CEFA 2008CEFA 2008 Dra. Soledad MateosDra. Soledad Mateos

CONCEPTOS GENERALES - Antivirales

Campo de investigación relativamente reciente

Los virus se replican intracelularmente, utilizan enzimas, macromoléculas y los organelos del huésped

Toxicidad para la célula huésped.

Los fármacos más eficaces inhiben alguna acción enzimática

Virostáticos, se requiere la cooperación del sistema inmune.

Habitualmente no eliminan los virus latentes o que no estén en fase de replicación.

CONCEPTOS GENERALES - Antivirales

Las mutaciones puntuales en el ácido nucleico viral pueden ocasionar resistencia fármaco.

No se ha estandarizado los métodos para medir la sensibilidad in vitro. Estudios basados en ensayos clínicos

La utilización óptima de los compuestos antivíricos requiere un diagnóstico específico y oportuno

CLASIFICACIÓN

MECANISMO DE ACCIÓN

fases de infección y replicación

inmunomoduladores y

antiproliferativos

PERFIL DE ACTIVIDAD

CLASIFICACIÓN

inhibición de la síntesis de ADN

inhibición de la síntesis proteica

alteración de la fase de maduración proteica

interferones

aciclovir

foscarnet

amantadina,

oseltamivir

zidovudina, ganciclovir,vidaravina, aciclovir

análogos de los ácidos nucleicos

bloqueo de la adhesión y penetración

Inhibidor de proteasa

ANTIRRETROVIRALES

Inhibidores de la transcriptasa innversa (ITI)

Análogos No nucleosídicosNucleosídicos (ITIN) (ITINN)

zidovudina nevirapinadidanosina delaviridinazalcitabina efavirenzestavudina DPC 083lamivudina

Inhibidores de la proteasa (IP)

saquinavirritonavirindinavirnelfinaviramprenavirlopinavirtipranavir

Inhibidores de fusión

enfuvirtide

ANTIRRETROVIRALES

ITIAN

Inh Prot

CD4

Gp120Replicación del VIH.

ENFUVIRTIDE

ITI - análogos nucleósidos

Zidovudina (AZT), didanosina (ddI), lamivudina (3TC).

Para ser activos necesitan ser trifosforilados por quinasa intracelulares.

MA: inhibidores competitivos de los nucleósidos trifosforilados intracelulares.

Compiten por el lugar de unión de los nucleótidos a la TR

Actúan como terminadores, impiden la unión de nuevos nucleósidos.

Los ITRAN tienen 2000 veces más afinidad por la TR que por la ADN polimerasas de los mamíferos.

Efectos adversos: hematológicos, intolerancia digestiva, lipodistrofia.

IP: inhibidores de la proteasa

Saquinavir (SQV), indinavir (IDV), ritonavir (RTV).

Actividad frente a la aspartilo proteasa viral.

Estructura complementaria del sitio activo de la enzima,

inhibidor competitivo.

Efectos adversos: nefrolitiasis, intolerancia digestiva,

intolerancia a la glucosa, osteonecrosis avascular,

hiperlipidemia.

PAUTAS TERAPÉUTICAS

Cuadro 173-18. Valoración inicial del paciente con infección por VIH

Historia clínica y exploración física

Bioquímica y hematología sistemática

Recuento de linfocitos T CD4+

Dos determinaciones plasmáticas de RNA del VIH

Prueba VDRL

Título de anticuerpos anti-Toxoplasma 

Dermorreacción PPD

Miniexamen del Estado Mental

Serologías para las hepatitis A, B y C

Inmunización con polisacárido neumocócico; contra gripe si está indicado

Inmunización contra hepatitis A y B si son seronegativos

Asesoramiento respecto a la evolución y la transmisión

Ayudar a contactar a otros posibles infectados

PAUTAS TERAPÉUTICAS

Fuente: Modificado a partir de Principles of Therapy of HIV Infection, USPHS y la Fundación Henry J. Kaiser Family.

Principios de tratamiento de la infección por VIH

1. La replicación continuada del VIH conduce a una lesión del sistema inmunitario y a la progresión al SIDA.

2. Los valores plasmáticos de RNA del VIH indican la magnitud de la replicación del VIH y la tasa de destrucción de células T CD4+. Los recuentos de linfocitos T CD4+ indican el grado de competencia del sistema inmunitario en ese momento.

3. La velocidad de progresión de la enfermedad es diferente en cada persona y las decisiones terapéuticas se deben individualizar según los niveles plasmáticos de RNA del VIH y los recuentos de células T CD4+.

4. El objetivo del tratamiento es la supresión máxima de la replicación vírica; entre mayor sea la supresión, menos probabilidad de que aparezcan cuasiespecies con resistencias farmacológicas.

5. Las estrategias terapéuticas más eficaces suponen el inicio simultáneo de combinaciones de antirretrovíricos eficaces con los que no hayan sido tratados previamente y que no presenten interacciones con los antirretrovíricos que ya ha recibido el paciente.

6. Los antirretrovíricos empleados en regímenes combinados deben administrarse según la dosis y el calendario más óptimo.

7. La cantidad de fármacos disponible es limitada. Cualquier decisión sobre el tratamiento antirretrovírico repercute en las opciones futuras para el paciente.

8. Las mujeres deben recibir el tratamiento antirretrovírico óptimo sin importar su estado de gestación.

9. Los mismos principios se aplican a niños y adultos. El tratamiento de los niños infectados por VIH supone una serie de consideraciones farmacológicas, virológicas e inmunológicas exclusivas.

10. El cumplimiento por parte del paciente constituye un aspecto importante para asegurar el efecto máximo de un régimen determinado. Los regímenes más simples son los más fáciles de cumplir por parte del enfermo.

PAUTAS TERAPÉUTICAS

META: prolongar la vida del paciente y su calidad de vida.

Objetivos: reducción de la carga viral (< 20-50 copias/ml)

resconstitución del sistema inmune

adherencia al tratamiento

No son curativos, no erradican la infección.

Pueden disminuir la carga viral y retrasar

la depresión inmunológica

PAUTAS TERAPÉUTICAS

a Esta es el área de mayor controversia. Algunos expertos mundiales esperarían hasta que el recuento de células disminuyera hasta 200/   l, mientras que otros tratarían a todos los pacientes sin importar el recuento de células T CD4+.

Fuente:Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. USPHS.

Indicaciones para el inicio del tratamiento antirretrovírico en los pacientes con infección por VIH

I. Síndrome de infección aguda

II. Infección crónica

  A. Enfermedad sintomática

  B. Enfermedad Asintomáticaa

 

 1. Recuento de células T CD4+ <350/ul o disminuyendo

    2. RNA del VIH >50 000 copias/ml o aumentando

III. Profilaxis posterior a la exposición

INDICACIONES DE TRATAMIENTO- SEIC

Diagnóstico de VIH

primoinfección

NO

Decisión individualizada

Tratar

2 ITRAN

+ 1 IP

Valoración clínicaCD4 - carga viral

No síntomasCD4>500CV<5000

No tratar

Control 3-4 meses

Tratar

2 ITRAN

+ 1 IP

SI

Control 3-4 meses

No tratar

MECANISMO DE RESISTENCIA

Tasa de error de TR 1/10000 copiados, 1/cada ciclo.

TR no posee mecanismo de reparación.

Mutaciones puntuales, deleciones, inserciones.

Cuasiespecies, algunas naturalmente resistentes.

Presión selectiva frente a la exposición de fármacos.

Resistencia depende: alta tasa de replicación

alta carga viral

características del tratamiento

Determinación de la resistencia

Métodos genotípicos: secuenciación e hibridación del genoma

vírico para identificar mutaciones puntuales. Rápidas, accesibles, más baratas.

No proporcionan información sobre el grado de resistencia.

Métodos fenotípicos: miden la sensibilidad en cultivos celulares

brindan información cuantitativa.

Más lentos, y caros, requieren laboratorios especializados.Indicaciones: infección primaria

primer fallo terapéutico

múltiples fallos terapéuticos

embarazo

2007

Familia Herpesviridae

Gammaherpesvirinae:

Epstein barr (EBV)

Herpes virus 8 (HV8)

Alfaherpesvirinae:

Herpes simplex tipo 1 y 2

Varicela zoster (VVZ)

Betaherpesvirinae:

Citomegalovirus (CMV)

Herpes humano 6 y 7 (HH6 y7)

Genoma: ADN bicatenario

Cápside: icosaédrica

Tegumento

Envueltos

Familia Herpesviridae

Caracteristica:infecciones persistentes

latentes.

Familia Herpesviridae

Ciclo de replicación

Ciclo de replicación

Aciclovir

Reactivación

Reactivación

Manifestaciones clínicas

Herpes labial (HSV 1)

Herpes Zoster (VZV)Varicela (VZV)

Herpes Zoster (VZV)

Gingivoestomatitis (HSV)

Herpes Zoster (VZV)

Varicela (VZV)

Manifestaciones clínicas

Sarcoma de Kaposi

Antivirales frente a Herpes

Aciclovir: (HSV 1 y 2, VZV, VEB)

MA: bloque la síntesis de ADN viral y replicación, compitiendo con dGTP. Previamente deben ser Fosforilados por la timidinquinasa viral

Mecanismo de resistencia. -Producción nula o parcial de la timidinquinasa. Aplicaciones terapéuticas. - infecciones graves (i/v) - infección primaria - recurrencias

Ganciclovir: CMV

Uso clínico limitado por

su toxicidad.

Aplicaciones:

coriorretinitis por CMV

Infecciones sistémicas en

inmunodeprimidos

Antivirales frente a Herpes

Valaciclovir: (HSV 1 y 2, VZV, VEB)

Biodisponibilidad 3 a5 veces superior a la del aciclovirs Aplicaciones terapéuticas. - Herpes zoster - recurrencia infecciones genitales

“LOS POPULARES”“LAS DIVINAS”

Magui

VIRUS RESPIRATORIOSVIRUS RESPIRATORIOSVIRUS RESPIRATORIOSVIRUS RESPIRATORIOS

Fármacos activos frente a Virus Influenza

Oseltsamivir

Amantadina

actividad antivírica limitada a los virus de la gripe A, cuya replicación inhiben interfiriendo con la pérdida de su envoltura tras haberse producido la infección de la célula

Fármacos activos frente a Virus Influenza

Oseltsamivir

La NA esencial para la liberación del virus de las células infectadas y para su diseminación. La enzima escinde los residuos de ácido siálico terminal, destruyendo de esta forma los receptores que reconoce la hemaglutinina vírica. El oseltamivir inhibidor de la NA actúan mediante inhibición competitiva y reversible del lugar activo de las neuraminidasas de los virus de la gripe A y B y tienen un efecto relativamente escaso sobre las enzimas de las células de los mamíferos.

VRS

Fármacos activos a frente a V.R.S

Palivisumab

Replicación VHB

+ _

1

ARN pregenómico ARNm

+_

Intermediario ARN-ADN

3

2

4

ADNcccTR

LAMIVUDINA

Fármacos activos frente a Virus Hepatitis

Virus Hepatitis C:

Virus Hepatitis B: Lamivudina (ITIN)1año: reduce progresión fibrosis y niveles de transaminasas

Interferón : bloqueo de la síntesis proteica.

Ribavirina: análogo nucleósido purínico.

GRACIAS