en caso de

falla renal, y no necesitan ajuste en falla hepática.

ü Se debe monitorización hemograma para eventual ajuste de dosis

(Neutropenia es dosis dependiente). Para el caso de aciclovir también se

recomienda monitorización de función renal.