Antipalúdicos de síntesis en dermatología

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Antipalúdicos de síntesisen dermatología

M.-T. Leccia

Los antipalúdicos de síntesis, representados por el sulfato de cloroquina y el sulfato dehidroxicloroquina, presentan una eficacia bien demostrada desde hace muchos anosen el tratamiento de las diferentes formas de lupus eritematoso sistémico, discoide ysubagudo. También son eficaces en la prevención de las fotodermatosis idiopáticas y seprescriben en otras numerosas afecciones dermatológicas inflamatorias, como la porfiriacutánea tarda, la sarcoidosis o también las paniculitis, con resultados variables. Susmecanismos de acción son múltiples y todavía mal conocidos en relación con sus accionesinmunosupresora, antiinflamatoria y sobre el ADN. Su importante acumulación tisular,en particular ocular, explica el control que se requiere frente a los efectos secundariosque, sin embargo, son raros en dermatología.© 2013 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Antipalúdicos de síntesis; Lupus eritematoso; Fotodermatosis idiopáticas;Porfiria cutánea tarda; Sarcoidosis; Ojo

Plan

■ Introducción 1■ Farmacología 2

Estructura 2Farmacocinética 2

■ Efectos biológicos de los antipalúdicos de síntesisy mecanismos de acción en dermatología 2Acciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras 2Acción fotoprotectora 3Unión al ácido desoxirribonucleico 3Otras acciones de los antipalúdicos de síntesis 3

■ Indicaciones de los antipalúdicos de síntesis 3Lupus eritematoso 3Fotodermatosis idiopáticas 4Porfiria cutánea tarda 4Sarcoidosis 4Otras indicaciones dermatológicas 4

■ Efectos secundarios 4Efectos secundarios cutáneos 4Efectos secundarios oculares 5Efectos secundarios neurológicos y musculares 5Efectos secundarios cardiovasculares 6Efectos secundarios digestivos 6Efectos secundarios hematológicos 6Toxicidad embrionaria y fetal 6

■ Contraindicaciones y control 6■ Conclusión 7

� Introducción [1, 2]

Los antipalúdicos (o antimaláricos) empleados en der-matología son derivados de síntesis o de semisíntesis dela quinina. La quinina es el principal alcaloide extraídode la corteza de un arbusto sudamericano, la quinquina(del género Cinchona). Se conocen desde hace tiempo lasvirtudes terapéuticas de la quinquina, ya que se mencio-nan por primera vez en un tratado religioso publicadoen 1639. El término cinchona deriva probablemente delnombre de la condesa Anna del Chinchon, origen de laintroducción de la quinquina en Europa; tras una cura-ción milagrosa, hizo llegar a Espana todo un cargamentode la droga prodigiosa.

Los principios activos de la quinquina se aislaron150 anos después de comenzar su uso, en forma de polvo,extracto o infusión. En 1820, Pelletier y Caventou iden-tificaron unos 20 alcaloides diferentes, de los que los másimportantes son la quinina y la cinchonina, así como susisómeros: la quinidina y la cinchonidina. Pero no seríahasta el siglo XX cuando se desarrollan los antipalúdi-cos de síntesis (APS) propiamente dichos, paralelamentea la Primera Guerra Mundial, fruto de investigacionesalemanas para paliar la penuria de quinina generadapor el conflicto. De esta forma, se han desarrollado lasamino-8 quinoleínas, después la mepacrina y, más tarde,las amino-4 quinoleínas. Al inicio empleadas para lucharcontra el paludismo, estas moléculas han demostradodespués eficacia terapéutica en diferentes afecciones, enparticular en el lupus eritematoso, tras los estudios de Pageen 1951.

EMC - Dermatología 1Volume 47 > n◦2 > junio 2013http://dx.doi.org/10.1016/S1761-2896(13)64749-4

dx.doi.org/10.1016/S1761-2896(13)64749-4

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� Farmacología [1–4]

EstructuraLa familia de los antipalúdicos agrupa a la quinina y a

sus análogos de síntesis (APS); tienen en común un núcleoquinoleínico.

Los APS incluyen:• las amino-8 quinoleínas (primaquina, no disponible en

Francia);• la quinacrina (o mepacrina), que ha sido retirada del

mercado en Francia debido a un espectro antipalúdicoincompleto y a la importancia de sus efectos secunda-rios. Sin embargo, esta molécula vuelve a prescribirse envarios países, sobre todo para el tratamiento del lupuseritematoso [5, 6];

• las amino-4 quinoleínas; las más utilizadas son:◦ la cloroquina, sintetizada a partir de la quinacrina y

comercializada en Francia en forma de sulfato (CH):dispone de autorización de comercialización (AC) endermatología para el tratamiento del lupus eritema-toso discoide o subagudo, del lupus sistémico y parala prevención de las fotodermatosis,

◦ la hidroxicloroquina, derivada de la cloroquina porbetahidroxilación y comercializada en forma desulfato (HCH), dispone de AC para las mismas indi-caciones,

◦ la amodiaquina, disponible en forma de clorhidrato,sin AC en dermatología.

“ Punto importante

La cloroquina, la hidroxicloroquina y la quinacrinason los tres APS empleados para el tratamiento delas diferentes formas de lupus y también de otrasdermatosis inflamatorias.

Farmacocinética [2, 7]

Las características de los antipalúdicos son compara-bles para la mayoría de las moléculas de la familia. Sonhidrosolubles y su absorción digestiva es rápida y exce-lente, pero puede alterarse por una malnutrición grave. Seobtiene un pico sérico en 8-12 horas. En la sangre, el 55%del fármaco está unido a las proteínas plasmáticas. Los APSse acumulan considerablemente en algunos tejidos: losniveles de cloroquina depositados en el hígado, el bazo,los rinones o los pulmones son 200-2.000 veces superioresa los niveles plasmáticos. Pero las mayores concentracio-nes se detectan en la piel y en los tejidos con melanina(coroides, iris, córnea, retina). Esta afinidad por la mela-nina explica las concentraciones epidérmicas, cinco vecessuperiores a las de la dermis, y las concentraciones enla coroides, varios miles de veces superiores a los nive-les circulantes. Por otro lado, los niveles observados en eltejido adiposo, los huesos y los tendones son inferioresa los niveles plasmáticos. Debido a esta baja distribuciónadiposa, es preferible, por lo tanto, adaptar las posologíasen función del peso corporal ideal y no absoluto, como seha indicado en las últimas recomendaciones de controlocular de las sociedades de oftalmología [7, 8]. Reciente-mente, C. Francès et al han demostrado en un estudioprospectivo multicéntrico la importancia de la determi-nación sanguínea de la hidroxicloroquina debido a unmetabolismo muy variable de un paciente a otro y de unafalta de cumplimentación del tratamiento en casi cerca del10% de los pacientes. Existe una relación estadística entrenivel sanguíneo de hidroxicloroquina, la prevención de

los brotes de lupus sistémico y la eficacia en los lupuscutáneos [9]. Con una posología diaria constante, los nive-les séricos aumentan muy rápido la primera semana ymás lentamente después, hasta equilibrarse con la elimi-nación y alcanzar un nivel constante tras 4-6 semanasde tratamiento. Los APS atraviesan la barrera placenta-ria y se excretan en pequenas cantidades en la lechematerna.

La eliminación es lenta, principalmente renal. La cloro-quina se excreta en la orina en un 75% sin modificarse yen un 25% en forma de metabolito. La hidroxicloroquinase distingue por un metabolismo hepático previo a la eli-minación renal. La semivida de estas moléculas es variabley dependiente de la dosis. El importante almacenaje tisu-lar explica la presencia de niveles detectables de APS enlos órganos, el suero o la orina hasta 1 ano después de lainterrupción del medicamento. La cloroquina se detectaen la piel durante más de 6 meses tras el cese del trata-miento, mientras que no se puede detectar la moléculaen el plasma.


• Los niveles de cloroquina e hidroxicloroquinason muy elevados en algunos tejidos como la piely el ojo; por el contrario, no existe acumulación enel tejido adiposo.• Recientemente se ha demostrado la importanciadel control del nivel sanguíneo de la hidroxicloro-quina.

� Efectos biológicosde los antipalúdicosde síntesis y mecanismosde acción en dermatología [2, 4, 7]

Aparte del paludismo, los mecanismos de acción delos APS siguen siendo en la actualidad poco conoci-dos, pero estarían ligados a diversas y sinérgicas accionesprincipalmente antiinflamatorias, inmunomoduladoras yantiproliferativas.

Acciones antiinflamatoriase inmunomoduladoras

El efecto antiinflamatorio de los APS estaría principal-mente relacionado con su gran afinidad por los lisosomas,provocando una inhibición de las enzimas proteolíticasresponsables de efectos inmunológicos y no inmunoló-gicos. Modifican así el quimiotactismo, la fagocitosis yla presentación antigénica de células dendríticas, macró-fagos y monocitos y la consecuente acción linfocítica,principalmente de los linfocitos CD4+ autorreactivos. Lacloroquina y la hidroxicloroquina ejercen una accióninhibidora sobre la fosfolipasa A2 y sobre la síntesis delas prostaglandinas implicadas en la inflamación. Los APSinhiben también la producción de citocinas como el fac-tor de necrosis tumoral alfa (TNF-�), la interleucina 6(IL6), la IL1 y el interferón gamma (IFN-�), producidosprincipalmente por los monocitos y los macrófagos. Seha demostrado que existe una disminución de los nive-les séricos de TNF-�, IL6 e IL18 en los pacientes con lupussistémico tratados con cloroquina [10]. Más recientemente,se ha demostrado que los APS inhiben la activación de los

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receptores tipo Toll (TLR) 9 y también 7, 8 y 3, implica-dos en la respuesta inmunitaria innata, principalmente alos antígenos microbianos. El TLR9 también está impli-cado en el automantenimiento de la activación de loslinfocitos B en respuesta a los autoantígenos asociadosal ácido desoxirribonucleico (ADN) en el lupus sistémicoy otras afecciones disinmunitarias [11]. Los APS provocanuna inhibición de la formación de células típicas del lupuseritematoso diseminado (células LE), anticuerpos antinu-cleares y factor reumatoideo y producen una disociaciónde los complejos inmunitarios circulantes. Interfieren enla reacción antígeno-anticuerpo, dependiente del comple-mento. Además, el efecto de los APS en las enfermedadesautoinmunitarias podría estar relacionado con el resta-blecimiento de la apoptosis de algunos linfocitos T queimplica a la vía Fas.


Los mecanismos de acción de los APS son múltiplesy complejos e implican actividades antiinflamato-rias, inmunomoduladoras y antiproliferativas.

Acción fotoprotectoraLos APS absorben los rayos ultravioletas (UV) pero este

papel de «pantalla» no basta para explicar su acción foto-protectora. La cloroquina disminuye el eritema actínicocausado por los UVB, mientras que su espectro de absor-ción presenta dos picos en los UVA (uno a 328 nm y elotro a 342 nm), situados, por lo tanto, fuera del espec-tro UVB responsable del eritema actínico. Sin embargo, seha demostrado in vitro que la radiación de la cloroquinapodía modificar su estructura, desplazando su espectro deabsorción hacia los UVB. Es probable que el efecto foto-protector de los APS haga intervenir preferentemente alos mecanismos antiinflamatorios e inmunosupresores yamencionados, así como a las interacciones con el ADN.

Unión al ácido desoxirribonucleicoLa cloroquina se fija rápidamente al ADN bicatenario,

intercalándose entre dos bases; estabiliza de esta manerala molécula, inhibiendo su despolarización enzimática ylos fenómenos de replicación del ADN y de transcripcióndel ácido ribonucleico (ARN). El resultado es una inhibi-ción de la síntesis de las proteínas, origen de los efectosantiproliferativos y, sin duda, base de la actividad antimi-crobiana de los APS. Por otro lado, la estabilización de lamolécula de ADN impediría la exposición y la formaciónde anticuerpos anti-ADN. In vitro, la cloroquina preven-dría la formación de dímeros de timina tras irradiaciónUV, aunque esta propiedad no está demostrada in vivo.

Otras acciones de los antipalúdicosde síntesis

Los APS inhiben la agregación plaquetaria. La hidro-xicloroquina ha demostrado ser también eficaz en laprevención de las trombosis venosas profundas. Tambiénse oponen a la agregación de los eritrocitos (efecto sludge)observada en determinadas circunstancias patológicas.Además de su acción antipalúdica, los APS presen-tan efectos antimicrobianos, principalmente antivirales,demostrados. Los APS tienen acciones hipoglucemiantese hipolipidemiantes. Aumentan la excreción de las porfi-rinas y reducen la hidroxilación de la vitamina D.

� Indicacionesde los antipalúdicosde síntesis [1–5, 7, 12]

En Francia, sólo el sulfato de cloroquina y el de hidroxi-cloroquina disponen de AC para el tratamiento del lupuseritematoso crónico o subagudo y del lupus sistémico ypara la prevención de las fotodermatosis. Sin embargo,estas moléculas se prescriben en muchas otras afeccionesdermatológicas.

Lupus eritematosoEl primer uso de los APS en esta indicación se remonta

a 1894, con el uso empírico de la quinina por Payre en ellupus discoide. No fue hasta 1951 cuando este tratamientoadquirió importancia gracias a Page, que recomendabasu prescripción en esta afección (quinacrina). A partir deentonces, se emplearon ampliamente los antipalúdicosen esta indicación, con resultados más favorables cuantomayor era la afectación cutánea y menor la afectación sis-témica. La eficacia de los APS se ha demostrado en dosestudios controlados aleatorizados [13, 14] y en varias seriesy/o casos publicados [6].

Lupus eritematoso crónico y subagudo [5, 15]

Los APS constituyen el tratamiento de referencia dellupus cutáneo crónico, con una buena respuesta en el50-90% de los pacientes tratados con APS de entrada.En algunas semanas (4-8 semanas), se observa una mejo-ría clínica cutánea, significativa en menos de 3 meses. Encambio, con el cese del tratamiento, se observa una ele-vada tasa de recaídas, estimada en un 46% a los 6 meses.En el lupus eritematoso crónico, los APS están indica-dos en las formas moderadas, a partir del momento enque la fotoprotección y los dermocorticoides son insu-ficientes para controlar la enfermedad, o de entrada enlas formas graves y/o que asocian manifestaciones extra-cutáneas, sobre todo articulares. Representan también eltratamiento sistémico de entrada en el lupus subagudoy pueden constituir una verdadera prueba terapéutica devalor de diagnóstico. Los esquemas terapéuticos incluyenun tratamiento de ataque seguido de un tratamiento demantenimiento, adaptados a la evolución clínica.

Las recidivas pueden tratarse eficazmente siguiendolos mismos esquemas con la cloroquina o la hidroxiclo-roquina. Algunos autores recomiendan la inclusión dequinacrina, no disponible en Francia [6]. El papel del taba-quismo en la respuesta al tratamiento con APS es hoy endía motivo de debate, ya que el tabaco puede ser un factoragravante de la enfermedad [16, 17].

Por otro lado, también se han tratado con éxito conAPS casos de lupus eritematoso profundo (paniculitislúpica) [18].

Lupus eritematoso sistémicoLos APS se recomiendan en la actualidad a largo plazo,

desde que se establece el diagnóstico de lupus sistémico,y prolongarían la supervivencia de estos pacientes [7, 19].Habitualmente, las dosis diarias utilizadas son de 250 mgde cloroquina o 400 mg de hidroxicloroquina (o 100 mgde quinacrina), pero deben ajustarse al peso corporal idealdebido a la ausencia de almacenamiento adiposo [7, 8].Se ha descrito que la hidroxicloroquina podría tole-rarse mejor pero sería menos eficaz que la cloroquina,en dosis equivalentes, aunque ningún estudio compara-tivo correcto lo haya demostrado. Los APS son eficacesesencialmente en las manifestaciones cutaneomucosas,aunque también mejoran algunas manifestaciones extra-cutáneas del lupus sistémico (signos articulares, signosgenerales, poliserositis, disminución de la frecuencia de

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los brotes), lo que permite evitar la corticoterapia sisté-mica. Su interrupción brusca puede desencadenar brotesde empeoramiento. Algunos autores les atribuyen unposible efecto antitrombótico y protector contra el ate-roma [20].

En pediatría, los APS pueden igualmente prescribirse enlas diferentes formas de lupus [21].

Fotodermatosis idiopáticasEn pequenos ensayos controlados, los APS han demos-

trado que podían reducir la gravedad de los brotes defotodermatosis polimorfa (60-80% de respuestas favora-bles) [22]. Sin embargo, para la mayoría de los autores, losAPS sólo constituyen un tratamiento en caso de fracasode los carotenoides, los fotoprotectores externos y la foto-terapia (UVB o PUVAterapia) [2, 7]. En las fotodermatosisestivales benignas, se ha podido constatar una mejoríasignificativa de las manifestaciones clínicas (tiempos deaparición más largos, menor extensión, disminución dela intensidad de los signos funcionales y de la duraciónde la erupción), aunque no se han observado cambiosen la frecuencia de las erupciones. Se suelen comenzara administrar 7-15 días antes de la exposición solar y semantienen durante la exposición. Por otro lado, el interésde los APS es incierto en numerosas erupciones fotoindu-cidas como el prurigo actínico, la urticaria solar, la hidroavacciniforme y las fotosensibilizaciones persistentes.

Porfiria cutánea tarda [23]

Los APS están indicados como alternativa a las sangrías(que siguen siendo globalmente más eficaces) o, más amenudo, como complemento a éstas. Actúan formandocomplejos hidrosolubles con las porfirinas hepáticas, per-mitiendo un incremento de su excreción urinaria. Casisiempre, se recomiendan dosis de 100-300 mg a la semanadurante 3-18 meses, ya que los APS pueden desencadenarcrisis agudas marcadas por una hemólisis masiva y unahepatitis citolítica. En pediatría, un estudio ha demos-trado la eficacia de un tratamiento combinado con APSen dos ninos con porfiria cutánea tarda [24].

SarcoidosisLa eficacia de los APS en esta indicación fue descu-

bierta de manera fortuita en 1953. Los APS producenuna disminución progresiva de las lesiones cutáneas ymucosas tras 1-2 meses de tratamiento, para alcanzar unblanqueamiento en 6 meses, aunque con una frecuentehiperpigmentación residual y una eficacia puramente sus-pensiva de aspecto muy desigual [25]. Los APS tambiénserían eficaces en las manifestaciones extracutáneas ysistémicas de la sarcoidosis (afectación neurológica, hiper-calcemia, adenopatías mediastínicas) [26].

Otras indicaciones dermatológicasVarias publicaciones describen un efecto beneficioso de

los APS en el eritema reticulado con mucinosis, en la muci-nosis folicular y en la infiltración linfocítica benigna deJessner-Kanof [27, 28]. Algunos autores han descrito intere-santes respuestas para el tratamiento de los granulomasanulares en el adulto y en el nino [29, 30]. Los APS ofre-cen resultados a menudo satisfactorios en el tratamientode las manifestaciones cutáneas de la dermatomiositis(eritema facial, exantema heliótropo periorbitario, telan-giectasias periungueales, fotosensibilidad), incluso en elnino [21, 31]. Además, la inclusión de los APS en esta indica-ción permite una disminución progresiva de las dosis decorticoides necesarias para controlar la afectación mus-cular. La inclusión de quinacrina puede aumentar la

respuesta terapéutica en los pacientes que no respondena la cloroquina o a la hidroxicloroquina [32]. Los APS pare-cen tener sólo una eficacia biológica en el síndrome deSjögren [33]. Se suelen utilizar de entrada en la seudopeladade Brocq, aunque su eficacia no se ha demostrado en estaindicación [34]; en un estudio realizado en un nino tras18 meses de tratamiento, no existía ninguna progresiónde la alopecia y se suspendió el tratamiento [21].

Tanto en el adulto como en el nino, los APS puedenevitar el uso de la corticoterapia sistémica en el pénfigocicatrizal [35]. Se puede asociar la disulona, lo que permiteun efecto más rápido utilizando a la vez dosis más bajaspara cada molécula. Los APS pueden resultar eficaces enlas paniculitis lipoatróficas del nino [36] y del adulto [37].

Se ha descrito también, de manera anecdótica, la efi-cacia de los APS en la púrpura hiperglobulinémica, sobretodo si está asociada a un síndrome de Gougerot o a unlupus, en afecciones diversas como el liquen escleroso,el liquen plano mucoso, el granuloma anular, la esto-matitis crónica ulcerosa, las macroqueilitis, la reaccióninjerto contra huésped, la paniculitis de Weber-Christian,la esclerodermia, las criptococosis y las leishmaniosis cutá-neas, la epidermólisis ampollosa hereditaria, el eritemanudoso, la fascitis con eosinófilos, etc. Estas indicacio-nes siguen siendo inciertas y a menudo están sujetas acontroversia.


Las principales indicaciones dermatológicas de losAPS son el lupus crónico, subagudo y sistémico ylas fotodermatosis idiopáticas, para las que dispo-nen de AC. Por otro lado, se prescriben en muchasotras dermatosis inflamatorias con una eficaciavariable. Se trata principalmente de la sarcoidosis,la porfiria cutánea tarda y la dermatomiositis.

� Efectos secundarios [1, 4, 7]

Efectos secundarios cutáneosEstán principalmente representados por las discromías

que aparecen en los tratamientos prolongados (10-30%de los pacientes). Se trata casi siempre de pigmentacionesque van desde el gris azulado hasta el morado negruzco,indolentes, en forma de máculas que se confunden amenudo con equimosis. Aparecen en zonas pretibiales,el lecho ungueal, la cara y la mucosa bucal. En ocasio-nes, se trata de una pigmentación más difusa de todaslas zonas fotoexpuestas. Pueden afectarse estructuras másprofundas, ya que se han descrito seudoocronosis de loscartílagos nasales, las orejas, la tráquea e incluso de lostejidos articulares. Las biopsias cutáneas de estas zonaspigmentadas demuestran un aumento no sólo de la mela-nina, sino también de la hemosiderina en la epidermis,la capa basal y la dermis. Estas alteraciones discrómicasson reversibles con el cese del tratamiento (varios meses).Se ha descrito otro tipo de pigmentación con la quina-crina y, de forma menos específica, con la flavoquina. Setrata de una coloración amarillo limón que aparece condosis bajas, generalizada en el conjunto del tegumento,que simula una ictericia y puede afectar a las conjunti-vas y las secreciones lacrimales, sudoríparas y nasales. Esde naturaleza desconocida y desaparece en algunos mesestras el cese del tratamiento. Los APS pueden en ocasionesproducir fenómenos de hipopigmentación pilosa, sobretodo en los fototipos claros. Los cabellos, primero la raízy después en toda su longitud, al igual que las cejas, los



párpados, la barba, el pelo axilar o púbico, se vuelvenrubios, grisáceos o blanquecinos. Este efecto se observasobre todo con la cloroquina, que presentaría una accióntóxica sobre los melanocitos, y experimenta una regresiónal cesar el tratamiento [38, 39].

Se han descrito algunos casos de alopecia y dermatitisexfoliativa con la hidroxicloroquina. También se han des-crito raros casos de prurito generalizado o palmoplantar(3-5% de los pacientes) [40]. Este efecto secundario se des-cribe sobre todo en los negros africanos y, que sepamos,no se ha observado en los afroamericanos. Esta particu-laridad parece derivar de la unión de la cloroquina a lamelanina y sugiere un origen genético.

Las toxidermias son complicaciones precoces, poco fre-cuentes, que pueden aparecer con la hidroxicloroquinao la cloroquina, pero que se han detectado sobre todocon la quinacrina. Se puede tratar de urticaria, exantemamaculopapuloso o morbiliforme, eritema pigmentadofijo, fotosensibilización [41], eritema polimorfo o tambiéneritema anular centrífugo. No parece existir riesgo cruzadoentre los diferentes APS.

Los APS pueden provocar la exacerbación de una psoria-sis y el desencadenamiento de una eritrodermia. Tambiénpueden desvelar una psoriasis todavía latente. Estos ries-gos obligan, por lo tanto, a sopesar cuidadosamente lasindicaciones de los APS en los pacientes con psoriasis ya ser prudentes en la detección sistemática de los efectossecundarios.

Efectos secundarios oculares [1, 42, 43]

Constituyen el principal riesgo del uso de los APS, perocada vez son más raros debido a las posologías actual-mente empleadas.

La retinopatía es la complicación más temida, yaque puede provocar ceguera, pero afortunadamente sufrecuencia de aparición es relativamente baja. Está rela-cionada con la importante fijación ocular de los APS, queprovoca la destrucción de los conos y bastones. Afectaprincipalmente a la mácula, soporte de la visión nítiday de la visión de los colores. Esta distrofia macular evolu-ciona en tres estadios:• el estadio preclínico: es reversible (0,45-4% de los

pacientes) y sólo se detecta por algunas pruebas comple-mentarias. En este estadio, la agudeza visual es normal;

• el estadio de maculopatía confirmada: casi siemprees irreversible y estable, incluso puede empeorar apesar del cese del tratamiento. Pueden aparecer signossubjetivos: fotofobia, dificultades en la lectura, deste-llos o estrías luminosas, escotomas, disminución de laagudeza visual. En el fondo de ojo aparece una pig-mentación granulosa en anillo perimacular, el campovisual confirma la existencia de un escotoma anular yla visión de los colores está muy alterada, así como elelectrorretinograma;

• el estadio de secuelas: fondo de ojo con aspecto de seu-dorretinitis pigmentaria, acromatopsia, campo visualde tipo tubular, caída de la agudeza visual y despuésceguera.Se considera que el riesgo de retinopatía es bajo cuando

las dosis diarias empleadas, calculadas en función del pesocorporal ideal, son inferiores o iguales a 4 mg/kg/d para lacloroquina y a 6,5 mg/kg/d para la hidroxicloroquina. Elpeso corporal ideal se calcula según la fórmula (talla encm – 100) – 10% para el varón y (talla en cm – 100) – 15%para la mujer. Si el peso real es inferior al peso ideal, ladosis debe adaptarse al peso real. Con estas dosis, el riesgode pérdida permanente de la agudeza visual se consideratambién durante los primeros 10 anos de tratamiento.Recientes datos demuestran que el riesgo de toxicidadaumenta a partir de 5-7 anos de tratamiento continuoy/o de una dosis acumulada de 1.000 g de hidroxicloro-quina [8]. Hay que tener cuidado cuando existen factores

de riesgo como la existencia de una afectación ocular pre-via, una insuficiencia hepática o renal y, también, en lospacientes mayores de 65 anos.

Los APS pueden provocar alteraciones de la acomo-dación debidas a una disfunción del cuerpo ciliar y semanifiestan por visión borrosa y diplopía de carácteragudo y transitorio; aparecen al inicio del tratamiento yson reversibles con la interrupción del fármaco o la dis-minución de la dosis.

La afectación corneal se debe a los depósitos progresi-vos de un material constituido por el propio APS en laparte superficial del epitelio corneal. Esta afectación, casisiempre asintomática (detectada con la lámpara de hen-didura), en ocasiones puede provocar la aparición de unaniebla visual transitoria o, más raramente, la percepciónde halos coloreados alrededor de las luces. Estos depósitosaparecen tras tratamientos prolongados, sobre todo condosis altas, y son reversibles con el cese del tratamiento oal disminuir las dosis. Su frecuencia es baja desde que seutilizan posologías menores. Los depósitos cristalinos sontardíos y benignos.

En la práctica, el riesgo de retinopatía requiere uncontrol oftalmológico sistemático cuyas modalidadesson todavía discutibles pero que han sido objeto deuna reciente revisión por la American Academy ofOphthalmology [8]. Se aconseja un estudio oftalmológicopreterapéutico con el fin de no imputar erróneamente laaparición de una maculopatía a los APS. Este estudio sirvede referencia para el control posterior. Hasta estos últimosanos, esta consulta incluía un cuestionario sobre las alte-raciones subjetivas visuales, una valoración de la agudezavisual, un fondo de ojo, un estudio de la visión de loscolores, una exploración con la lámpara de hendidura y,en ocasiones, un electrorretinograma. En la actualidad, sepueden realizar exploraciones más eficientes: electrorre-tinograma multifocal, tomografía de coherencia óptica,estudio con autofluorescencia [8]. Se recomienda un con-trol oftalmológico anual, realizado a ser posible por elmismo médico, a partir de los 5 anos de tratamiento. Encambio, se debe realizar un seguimiento más precoz siexisten factores de riesgo. Por lo general, la aparición designos de retinopatía durante un tratamiento con APSobliga a su suspensión. Sin embargo, se debe tener encuenta la especificidad no absoluta de las pruebas de detec-ción precoz y confiar en la opinión de un oftalmólogoexperimentado, que es el único que puede sopesar losriesgos de continuar el tratamiento bajo una estrecha vigi-lancia. La continuación, reanudación o interrupción delmedicamento dependen de la importancia de la anomalía,de su evolución y de la opinión del oftalmólogo. Algunosentendidos recomiendan el uso de gafas de sol durante eltratamiento, debido al potencial papel agravante de la luzen la retinopatía.

Efectos secundarios neurológicosy musculares

Los signos neuropsiquiátricos son raros y de intensi-dad variable. Por lo general aparecen de forma precoz(primeras semanas de tratamiento). Se han descrito conla hidroxicloroquina, la cloroquina y la quinacrina. Seobservan manifestaciones psíquicas menores al inicio deltratamiento que con frecuencia desaparecen espontánea-mente o tras reducir la dosis. Vértigos, cefaleas, zumbidosde oídos, hipoacusia, insomnio, dificultad para la concen-tración, irritabilidad y ansiedad constituyen el síndromeneurosensorial de los APS. Pueden conducir al cambiode antipalúdico. La psicosis tóxica, descrita con la quina-crina pero también con altas dosis de cloroquina, es unacomplicación rara. Se detecta por alteraciones del compor-tamiento, cuadros depresivos, confusionales o delirantes(brote maníaco, alucinaciones, esquizofrenia). La mejo-ría es rápida en algunos días o semanas después del




• La retinopatía por APS es rara pero irreversible.Puede prevenirse adaptando las dosis correcta-mente al peso del paciente y si se realiza unseguimiento oftalmológico en función de los fac-tores de riesgo.• Las dosis diarias recomendadas adaptadas alpeso corporal ideal son de 4 mg/kg para la cloro-quina y de 6,5 mg/kg para la hidroxicloroquina. Serealizará un seguimiento particular en los pacien-tes con menos de 63 kg de peso y/o con factoresde riesgo (principalmente si existen insuficienciarenal o hepática).• Se recomienda realizar una valoración oftalmo-lógica antes del inicio del tratamiento o en losprimeros meses. A continuación, el control oftal-mológico se adaptará en función de los factoresde riesgo.

cese del tratamiento, pero en ocasiones puede requerirla administración de neurolépticos. Las crisis comicialesgeneralizadas son también complicaciones muy raras delos APS.

Las neuromiopatías por APS son muy raras y casi siem-pre complican tratamientos prolongados, incluso condosis bajas. Son reversibles en algunas semanas o mesestras el cese del tratamiento si el diagnóstico es precoz.Se han descrito calambres en el 3% de los pacientes. Laneurotoxicidad y la neuromiopatía se caracterizan porla aparición lenta e insidiosa de una debilidad muscu-lar, que comienza por los músculos proximales de losmiembros inferiores, con hiporreflexia osteotendinosa. Laafectación puede extenderse a los miembros superioresy a los músculos de inervación bulbar y en ocasionesse acompana de una fatiga de tipo miasténico. Se asociauna polineuritis o una multineuritis sensitivomotora delos miembros inferiores. Las anomalías electromiográfi-cas confirman la afectación mixta neurógena y miógena ypueden acompanarse en el plano analítico de un aumentode las enzimas musculares. La biopsia muscular per-mite confirmar el diagnóstico mostrando una miopatíavacuolar, junto a la presencia, mediante la microscopiaelectrónica, de inclusiones densas, cuerpos mieloides ysobre todo, cuerpos curvilíneos en el citoplasma de losmiocitos. En ocasiones es difícil, en caso de enfermedadsistémica asociada (dermatomiositis, lupus), entender loshechos, sobre todo si se asocia una corticoterapia sisté-mica al tratamiento con APS. Con la cloroquina tambiénse han descrito un síndrome espástico de los miembrosinferiores y síndromes extrapiramidales en los ninos.

Efectos secundarios cardiovascularesDe forma rara y tardía, la cloroquina y la hidroxiclo-

roquina pueden provocar alteraciones cardíacas. Se trata,por lo general, de modificaciones del electrocardiograma(ECG) (ondas T alteradas y prolongación del intervaloQT), pero es posible observar alteraciones graves en casode intoxicación crónica o de sobredosis: bloqueo auri-culoventricular, fallo cardíaco, incluso parada cardíaca,y colapso cardiovascular. De forma excepcional, se handescrito cardiomiopatías tras la administración de dosisacumuladas muy elevadas de cloroquina en pacientes conuna enfermedad sistémica. La histología muestra la vacuo-lización y los cuerpos de inclusión antes descritos. Estasalteraciones pueden presentar una evolución espontánea-mente fatal y requieren en ocasiones el tratamiento del

paciente en la sala de reanimación. En la práctica, serecomienda efectuar un electrocardiograma anual a lospacientes tratados con APS.

Efectos secundarios digestivosSe han descrito náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis y

ulceraciones bucales con la cloroquina y la hidroxicloro-quina, sobre todo al inicio del tratamiento. Estos efectosson benignos y por regla general desaparecen con una sim-ple disminución de las dosis diarias. Las modificaciones dela motilidad intestinal son responsables de diarreas. Pue-den asociarse dolor abdominal y anorexia. Se han descritoelevaciones de las transaminasas séricas y excepcionaleshepatitis agudas (sobre todo en los pacientes con porfiriacutánea tarda).

Efectos secundarios hematológicosSon mayores con dosis elevadas y pueden aparecer en

los primeros meses de tratamiento con la cloroquina yla hidroxicloroquina. La leucopenia es precoz (primeros3 meses), está ligada sobre todo a la cloroquina, casi siem-pre es moderada y reversible con el cese del tratamiento.Requiere un mayor control hematológico, pero no lainterrupción sistemática del medicamento. La agranuloci-tosis, observada con todos los APS, es rara; puede ser grave,incluso fatal. Sin embargo, es menos frecuente y menosgrave con la cloroquina y la hidroxicloroquina que con losAPS más antiguos como la amodiaquina y la quinacrina.Se han descrito casos de anemia arregenerativa exclusi-vamente tras el consumo prolongado de quinacrina. Sepueden observar anemias hemolíticas en los pacientes conun déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Elconsumo de APS puede inducir la aparición de una icte-ricia hemolítica aguda tóxica, observada sobre todo conlas amino-8-quinoleínas y la quinacrina. Se ha descritotrombocitopenia en el 3% de los pacientes que toman clo-roquina. La pancitopenia es excepcional, por insuficienciamedular global.

Toxicidad embrionaria y fetalLos APS atraviesan la barrera placentaria y se acumu-

lan en los tejidos fetales. Se han descrito casos aisladosde ototoxicidad (sordera congénita) y oculotoxicidad conla cloroquina. Por otra parte, han nacido ninos norma-les de madres que tomaron este medicamento durante elembarazo.

El embarazo no es una contraindicación absoluta de losAPS [44]. En caso de lupus eritematoso, dados los riesgos debrotes sistémicos, es preferible continuar el tratamientosi se empezó antes del embarazo. Está justificada la intro-ducción de los APS durante el embarazo si la indicaciónes imperativa. El consumo de APS no contraindica la lac-tancia, ya que el paso a la leche materna es muy bajo.

� Contraindicacionesy control

Según el Vademécum 2012, las contraindicacionesabsolutas para la cloroquina están representadas por laexistencia de una hipersensibilidad a la molécula o a unode sus excipientes, una retinopatía preexistente o una aler-gia al trigo (distinta de la enfermedad celíaca).

Las contraindicaciones relativas están representadaspor la psoriasis, la miastenia, la esclerosis múltiple, la insu-ficiencia renal o hepática, la porfiria cutánea tarda y lostesaurismos, enfermedades lisosomales congénitas; todosestos trastornos pueden empeorar por el uso de APS. Enrelación con las indicaciones dermatológicas, las formas



galénicas no están adaptadas para los ninos menores de6 anos. Además, es indispensable mantener los medica-mentos fuera del alcance de los ninos debido al riesgo vitalligado a la intoxicación aguda. También conviene tener encuenta el consumo de otros fármacos, ya que pueden exis-tir interacciones de los APS con diferentes moléculas [7].

No existe consenso en Francia en relación con el con-trol del tratamiento con los APS. Sólo se han propuestorecomendaciones. Además del control oftalmológico pre-viamente descrito, el estudio preterapéutico debe incluiruna exploración física completa, un estudio analíticocon hemograma completo y recuento de plaquetas, estu-dio hepático, función renal y electrocardiograma. Estaspruebas se repetirán a continuación con una frecuenciadependiente del contexto, de la edad del paciente y de lasdosis diarias administradas.


Los APS deben permanecer fuera del alcance de losninos, ya que su ingestión puede ser fatal debidoa su toxicidad cardíaca.

� ConclusiónA pesar de los muy amplios efectos biológicos y terapéu-

ticos, los APS se emplean de forma empírica en la mayoríade las afecciones dermatológicas. El lupus y las fotoderma-tosis idiopáticas son de hecho las únicas dermatosis en lascuales los APS han demostrado su eficacia mediante ensa-yos aleatorizados que han llegado a conseguir una AC.Los antipalúdicos de síntesis de referencia en dermato-logía son la hidroxicloroquina y la cloroquina que, conlas dosis habituales, presentan una eficacia equivalente.Sin embargo, varias encuestas han demostrado que losdermatólogos elegían de entrada, en alrededor del 90%de los casos, la hidroxicloroquina, menos tóxica que lacloroquina. Los efectos secundarios potencialmente indu-cidos por los APS son numerosos; los más temidos son lascomplicaciones oculares. Sin embargo, las dosis emplea-das, sobre todo en las indicaciones dermatológicas, asícomo un seguimiento adaptado, han reducido conside-rablemente la incidencia de estas complicaciones, queson muy raras, y han permitido un mejor control de suempleo.

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M.-T. Leccia, Professeur des Universités, praticien hospitalier ([email protected]).Clinique de dermatologie et photobiologie, Pôle pluridisciplinaire de médecine, CHU Albert-Michallon, boulevard de la chantourne, BP217, 38043 Grenoble cedex 9, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Leccia MT. Antipalúdicos de síntesis en dermatología. EMC -Dermatología 2013;47(2):1-8 [Artículo E – 98-910-A-10].

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