Rinitis Alérgica, Rinitis Vasomotora, Urticaria & Edema Vasogénico.

Antihistaminicos, Esteroides & Antileucotrienos

Farmacología IIDr. Fernando Gamboa.

Universidad Juárez del Estado de Durango.Facultad de Medicina.

Campus Gómez Palacio.

Breisdy Elizabeth Durán Lucio.

Subtipo Receptor

Distribución Mecanismos Post- Receptores

Funciones.

H1 Musculo liso, endotelio y cerebro.

IP3, DG Vasodilatación, broncoconstricción, activación del musculo liso, dolor y picor ante la picadura de insectos.

H2 Mucosa gástrica, musculo cardiaco, mastocitos y cerebro.

cAMP Regula principalmente la secreción de ácidos gástrico. Se encuentran en cel. Parietal gástrica.

H3 Presinápticos: Cerebro, plexo mientérico y otras neuronas

Proteína G Disminuye la entrada de Ca+Disminuye la liberación de los neurotransmisores: Histamina, Ach , Adrenalina y serotonina.

H4 Timo , intestino delgado, bazo y colon.

Función desconocida.*Reclutamiento de células hematopoyeticas.

Receptores de Histamina.

Antihistaminicos

H1

Trastornos alérgicos.Alivian síntomas de rinitis y conjuntivitis estacionales, algunas dermatosis alérgicas.Efectos Adversos: - Mas notables con los de la 1° generación (difenhidramina, cloranfenamina) debido a que cruzan la BHE y producen sedación.Xerostomia , retención urinaria, sequedad de vías respiratorias.-2° Generación (loratadina, cetrizina) no penetran el SNC, ni tienen propiedades antimuscarinicas. * Mas indicados para tratar trastornos alérgicos.

H2(Cimetidina y Ranitidina)- Inhiben la secreción de ácido en el estomago.

H3Probable utilidad para mejorar la atención y el aprendizaje y estimular el despertamiento y como antiepileptico.

H4 Probable utilidad en trastornos inflamatorias como rinitis alérgica, asma , artritis reumatoide.

Primera Generación. Más antiguos.Relativamente mas baratosNo selectivos; actúan también sobre los R. a adrenérgicos /o R. de serotonina.

Segunda Generación.- Vía sistémica: cetirizina, loratadina.- Vía tópica: levocabastina.

Mas selectivos para los R. H1 periféricos.

Tercera Generación.- Fexofenadina

Son enantiomeros activos o metabolitos derivados de los de 2° generación.Objetivo: aumentar la eficacia sobre los sx. alérgicos a la vez que se disminuyen las rx. Adversas.

Indicaciones terapéuticas:Antihistamínico indicado en rinitis alérgica estacional y perenne, conjuntivitis alérgica, alergias cutáneas no complicadas, rinitis vasomotora, urticaria, etc.

Farmacocinética y farmacodinamia:Compite con la histamina por los sitios receptores H1 en células efectoras. Evita pero no anula las respuestas mediadas por histaminas. Se absorbe adecuadamente en vías gastrointestinalesLa concentración sérica de 2.5 a 6 horas. (jarabe) La biodisponibilidad es más o menos 0.34. Se metaboliza en gran parte en las células de la mucosa gastrointestinal y en el hígado.

Cloronfenamina 1g.

En humanos, es N-dealquilada a desmetilclorfeniramina y didesmetilclorfenamina.

La excreción urinaria depende del pH. - Cuando el pH urinario es ácido (5.0) 20 a 26% de

droga modificada fue encontrada en la excreción después de 24 horas.

- Cuando la orina fue de un pH alcalino (8.0) sólo 0.3 a 0.4% de droga modificada fue excretada en el mismo periodo.

Bloquea potentemente la acción de la histamina, lo cual genera mayor permeabilidad capilar y formación de edema y pápula.

Controla las reacciones de hipersensibilidad inmediata: anafilaxia y alergia.

Estimula y deprime al sistema nervioso central.Inhibe respuestas a la acetilcolina que son mediadas por receptores muscarínicos.

Contraindicaciones:En pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de este medicamento o a los anti histamínicos.Durante un ataque asmático agudo, porque espesan las secreciones bronquiales.En aquellos que en las dos semanas anteriores han tomado IMAO.

Precauciones generales:Puede ocurrir somnolencia. Los antihistamínicos tienen tendencia a causar mareos sedación e hipotensión en pacientes de edad avanzada (de 60 años en adelante).

Reacciones secundarias y adversas:Afecta el SNC : somnolencia ligera o moderada, letargo, mareo, vértigo, trastornos de la coordinación, excitabilidad, sudación excesiva, escalofríos.En el centro venoso: hipotensión y palpitaciones, por bloqeo de rec. Adrenergicos alfaEn la vía gastrointestinal: anorexia, náuseas, estreñimiento, malestar epigástrico, vómito, sequedad bucal y faríngea.En el genitourinario: retención urinaria.En las vías respiratorias: espesamiento de secreciones bronquiales.Dérmica: urticaria, erupción y fotosensibilidad.

• Interacciones medicamentosas y de otro género.

IMAO interfieren con la destoxificación de la clorfenamina y de esa manera prolongan e intensifican sus efectos depresores centrales y anticolinérgicos.

Puede presentarse sedación aditiva cuando los antihistamínicos se administran junto con otros depresores del SNC como alcohol, barbitúricos, tranquilizantes, somníferos o fármacos ansiolíticos.

La clorfenamina aumenta los efectos de la adrenalina y puede disminuir los efectos de las sulfonilureas y contrarrestar parcialmente la acción anticoagulante de la heparina.

Antihistamina H-1 activa por vía oral y no sedante. La poca actividad sedante de la loratadina se debe a su pequeña penetración en el SNC y hacia una afinidad baja para con los receptores H1 del SNC

Mecanismo de acción: Compite con la histamina en los receptores H1.

Este antagonista competitivo evita que la histamina se fije a su receptor y bloquea los efectos de la misma sobre los receptores del tracto digestivo, útero, grandes vasos y músculos bronquiales.

Loratadina 2g

Prácticamente desprovista de efectos anticolinérgicos ; tiene una débil afinidad hacia los receptores colinérgicos y a-adrenérgicos.

Farmacocinética: Activa por vía oral. Comienzo de la acción antihistamínica tiene lugar hacia las 1-3 horas Efecto máximo a los 1-12 horas Duración del efecto que se extiende a más de 24 horas.Cuando se administra con el alimento, la absorción aumenta en un 40-50% aunque el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones máximas aumentaSe une a las proteínas del plasma en un 97% Se excreta en la leche materna.

Metabolismo hepático intenso a través de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, originando metabolitos inactivos.La semivida de eliminación de la loratadina y de sus metabolitos es de 8.4 horas y 28 horas, respectivamente. La eliminación tiene lugar por vía renal y fecal.

ContraindicacionesIndividuos que tengan hipersensibilidad al fármaco. Puede ocasionar aletargamiento y somnolencia en algunos pacientes.La loratadina y sus metabolitos se excretan en la leche materna, por lo que se evitará su consumo durante la lactancia. 

InteraccionesLa cimetidina, eritromicina y el ketoconazol han demostrado interferir con el metabolismo de la loratadina, mediante un mecanismo de inhibición de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450, lo que ocasiona un aumento de las concentraciones plasmásticas de loratadina y de sus metabolitos.

Reacciones adversasLa somnolencia y/o la sedación son los efectos secundarios más frecuentes de las antihistaminas H1. 8% somnolencia4% fatiga.3% xerostomía.12% cefalea

En menos de 2% de los pacientes son nerviosismo, fatiga, jadeos, dolor abdominal, conjuntivitis, disfonía, malestar general.

Es un antihistamínico con actividad selectiva por el receptor H1. AntagonistaCarece de efectos anticolinérgicos o actividad antagonista alfa-1-adrenérgica. No tiene efectos sedantes u otros sobre el SNC

Farmacocinética.Se absorbe rápidamente después de la administración oral.Concentración plasmática máxima, promedio de 2,6 horas.Unión a proteínas plasmáticas entre un 60% y 70%, uniéndose principalmente a la albúmina y a la glucoproteína ácida α1.Volumen de distribución de 5.4 a 5.8 L/K

Fexofenadina.

MetabolismoAlrededor del 5% de la dosis se metaboliza.

- El 3,5% es transformado en un metabolito éster metílico que sólo se encuentra en las heces .

- En el hígado, sólo entre el 0,5% y el 1,5% es metabolizado por el citocromo P450 3A (4) dando un metabolito inactivo. 

ExcreciónEl tiempo de vida media es de 14,4 horas. El 80% y el 11% de la dosis de Fexofenadina clorhidrato se recuperan en las heces y en la orina, respectivamente.

Contraindicaciones: No administrar en casos de hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente de la fórmula.

Reacciones adversas.DismenorreaCefaleaDorsolumbalgiaTosSomnolencia / fatigaRinorreaDispepsiaMareos

Los eventos que se han notificado en raras ocasiones son: insomnio, nerviosismo, alteraciones del sueño, reacciones de hipersensibilidad 

Interacciones: La co-administración de Fexofenadina clorhidrato con ketoconazol o eritromicina puede producir elevación de las concentraciones plasmáticas de Fexofenadina clorhidrato en pacientes sanos.

Infección del tracto respiratorio superiorFiebreOtitisVómitosDiarreaDispepsiaDolor de extremidades

Antihistamínico, anticolinérgico, antivertiginoso y antiemético activo por vía oral y parenteral. NO se usa como ANTIALÉRGICO

Mecanismo de AcciónEfectos depresores en el SNC.Los efectos anticolinergicos inhiben la estimulación vestibular y del laberinto que producen los viajes y en el vértigo.

Farmacocinética y Farmacodinamia:Bloquea potentemente la acción de la histamina , generando mayor permeabilidad capilar y formación del edema y pápula.

Inhibe las respuestas de la Ach que son mediadas por receptores muscarinicos.

Difenhidramina 1g

Produce actividad anestésica.Se absorbe adecuadamente en vía gastrointestinal.Volumen de distribución: 3.3- 6.8l/k.Metabolizado en el hombre por 2 sucesivas N-demetilaciones.Vida media de eliminación: 3.4- 9.3h.

ContraindicacionesNo utilizarse en individuos que estén bajo tratamiento con IMAO.No administrarse a individuos que presentan alguna hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

Reacciones Secunadrias y AdversasSequedad de las mucosasTrastornos de la coordinaciónAumento de reflujo gástricoRetención y dificultad urinaria (xq no se relaja el esfinter)

SomnolenciaMareoVomitoTemblor

DiarreaAgitaciónNerviosismoVisión borrosa

Según sus efectos metabólicos:-Glucocorticoides: acción sobre el metabolismo de carbohidratos, pueden ser naturales como el Cortisol o sintéticos -Mineralocorticoides: tienen como prototipo natural a la Aldosterona y como sintético Espironolactona y Amiloride.

Según su duración de acción:-Corta: entre 8 y 12 horas.-Intermedia: entre 13 y 36 horas.-Larga: entre 36 y 72 horas.

Farmacocinética:Presenta una unión a proteínas plasmáticas en un 90% como una proteína de unión a glucocorticoides y a la albúmina, que es la unión mas fuerte.

Esteroides.

Poseen un metabolismo hepático que se lleva acabo por medio de esterificación, glucuronoconjugaciones y reducciones.La mayoría no forman compuestos activos, que da como consecuencia compuestos más polares y fácilmente eliminados por la vía renal.

Glucocorticoides inhalados: (Farmacodinamia)

1. Deben cruzar la membrana celular para interactuar con los receptores intracelulares de glucocorticoides.

2. Después de unirse a los receptores de glucocorticoides, se trasladan al núcleo e inhiben los factores de transcripción de tal modo que inhiben la producción de muchas diferentes citocinas, quimiocinas, enzimas y moléculas de adhesión.

3. La reducción de los infiltrados celulares y las proteínas inflamatorias lleva a una mejor función pulmonar y a una disminución en el daño irreversible de la vía aérea.

 Un glucocorticoide con una afinidad alta por el receptor tiene una elevada potencia para inducir efectos locales deseables y efectos sistémicos indeseables.

MometasonaIndicada para el tratamiento de rinits alérgica intermitente o persistente.

Biodisponibilidad insignificante (<0.1%)Disminución de histamina.Reducción de neutrofilos y proteínas de adhesión de células epiteliales.

Contraindicaciones:No debe ser usado en individuos que presenten hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula.No debe ser usado en presencia de infección local de la mucosa nasal.Pacientes con traumatismo o cirugía nasal.

Efectos Adversos:CefaleaEpistaxisFaringitis

Ardor nasal.Irritación nasal.

Antiinflamatorio esteroideo.

Farmacocinética. La biodisponibilidad sistémica :33%Volumen de distribución aproximadamente 3 l/k.Unión a proteínas plasmáticas 85 – 90%Biotransformación hepática 90%Principales metabolitos:

- 6β hidroxibudesonida.- 16 α hidroxiprednisolona

Metabolismo mediado por la enzima CYP3A, subfamilia del citocromo P450.

Budesonida

EliminaciónLos metabolitos se eliminan principalmente por vía renal como tal o en forma conjugada.

FarmacodinamiaBudesonida es un glucocorticosteroide con un potente efecto antiinflamatorio. Reducción de la liberación de mediadores de la inflamación y por la inhibición de la respuesta inflamatoria mediada por citocinas.

ContraindicacionesHipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formula.Embarazo, lactancia, niños menores de 6 años.

Reacciones secundariasResequedad de la narizSecreción nasalEstornudosReacciones dérmicas.

Interacciones Medicamentosas:Inhibidores de la enzima CYP3A como el ketoconazol puede incrementar la exposición sistémica de budesonida.

Son fármacos sintetizados para la inhibición de la 5-lipooxigenasaBloquea la formación de leucotrienos Antagoniza al receptor de cistenil-leucotrieno 1 (CysLT1).

Se clasifican en dos grupos en base a su mecanismo de acción:

1) Los inhibidores de la 5-lipooxigenasa (zileuton)2) Los antagonistas del receptor CysLT1 ( zafirlukast,

montelukast, pobilukast y Pranlukast)

Antileucotrienos.

Este grupo de medicamentos inhiben el proceso de remodelación de la vía aérea al disminuir la infiltración eosinofílica al pulmón, así como la degranulación de los mismos

Disminuyen la liberación de citocinas relacionadas con una respuesta Th2

Impiden la hiperplasia de las glándulas mucosas e hipersecreción de moco

Hiperplasia de células musculares de la vía aérea, el depósito de colágeno y fibrosis

Antagonista de los leucotrienosSe utiliza por vía oral en la profilaxis y tratamiento crónico del asma. No inhibe las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450 con lo que presenta muchas menos interacciones que el zafirlukast con otros fármacos.

Mecanismo de acciónPotente antagonista del leucotrieno D4 en el receptor CysLT1 presente en las vías respiratorias. Los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 son derivados del ácido araquidónicoAumenta la permeabilidad de la membrana endotraqueal produciendo edema, se produce una contracción de los músculos lisos de las vías respiratorias y un aumento de la secreción de mucus viscoso.

Montelukast

La inhibición de estos receptores mejora los síntomas del asma; las broncoconstricciones precoz y tardía inducida por un antígeno son inhibidas en un 75% y 57%Actúa solamente sobre los receptores CysLT1 no antagonizando las contracciones del músculo liso producidas por la acetilcolina, la histamina, la serotonina o las prostaglandinas

Farmacocinética: Se administra por vía oral. Concentraciones plasmáticas máximas entre las 2.5- 4 horas. La biodisponibilidad global oscila, entre el 65 y el 75% y puede disminuir con la comida, si bien la eficacia clínica no se ve afectada. Union a las proteínas del plasma (>99%) Volumen de distribución pequeño.

No atraviesa la barrera hematoencefálica, Extensa metabolización hepática, no afecta el sistema enzimático del citocromo P450 La semivida de eliminación: 2.7 a 5.5 horas, Eliminado, conjuntamente con sus metabólitos casi exclusivamente por vía biliar.

Reacciones adversasAstenia o somnolenciaFiebre Dolor abdominal Dispepsia

Gastritis Dolor dentalMareosCefaleas