Septiembre2011

Montevideo, Uruguay

XXII CONGRESO INTERNACIONAL DEL GRUPO COOPERATIVOLATINOAMERICANO DE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS (CLAHT)

Anticoagulación:

pasado, presente y futuro

Dra. Mercedes Mijares (Venezuela)

Parte 2

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Mecanismo de acción de los nuevos anticoagulantes: sus implicancias en eficacia y seguridadDra. Mercedes Elena Mijares R.

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En el desarrollo de los nuevos anticoagulantes, se buscan compuestos que actúen en un solo lugar en la cascada de coagulación. Así, están en desarrollo o se han desarrollado inhibidores indirectos del Factor Xa, como el idraparinux, inhibidores directos del Factor Xa, como el riva-roxabán, e inhibidores directos de la trombina, como el dabigatrán.

¿Por qué inhibir el Factor Xa? • Es una estrategia efectiva de anticoagula-

ción * El Factor Xa es la punta de eje de la fase

de propagación de la coagulación* Cada molécula de Factor Xa genera aproxi-

madamente mil moléculas de trombina* Se ha observado mayor eficacia en la an-

ticoagulación con mayor selectividad del anticoagulante por el Factor Xa

• Reduce la generación de trombina1 * Pero permite formación de trombina para

mantener la hemostasia primaria* Es altamente específica, con efectos li-

mitados en procesos fuera de la coagula-ción

• La curva dosis-respuesta de inhibición del Factor Xa, comparada con la de la trombina, sugiere una mayor ventana terapéutica2

• Los inhibidores directos del Factor Xa3: * Interactúan con el centro activo de la mo-

lécula del Factor Xa* No requieren cofactores para su actividad

* Inhiben el Factor Xa plasmático y en el complejo protrombinasa y son capaces de penetrar el coágulo. - Los inhibidores indirectos que re-

quieren antitrombina son demasiado grandes para ello.

• Losinhibidoresdirectosdelatrombinacomoel dabigatrán: * Inhiben las múltiples acciones de la trom-

bina: - Acción procoagulante: formación de

fibrina, activación plaquetaria, activa-ción del inhibidor de la fibrinolisis

- En inflamación: expresión de P-selec-tina, adhesión celular, quimiotaxis

- Anticoagulante: activación de la pro-teína C, formación de prostaciclina

- Proliferación celular: reparación tisu-lar, secreción de factor de crecimien-to, angiogénesis

• Por esto, cuando se administra dabigatrán, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por trombina es potente y depen-diente de la dosis4. En tanto, el rivaroxabán no tiene efecto directo sobre la agregación plaquetaria5.

Los nuevos anticoagulantes han sido evaluados en la tromboprofilaxis de cirugía ortopédica:

• El rivaroxabán fue evaluado en los estudios

Mecanismo de acción de los nuevos anticoagulantes: sus implicancias en eficacia y seguridadDra. Mercedes Elena Mijares R.Banco Municipal de Sangre, Hospital San Juan de Dios, Caracas, Venezuela.

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RECORD6,7,8,9, en cirugías de reemplazo total de rodilla y cadera, y mostró que es superior a enoxaparina en profilaxis de tromboembo-lia, en tanto que no hubo diferencias signi-ficativas en la seguridad (sangrado) entre ambos tratamientos (ver Gráfico 1).

• El dabigatrán se evaluó también en cirugíade reemplazo de cadera y de rodilla y se ob-servó que no es inferior a enoxaparina10,11,12.

• El apixaban mostró no inferioridad con laenoxaparina en un estudio en cirugía de ro-dilla13, mientras que en otro se observó supe-

rioridad en el punto final primario de preven-ción14. Sin embargo, si se analizan los datos cuidadosamente, se observa que en el grupo de apixaban ocurrieron tromboembolismo pulmonar y muerte (a diferencia de lo obser-vado en los estudios con rivaroxabán, en los que no se presentaron estos eventos), por lo que estas conclusiones son discutibles15.

Existen diferencias farmacocinéticas entre los nuevos anticoagulantes que se muestran en la Tabla 1.

Tromboprofilaxis en cirugía ortopédica

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

DAR -2.6%(-3.7 a -1.5)p<0.001

RRR= 70%

DAR -7.3%(-9.4 a -5.2)p<0.0001RRR= 79%

DAR -9.2%(-12.4 a -5.9)p<0.001

RRR= 49%

DAR -3.19%(-5.67 a -0.71)

p=0.012RRR= 31.4%

EnoxaparinaRivaroxabán

Record 1 Record 2 Record 3 Record 4

Inci

denc

ia (%

) tot

al T

EV

Record 2 comparó rivaroxabán en duración prolongada (35 ± 4 días) con enoxaparina en corta duración (12 ± días)Eriksson BL et al. N Engl J Med 2008,358:2765-75. Kakkar Ak et al. Lancet 2008;372:31-9. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776-86. Turpie A. et al. Lancet, 2009,373:1673-80.

3.7%

9.3%

2.0%

18.9%

9.6% 10.1%

5.9%

1.1%

Gráfico 1

Cuadro 2Nuevos anticoagulantes orales

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

DAR -2.6%(-3.7 a -1.5)p<0.001

RRR= 70%

DAR -7.3%(-9.4 a -5.2)p<0.0001RRR= 20%

DAR -9.2%(-12.4 a -5.9)p<0.001

RRR= 49%

DAR -3.19%(-5.67 a -0.71)

p=0.012RRR= 31.4%

Enoxaparina

ProdrogaBiodiponibilidadtmax (h)t½ (h)MetabolismoExcreción renalAntídoto y controlInteracciones

No66 %0.5 - 28 - 1530%30%No

CYP3A4

No90 %0.5 - 3

3.2 - 9.150%70%No

CYP3A4 yP-gp

Sí7.2 %

1.25 - 1.57.1 - 17

No90-95%

NoP-gp

No50 %1 - 3

9 - 11

35%No

CYP3A4 yP-gp

Apixaban Rivaroxabán Dabigatrán Edoxaban

Record 1 Record 2 Record 3 Record 4

Inci

denc

ia (%

) tot

al T

EV

Record 2 comparó rivaroxaban en duración prolongada (35 ± 4 días) con enoxaparina en corta duración (12 ± días)Eriksson BL et al. N Engl J Med 2008,358:2765-75. Kakkar Ak et al. Lancet 2008;372:31-9. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776-86. Turpie A. et al. Lancet, 2009,373:1673-80.

3.7%

9.3%

2.0%

18.6%

9.6% 10.1%

5.9%

1.1%Throm Haemost 2009; 101.

Thrombosis an Haemostasis 2010; 103.3. J Thromb haemost 2011;9:12-8.

Tabla 1

5

Dosis de nuevos anticoagulantes en prevención de TEV

Anticoagulante Dosis Inicio en postoperatorio

220 o 150 mg (2 cápsulas) OD

10 mg (1 tableta) OD

2,5 mg (1 comprimido) BID

1-4 h despuésIniciar con la mitad de la dosis el primer dia

6-10 h después

12-14 h después

Dabigatrán

Rivaroxabán

Apixabán

Siebenlist S. Haas S et al.: Unfallchirurg 2010;113:901-907.

Tabla 2

Dosis de nuevos anticoagulantes en tratamiento y prevención secundaria de TEV

Anticoagulante Dosis Consideraciones especiales

150 mg BID

15 mg BID por 3 semanas luego

20 mg OD

Comenzar con HBPM al menos 5-11 días Luego iniciar dabigatrán

No se requiere HBPMComenzar directamente con rivaroxabán

Dabigatrán

Rivaroxabán

Schellong S, Haas, Siebenlist S: Unfallchirurg 2010;113901-907.

Tabla 3

Dosis de nuevos anticoagulantes en prevención de embolismo cerebral por FA

Anticoagulante Dosis

Dabigatrán

Rivaroxabán

Apixabán

110 ó 150 mg (2 cápsulas) BID

20 mg (2 tabletas) OD

5 mg (2 comprimidos) BIDSchellong S, Haas, Siebenlist S: Unfallchirurg 2010;113:901-907.

Tabla 4

Se destaca que el dabigatrán es una prodroga y tiene baja biodisponibilidad y el rivaroxabán tie-ne alta biodisponibilidad. Todos se metabolizan a través del CYP3A4 y/o P-gp.

Las dosis recomendadas también pueden variar:

En tromboprofilaxis en cirugía (ver Tabla 2).

En tratamiento y prevención secundaria de trom-boembolia (ver Tabla 3).

En prevención de embolia cerebral en pacientes con FA (ver Tabla 4).

En este caso, es importante destacar que una administración única diaria puede mejorar la

adherencia al tratamiento en relación con el re-querimiento de dos dosis diarias.

Los pacientes con insuficiencia renal requie-ren atención especial según el anticoagulante (ver Tabla 5).

También hay diferencias en cuanto a las interac-ciones medicamentosas (ver Tabla 6).

En conclusión: • Hay nuevos anticoagulantes en desarrollo:

* Con sitio de acción sobre un objetivo único* Orales, que reformarán la manera de anticoa-

gular, ya que no requieren monitorización, y tienen dosis fijas: una vez por día el rivaroxa-bán y dos veces por día el dabigatrán.

6

Dosis y recomendaciones en pacientes con insuficiencia renal

Moderada(Ccr 30-50 ml/min)

Severa(Ccr <30 ml/min)

Tratar con cautela75 mg dos veces al día

ContraindicadoDabigatrán

Thrombosis and Haemostasis 106.1/2011.

No se requiere ajuste de dosis

Precaución en pacientes que reciben inhibidores del CYP3A4 o P-gp.

Considerar riesgo-beneficio con Ccr cercano a 30 ml/min, y controlar la función renal

Contraindicado en Canadá

En UE, precaución con Ccr 15-29 ml/min, y contraindicado con Ccr <15 ml/min

No hay datos disponibles

Rivaroxabán

Apixabán

Tabla 5

Nuevos anticoagulantes - Interacciones con drogas

Norecomendado

Precaución

Thrombosis and Haemostasis 106.1/2011.

Rivaroxabán Dabigatrán Apixaban

Cuidado

Ajuste dedosis

Inhibidores potentes CYP3A4 o P-gp: antimi-

cóticos o inhibidores de proteasa

Quinidina, IAP:antagonistas GP IIb/IIIa:

(clopidogrel), dextran, sulfinpi-razona, otros anticoagulantes)

No hay datos

disponibles

FluconazolFenitoína

CarbamazepinaFenobarbital

AINES, IAP, otrosanticoagulantes

No Amiodarona

AINES

Inhibidores potentes de P-gp: verapamil y claritromicina.

Inductores potentes: rifampici-na, hierbas de San Juan

Tabla 6

• En tratamiento del tromboembolismo veno-so:* Rivaroxabán y dabigatrán no son inferio-

res a warfarina y presentan un perfil de seguridad comparable

* Rivaroxabán se administra en dosis úni-ca desde el inicio (en reemplazo de la HBPM/warfarina)

* Rivaroxabán por 6 a 12 meses adiciona-les es más efectivo que placebo, con un riesgo aceptable de sangrado.

Referencias

1. Turpie AGG Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1238-47.2. Esmon CT . Oral presentation at ISTH 2005.3. Kubitza D, et al. Expert Opin Investig Drug 2006;15:843-55.4. Monografía del producto.5. Fareed J et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P0518. 6. Eriksson BI et al N Engl J Med 2008;358:2765-75.7. Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31-9.8. Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776-86. 9. Turpie A et al. Lancet 2009;373:1673-80. 10. Eriksson BI et al. Lancet 2007;307:949-56. 11. Eriksson BI et al J Thromb Heamost 2007;5:2178-85.12. The Re-Mobilize Steering Committee J Arthroplasty. 2009

Jan;24(1):1-9. Epub 2008 Apr 14.13. Lassen MR et al. N Engl J Med 2009;361:594-604.14. The Lancet 2010;375: March6.15. Ufer. Thromb Haemost 2010;103:572-585.

Las opiniones expresadas en este documento son propiedad de los autores y no reflejan la opinión o postura oficial del laboratorio patrocinante de este evento científico, Bayer HealthCare.

Bayer HeatlhCare explícitamente hace notar que Rivaroxabán en su presentación comercial actual de 10 mg está indicado en la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla. Bayer HealthCare no recomienda el uso de sus productos en indicaciones diferentes a las aprobadas por las autoridades regulatorias del país en el cual se comercializan sus productos.

Las conclusiones mencionadas en este documento son de los autores y no expresan las opiniones o recomen-daciones del laboratorio patrocinante.

Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos.

Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.

Foto de tapa: Shutterstock/ Travel Bug

Buenos Aires Argentina

P R E S S

Este material ha sido revisado y aprobado por el Director Médico y el Farmaceutico Patrocinante de Bayer S.A. Av. Tamanaco. Torre Bayer, Urb, El Rosal. Caracas 1010-A Venezuela. RIF: J-00030445-9. L.

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