Antiplaquetarios - Anticoagulantes -Fibrinolíticos

Fisiología de la trombosis

Factores q’ confieren protección contra la formación del trombo- PGI2: antiagregante plaquetario y vasodilatador.- NO: vasodilatador.- tPA: fibrinolítico.- Trombomodulina: antitrombótico.- Proteínas C y S: inhiben factores Va y VIIIa.- Activador del plasminógeno: plasmina degrada firbina.- Antitrombina III: inhibe la trombina y el factor Xa.

Mecanismos de inhibición plaquetaria- Facilitando la salida del Ca de la plaqueta- Inhibiendo la liberación de ácido araquidónico.

Efectos ppales de los mecanismos antiplaquetarios- Liberación de contenido de gránulos. - Exposición de receptores de supf. para las proteínas plasmáticas.- Alteración de la membr. plaquetaria acelerar coagulación.

AntiplaquetariosClasificación de acuerdo al blanco de acción:

Sobre mediadores- Inhibición de produx:

o Inhib de COX y de tromboxanosintetasa: AAS, triflusal, sulfimpirazona.- Bloqueo de la ax:

o Bloqueo de receptores PGH2/TXA2: vapiprost, ifetrobán, daltrobán (antag competitivos, en fase de estudio)

- Inhib de produx y de ax: Ridogrel, Picotamida.

Moduladores de AMPc y GMPc- Inhib de fosfodiesterasa y AMPc: dipiridamol, derivados metilxantínicos.- Modulando ciclasa: prostaciclinas y análogos (Iloprost, epoprostenol).

Bloqueantes de receptores IIb/IIIa- Inhib. De mecanismos ADP dependientes: ticlopidina, clopidogrel.- Antagonistas específicos:

o Ac monoclonales: abciximabo Péptidos q impiden fijación de proteínas: desintegrinas.

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Proteínas q’ intervienen en la adhesión plaquetaria- GP Ib/IX- Fibrinógeno- Factor de von Willegrand- Colágeno

Proteínas q’ intervienen en la agregación plaquetaria- GP Ig/IX- Factor de von Willebrand- Fibrinógeno- GP IIb/IIIa (fija GP, fibrinógeno,

fibronectina, colágeno, factor vW, TXA2) (activado por ADP, A, trombina,

AASMecanismo de ax

~ Acetila irreversiblemente COX1

~ Do repetidas acumulación de efectoDo-Efecto 50-300 mg/24 (do peq) tromboxano sintetasaEfectos adversos GI: dolor epigástrico, gastritis erosiva, estreñimiento, N-V

Hemorragias digestivas (altera mucosa) con do de 75-325mg/24.Indometacina: inhib. PGI2, vasoconstrix , atenúa efecto (IECAs, BB y diuréticos) deterioro en ICC, contraindicado en trombosis.

Indicaciones Profilaxis: después de IAM, ACV; revascularización (antes y después; con dipiridamol), post-angina.Prevención: ACV (en fibrilación auricular, cuando c contraindica warfarina), P.primaria en HTA, >50 años, riesgo coronario, hipertensos y diabéticos tratados (++).

Precauciones ~ Dispepsia o enf. ulcerosa~ verificación periódica de Hb hemorragia g.i. oculta.Limitar en afex hepática o renal previa.

Contraindicaciones

Gota

Interax farmacológicas

~ Warfarina, alcohol, corticosteroides hemorragias.~ Antihipertensivos (do altas) efecto.~ Sulfinpirazona, probenecid efecto uricosúrico.

Ridogrel – PicotamidaMecanismo de ax

Inhib síntesis y antagonismo de TXA2

Do-Efecto Do altas bloqueo de activ. protrombótica de endoperóxidos. (TXA2, PGH2)

Indicaciones IAM

Epoprostenol – Iloprost (análogos de PGI2)Mecanismo de ax

Unión específica a rt de supf. plaq activ. de adenilato-ciclasa AMPc Ca citoplasmático.Iloprost tiene ligero efecto fibrinolítico.

Do-Efecto Do peq vasodilatación con PA y FC.Efectos adversos Desensibilización de rt de membrana.Indicaciones Iloprost: recirculación extracorporea reduce pérdida

plaquetariaObservaciones Hidrólisis rápida y densidad reducida de rt (cardiopatía isquémica

agusa, p.ej.) limitan el tx.

DipiridamolMecanismo de ax

Vasodilatador Inhib fosfodiesterasaAMPcEstimula a las células endoteliales a PGI2 relajación del m. liso vascular y fx del NO.

Fmc cinética Buena absorción oral y rápida eliminación (admón. tid-qid)Efectos adversos GI: irritación

Hipotensión, mareos, síncope, bochornos.Indicaciones Intolerancia a AAS

Tx preventivo de trombosis: +AAS, +anticoagulantes.

Interax farmacológicas

AAS inhibe glucuronocpnjugación biliar, progresión de EVP+Warfarina prolonga t½ plaquetaria en profilaxis primaria de tromboembolia (pt con prótesis).

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TiclopidinaMecanismo de ax

Bloq irreversible rt de ADPInterfiere en unión GP IIb/IIIaNO afecta metab de PG

Do-Efecto Emax 3-5 días (metabolitos activos) NO útil en emergenciaEfectos adversos Neuropatía reversibe.Indicaciones Isquemia cerebral cuando AAS falla

Contraindicación o intolerancia a AASPrevención de trombosis en pt sometidos a colocación de stent

ClopidogrelMecanismo de ax

Bloq irreversible rt de ADPNO afecta metab de PG.

Do-Efecto Do única de 75 mg (metabolitos activos) inicio de ax + rápido q’ ticlopidina.

Efectos adversos Neutropenia graveIndicaciones Prevención de trombosis en pt sometidos a colocación de stent

CAPRIE (estudio ciego, aleatorio, prospectivo) eventos isquémicos.*Se prefiere antes q’ ticlopidina.

AbciximabDo-Efecto Do baja inhib rápida, do-dependiente.

Do alta 80% ocupación de rt GPIIb/IIIa, inhib completa x 2h.Infusión lenta (12-24h) inhib sostenida, bloq leve hasta 10 después.

Indicaciones Admón. parenteral + Heparina intervención percutánea.Síndromes coronarios agudos

Precauciones Trombocitopenia

~ Vitamina K ~

- Liposoluble- En vegetales de hojas verdes- Existe en 2 formas naturales: fitomenadiona

(K1, en alimentos), menaquinonas (K2, en tejidos humanos, sintetizada x bacterias intestinales).

- Participa en la modificación postribosomal de los factores VII, IX, X actividad biológica.

- K1: admón. IV lenta, oral. - Indicación: hemorragia por ACO, síndrome

hipoprotrombinémico, deficiencia de vitK (recién nacidos, p.ej.):

- KO: vitamina K epóxido.

Anticoagulantes orales

Características generales:- Antagonizan a la vit. K inhiben activación de factores II, VI, IX, X, y de las

prot C y S.- No actúan sobre moléculas carboxiladas circulantes.- Producen inhib secuencial: 24-48 h. de latencia.

o 5 h factor VIIo 25-40 h factor Xo 50-60 h factor II

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Anticoagulantes

o 1 semana completa.- Pueden alterar la formación del hueso nuevo (en adultos la densidad ósea no

varía): el hueso tiene proteínas dep de vit. K relacionadas con la mineralización.

- Fmc-cinética: admón. oral, abs rápida y completa, UPP, alcanza [máx] a los 90 min., efecto 36-48 h., metab hepático, excreción renal.

- Ef. Adversos: hemorragias (g.i.), teratogenia, lesiones hepáticas, reax cutáneas.

- Vigilancia del tx: INR = (PTpt / PTref)ISI ; donde ISI = índice internacional de sensibilidad, INR = proporción normalizada internacional (2.0 – 3.0; con PT = 1.2-1.5)

- Interacciones: (P)=potencian, (I)=inhiben

Clasificación de los ACO:Cumarinas: bloquean la carboxilación de Glu en la protrombina, los factores VII, IX, X, las prot C y S- Warfarina sódica: NO tiene selectividad de factores, su inicio de ax lo

determina la t ½ de los factores dependientes de vit. K (tiene un retraso de 8-12h.)

- AcenocumarolInandionas- Fenindiona- Difenindiona

Otros Anticoagulantes

HeparinaMecanismo de ax

General:Se fija fuertemente a la antitrombina produciendo una transformación conformacional q’ le permite interactuar + rápido con las proteasas (factores de coag activados). Cataliza la reax antitrombina-proteasa sin consumirse.HNFPlaquetas inhiben su efecto de (PF4)Más potentes q’ HBPMSe antagonizan con protaminaHBPMMás resistentes a plaquetasNo c antagonizan con protaminaMayor especificidad efecto + predecible.Inactivan + al factor X y – al II

Fmc-cinética ~ Tamaño y carga impiden admón. oral~ HNF: admón. IV ~ HBPM: admón. IV y SQ tx ambulatorio de trombosis, ajustada para el peso, < vigilancia de lab.~ Comienzo de ax inmediato

Efectos adversos

General:Hemorragia: las graves requieren admón. de sulfato de protamina (impide unión a antitrombina III, neutraliza la carga; 1 mg / 100U de heparina q’ permanezcan en el pt).Trombocitopenia: plaq < 15000 L, luego de 5-10 días de iniciado el tx; trombosis venosa, necrosis suprarrenal, lesiones cutáneas (indicativo), Puede haber: IAM, apoplejía, claudicación intermitente (colapso de vasos x presencia de trombos, especialmente en extrem inf). HNFHemorragia, trombocitopenia, osteoporosis (+)

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GrupoGrupo FármacosFármacos Digestivo (P) Antiácidos con Mg, cimetidina, omeprazol

(I) SucralfatoCardiovasculares (P) Amiodarona, quinidina, quinilapril, > diuréticos,

reserpina, heparina(I) Tiacidas, espirolactona

Sistema nervioso (P) Hidrato de cloral, clorpromazina, IMAO, antidepresivos tricíclicos, antiserotonérgicos(I) Barbitúricos, carbamazepina, haloperidol, Fenitoína

Antiinfecciosos (P) Clotrimoxazol, Ketoconazol, Fluconazol, cefalosporinas, Tetraciclina, metronidazol(I) Rifampicina, griseofulvina

El dicumarol y sus derivados, especialmente la warfarina son usados

HBPMHemorragia, trombocitopenia, osteoporosis (-)

Indicaciones ~ Tx agudo de trombosis venosa y embolia pulmonar (IV)~ Admón. crónica en pt con trombombolia recurrente a pesar de tx con ACO.~ Tx inicial de pt con angina inestable o IAM~ Fibrilación auricular para riesgo de formación de trombos.~ Do bajas riesgo de tromboembolias en pt luego de cirugía.

Precauciones aPTT para [terapéutica] ~ 1.8-2.5. Hay q’ determinar q6h hasta q’ c llegue a [estables] y luego diariamente. Hay > riesgo de tromboembolia en pt q’ no logran estos valores en las primeras 24h.

Contraindicaciones

Hemorragia g.i. presente o antecedente, Hemorragia cerebral o intraocular recientePericarditis y endocarditis infecciosaTrombocitopenia, HemofiliaEnfermedad hepática o renal avanzada

Generalidades ~ Mucopolisacrárido de 3mil-40mil Da.~ Se obtiene de pulmón vacuno o intestino de cerdo.~ Se fija a PP, macrófagos, células endoteliales (HBPM no c fija a plaquetas, HNF sí)~ HBPM tienen una > t ½ .~ A < peso molecular < inactiv de II y > inactiv de X.~ NO cruza la placenta~ NO actúa en ausencia de antitrombina III~ Mejor fmc AC durante el embarazo suspender 24h antes del parto si no hay riesgo de trombosis.

Cuadro comparativo Heparina-Warfarina

Propiedad Heparina WarfarinaEstructura Polímero grande ácido Molécula pequeña

liposolubleVía de admón. Parenteral (IV, SQ) OralSitio de ax Sangre HígadoComienzo de ax Rápido Lento, limitado por la t ½

de los factores circulantesMecanismo de ax

Activa antitrombina III (diana farmacológica)

Altera síntesis de los fact II, VII, IX, X. Sus dianas farmacológicas son la vit. K reductasa y la epóxido reductasa.

Antídoto Protamina (cuando la hemorragia es por HNF)

Vitamina K1 y plasma

Uso Inmediato, por pocos días Crónico, semanas a meses.

Otros No teratogénico (elex en embarazadas)

Teratogénico

Hirudina- Se obtiene de la saliva de sanguijuela Hirudo medicinalis y por ingeniería

genética (lepirudina).- Potente (específico) inhib de trombina libre y fijada a fibrina ax

independiente de antitrombina III - Admón. parenteral y vigilancia de TPT- No hay antídoto, pero tiene t ½ corta- Indicada para:

o Prevención y tx de trombosis venosao Coadyuvante de la trombolisis.o En pt sometidos a angioplastia .

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Trombosis

Anti-plaqu arterial

Anti-coag

Tx crónico (cuando el riesgo es alto): 1os 5 días heparina + warfarina, para proteger durante el inicio de ax de la warfarina, luego retiramos la

Fibrinolíticos o trombolíticos

Inespecíficos (no dependen de la presencia de fibrina) Estreptocinasa (EC):

o Proteína (no enzima) sintetizada por estreptococoso Estreptocinasa + proactivador plasminógeno plasmina activada

(calicreinógeno calicreína).o Admón. IV lenta: por hipotensión severa y colapso x calicreína.o Resistencia al tx por Ac-SK (solo c puede usar una vez)o Efectos adversos: rx alérgicas, fiebre, hipotensión, y hemorragias.

Urocinasa:o Enzima humana (renal)o Convierte directamente plasminógeno en plasmina activa.o Indicada en IAMo Do de saturación por 10 min y Do de sostén/h por 12 hs.

Anistreplasa:o Complejo activador de plasminógeno estreptocinada anisoilado (CAPEA)o Complejo equimolar EC-plasminógenoo Do única (IV), efecto c mantiene x 4-6 hs.o Mayor selectividad del coágulo

Específicos TPA o Alteplasa ; rTPA o Reteplasa

o Activa plasminógenoo Depende de la presencia de fibrina “coágulo selectivo”.o Admón. IV lentao No se modifica por la tPA humana.

...

Indicaciones

~ Embolia pulmonar múltiple no masiva~ Trombosis venosa profunda central como TVP (síndrome de la vena cava superior) y tromboflebitis ascendente de la v. iliofemoral~ IAM (trombolítico específico)

Efectos adversos Hemorragias importantesContraindicaciones

~ Hemorragias internas~ Enf. cerebrovasular

~ Aplicaciones terapéuticas y utilización clínica ~

Enfermedad tromboembólica venosaProfilaxis Edad avanzada Tromboembolia previa Inmovilidad prolongada Enfermedad maligna IAMLo + recomendado son las HNF y HBPMDuración depende del factor de riesgo q’ tenga el pt. hasta q’ el factor desaparezca.Los ACO son POCO eficaces.

Tratamiento AC (heparina y TAO): para evitar extensión y recidiva. Fibrinolíticos: para eliminar el trombo rápida y totalmente.

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Enfermedad arterial periféricaPara:- Evitar progresión oclusiva.- Evitar complicaciones tras intervenciones quirúrgicas.- Restauración del flujo sanguíneo en la extremidad isquémica.

Insuficiencia arterial crónica en miembros inferiores Antiplaquetarios: AAS (elección), ticlopidina, dipiridamol (en pt sin infarto ni

angina).

Oclusión arterial aguda periférica Cirugía + tx antitrombótico Heparina antes y TAO después de cirugía. By-pass: AAS desde preoperatorio y largo plazo.

Enfermedad coronaria

Angina estable AAS

Angina inestable AAS (OBLIGATORIO), si hay sensibilidad o intolerancia ticlopidina. Heparina IV en fase aguda (protex contra IAM). Abciximab: posible alternativa a AAS.

IAM Trombolíticos para tamaño del infarto. Estreptocinasa y urocinasa (+ usados) AAS solo o como coadyuvante de trombolíticos.

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Cuadro de patologías y fmc

Patología Tratamiento ProfilaxisTrombosis venosa profunda

Heparina (IV, 5-10 días) Heparina (Do)Warfarina

Infarto de miocardio EC, tPA o Anisteplasa (IV) AAS sola o con ECAAS en reoclusión tardía

Angina inestableAASHeparina (en fase aguda)AAS + Heparina (óptimo)

Fibrilación auricular AAS (riesgo)Warfarina (riesgo)

Válvulas cardiacas

DipiridamolWarfarinaAAS + Warfarina (fibrilación auricular preop, antecedentes de tromboembolia)

Warfarina (3 meses)

Vasculopatía periférica

Heparina (cirugía)AAS + Heparina (a largo plazo)Se reserva cuando no c presta cirugía.

Warfarina (embolia recurrente)

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