Anticoagulación en el anciano

Anticoagulación en el anciano. Comorbilidades

Joaquin Juan Ortega Médico de familia. CS Beniopa-Gandia

Epidemiología de la FA Objetivos del tratamiento de la FA:

Prevención de los fenómenos tromboembólicos Últimas recomendaciones de las guías

Tratamiento anticoagulante en el anciano: Tipos de anticoagulantes: limitaciones NACO:

• Mecanismo de acción• Propiedades farmacocinéticas• Indicaciones aceptadas

Consideraciones en el anciano

Índice

La FA, como veremos en las próximas diapositivas, es un problema típicamente geriátrico. Afecta a uno de cada 5 mayores de 85 años. Tanto la edad como la FA son factores de riesgo de sufrir ictus. Una cuarta parte de los ictus en mayores se debe a FA y estos son más graves e incapacitantes que los debidos a otras causas. No sorprende que la última revisión de la guía ESC 2012 recomiende el tratamiento anticoagulante en todos los pacientes con FA, excepto en aquellos de bajo riesgo (edad < 65 años y únicamente FA) sin otros factores de riesgo, siempre que no esté contraindicado.

Epidemiología de la fibrilación auricular

Estudio Tipo de pacientes Edad media(años) Prevalencia

Cardiotens, 2002

Pacientes que acudieron a Atención Primaria y a especializada en España

68,4

2,75 % en Atención Primaria 17,6 % en atención especializada 33 % en insuficiencia cardíaca 25 % en enfermedad cardiovascular 25 % en HTA 12 % en cardiopatía isquémica

Barbanza, 2003 Atención Primaria, La Coruña 54 4 %

Vázquez E et al., 2005 Consultas deCardiología 68,7 11,5 %

PREV-ICTUS 2007 Pacientes ≥ 60 años en España 71,9 8,5 % (4,2 % 60-64 años, 16,5 % ≥ 85)

CINHTIA 2009 Hipertensos + cardiopatía isquémica crónica

66,8 16,7 %

Adaptado de García-Acuña JM, et al. Rev Esp Cardiol 2002;55:943-52. Barrios V, et al. Journal of Atrial Fibrillation 2009;1:262-9.

Prevalencia de la fibrilación auricular en España

Mortalidad según la presencia de FA por edad y sexo (adaptado de Benjamin EJ, et al.)

Prevalencia de la FA según edad y género (adaptada de Go AS, et al.)

Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-9. (Datos agrupados: hasta el 83 % al 71 % en ensayos individualizados). Matchar DB, et al. AM J Med 2002;113:42-51.

La FA aumenta el riesgo de ictus.

Los pacientes con FA tienen casi cinco veces más riesgo de ictus1.

Uno de cada seis ictus se presenta en un paciente con FA2.

El riesgo existe en cualquier tipo de FA, también en la asintomática3.

1. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-8.2. Fuster V, et al. Circulation 2006;114:e257-e354.3. Page RL, et al. Circulation 2003;107:1141-5.

Porción afectada del cerebro

El émbolo bloquea el flujo sanguíneo a parte del cerebro

Arteria carótida interna

Arteria carótida común

Émbolo (coágulo) Aorta

Fibrilación atrial en el atrio izquierdo

Trombo (coágulo)

Corazón

a.   Control del ritmo vs. control de la frecuencia cardíaca

b.  Prevención de los fenómenos tromboembólicos

Objetivos del tratamiento de toda fibrilación auricular

a.   Control del ritmo/control de la frecuencia cardíaca

Camm AJ, et al. Eur Heart J 2010;31:2369-429.

La derivación al especialista para guiar el control del ritmo o la frecuencia no debe retrasar la decisión de instaurar tratamiento anticoagulante (AFIP).


La elección de los fármacos depende del estilo de vida y de la enfermedad subyacente

b.  Prevención de los fenómenos tromboembólicos I


Parámetro de resultado Cambio relativo en pacientes de FA

1. Muerte La tasa de mortalidad se duplicó

2.Ictus (incluyendo ictus hemorrágico y sangrados cerebrales)

Aumentó el riesgo de ictus. La FA se asocia con ictus más graves

3. Hospitalizaciones Las hospitalizaciones son frecuentes en pacientes de FA y pueden contribuir a una calidad de vida reducida

4. Calidad de vida y capacidad de ejercicioMuy variable, desde ningún efecto hasta una reducción muy significativa. La FA puede provocar mucho malestar, incluyendo palpitaciones y otros síntomas relacionados con la FA

5. Función ventricular izquierda Muy variable, desde ningún efecto hasta una taquicardiomiopatía con insuficiencia cardíaca aguda

FA: fibrilación atrial.

Eventos clínicos (resultados) afectados por la FA

Los resultados se indican en un orden jerárquico modificado a partir de una sugerencia realizada en un reciente documento de consenso. La prevención de estos resultados es el principal objetivo terapéutico en pacientes de FA.

Todos los datos de las diapositivas anteriores nos confirman el riesgo incrementado que presentan los ancianos de presentar tanto FA como su complicación embólica: ictus. A pesar de todo, los estudios indican que el tratamiento anticoagulante está infrautilizado de manera llamativa en la población anciana. Se ha demostrado que el tratamiento anticoagulante reduce la mortalidad relacionada con FA. Pese a ello, un porcentaje cercano al 50 % recibe tratamiento subóptimo.

b.  Prevención de los fenómenos tromboembólicos II

La decisión de iniciar tratamiento antitrombótico en la FA debe basarse en criterios de riesgo. Riesgo de ictus: aplicando la escalas CHADS₂ y CHA₂DS₂-VASc*. Riesgo de hemorragia: aplicando la escala HAS-BLED2 (siguiente diapositiva).

* La evidencia acumulada demuestra que CHA₂DS₂-VASc es mejor a la hora de identificar a pacientes de riesgoverdaderamente bajo con FA, y es igual de buena y posiblemente mejor que la CHADS₂ para identificar a pacientes que sufren ACV y tromboembolias.

b.  Prevención de los fenómenos tromboembólicos III

Puntuación CHA₂DS₂-VASc y riesgo de ictus*

Propuesta de tromboprofilaxis en pacientes con FA* Factor de riesgo Puntuación Insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción ventricular izquierda

1

Hipertensión 1

Edad ≥ 75 años 2

Diabetes mellitus 1

Ictus/AIT/tromboembolismo 2

Enfermedad vascular1 1

Edad 65-74 años 1

Género femenino 1

Puntuación máxima 9 1Historia de infarto de miocardio, enfermedad arterial periférica, placa aórtica

Escala de riesgo de ictus en FA: CHA2DS2-VASc

Factores de riesgo mayores

Factores de riesgo menos validados o con menor poder

Antecedente de ictus, AIT o embolismo sistémico Edad ≥ 75 años

Insuficiencia cardíaca o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo de moderada o severa (p. ej. fracción de eyección ventricular izquierda ≤ 40 %) Hipertensión - diabetes mellitus Género femenino - edad 65-74 años Enfermedad vascular1

Factores de riesgo de ictus y tromboembolismo en la FA no valvular

Camm AJ, et al. Eur Heart J 2010. doi:10.1093/eurheartj/ehq278.

* La escala HAS-BLED per se no debería utilizarse para excluir a los pacientes del tratamiento con ACO.

Evaluación del riesgo de sangrado con la escala HAS-BLED

H Hipertensión. Tensión arterial > 160 mmHg 1

A

Alteración de la función renal Creatinina ≥ 2,26 mg/dl, diálisis o trasplante renal Alteración de la función hepática Cirrosis/bilirrubina > x2 límite superior; GOT/GPT > x3 límite superior

1 o 2

S Ictus (Stroke) 1

B Antecedentes de sangrado o predisposición (Bleeding)Diátesis hemorrágica, anemia… 1

L INR lábil o inestable, con controles de INR elevadosINR en rango < 60 % del tiempo 1

E AncianosEdad > 65 años 1

D Fármacos que favorecen el sangrado (Drugs) Antiagregantes, antiinflamatorios no esteroideos… Ingesta regular de alcohol

1 o 2

Adaptado de Pilters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010;138:1093-100.

Se ha demostrado de forma consistente que la edad avanzada es un factor de riesgo independiente que incrementa la posibilidad de sangrado con cualquier tipo de tratamiento antitrombótico. Este riesgo es similar con antiagregantes que con anticoagulantes. El riesgo hemorrágico de los ACO en las personas mayores se detecta especialmente en los primeros tres meses de tratamiento, siendo este el motivo de la especial vigilancia a la que hay que someterles en los inicios. Durante estos tres meses se suspenden gran número de tratamientos, no siempre con motivo.

b.  Prevención de los fenómenos tromboembólicos IV

Riesgo de suspensión del tratamiento con AVK durante el primer año de tratamiento por dudas acerca de la seguridad relacionada con la edad

Camm AJ, et al. Eur Eur Heart J 2012:33:2719-47.

Color CHA2DS2-VASc: lila = 0

rosa = 1 violeta ≥ 2

b.  Prevención de los fenómenos tromboembólicos V

Se recomienda tratamiento antitrombótico para prevenir tromboembolias para todos los pacientes con FA, excepto aquellos (tanto varones como mujeres) en riesgo bajo (edad < 65 años y FA sola) o con contraindicaciones.

La elección del tratamiento antitrombótico debe basarse en los riesgos absolutos de ACV/tromboembolia y hemorrágico y en el beneficio clínico neto para el paciente concreto.

La escala CHA2DS2-VASc se recomienda como medio para evaluar el riesgo de ACV en la FA no valvular.

Para los pacientes con CHA2DS2-VASc = 0 (es decir, edad < 65 años con FA sola), riesgo bajo y ningún factor de riesgo, no se recomienda ningún tratamiento antitrombótico.

Para los pacientes con CHA2DS2-VASc ≥ 2, a menos que esté contraindicado, se recomienda el tratamiento anticoagulante con:

AVK con ajuste de dosis (INR 2-3) o Un inhibidor directo de la trombina (dabigatrán) o Un inhibidor oral del factor Xa (p. ej., rivaroxabán, apixabán)

Para los pacientes con CHA2DS2-VASc = 1, basándose en una evaluación del riesgo de complicaciones hemorrágicas y las preferencias del paciente, se debe considerar el tratamiento anticoagulante con:

AVK con ajuste de dosis (INR 2-3) o Un inhibidor directo de la trombina (dabigatrán) o Un inhibidor oral del factor Xa (p. ej., rivaroxabán, apixabán)

I A

I A

I A

I B

I A

IIa A

Recomendaciones Clase nivel

FA Guidelines. Eur Heart J 2012.

Tratamiento anticoagulante en el anciano

El inicio de la anticoagulación puede ser realizado a distintos niveles. Según el Registro FIATE, un 13,9 % se inicia en Primaria

13,6 15,5

48,1

1,9

13,9

2,6 4,4

Quién inició el tratamiento con anticoagulación

Consideraciones útiles al prescribir anticoagulantes en el paciente anciano

¿Existe una indicación clara para la anticoagulación? ¿Existe un alto riesgo hemorrágico o una contraindicación absoluta para la anticoagulación? ¿Existe alguna enfermedad concurrente que aumente de manera significativa el riesgo de sangrado o que interfiera con el control de la anticoagulación?

Si es así, ¿se puede optimizar el tratamiento de esta enfermedad para reducir el riesgo?

¿Hay alguna medicación en el tratamiento actual del paciente que aumente de manera significativa el riesgo hemorrágico o que interfiera con el control de la anticoagulación?

Si es así, ¿se puede intentar suspender o sustituir dicho fármaco? ¿Existe algún problema relacionado con el cumplimiento terapéutico? Se pueden realizar intervenciones para mejorar el cumplimiento. Se puede recomendar la supervisión del tratamiento por los familiares o cuidadores. ¿Existe algún problema relacionado con la asistencia regular a un centro sanitario para realizar el control de la anticoagulación? Es recomendable programar revisiones periódicas del paciente para reevaluar el riesgo-beneficio de la anticoagulación, ofrecer educación para la salud, enseñar los signos de alarma y las situaciones de riesgo de descompensación de INR.

Modificado de Kamath S, Lip GY. Atrial fibrillation in the elderly: anticoagulation strategies and indications in the very elderly. AM J Geriatr Cardiol 2002;11:357-62.

El deterioro físico o mental también puede complicar el seguimiento del tratamiento anticoagulante. Es por lo tanto imprescindible evaluar de manera individualizada el riesgo-beneficio del tratamiento anticoagulante. Esta evaluación debe basarse en datos científicos y no en prejuicios. Por ejemplo, las caídas en el anciano se plantean con mucha frecuencia para no pautar el tratamiento, pero estas han de ser extremadamente frecuentes y con consecuencias graves para contraindicar la anticoagulación*.

* Camm AJ, et al. Eur Heart J 2010;31:2369-429.


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La prescripción de tratamiento antitrombótico en personas mayores plantea algunas dificultades específicas. Toman con más frecuencia un número elevado de fármacos, aumentando el riesgo de sufrir efectos adversos y posibilidades de interacciones especialmente con los AVK.

Las contraindicaciones reales para la anticoagulación en ellos no difieren de las de los más jóvenes.


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Contraindicaciones absolutas de anticoagulación

1. Diátesis hemorrágicas congénitas o adquiridas.2. Procesos hemorrágicos activos (úlcera gastroduodenal

sangrante, neoplasia ulcerada, etc.).

3. Hipertensión arterial grave y no controlable.

4. Retinopatía hemorrágica.5. Aneurisma intracraneal.

6. Hepatopatías y nefropatías grave.

Se consideran contraindicaciones absolutas aquellas en las cuales no se debe anticoagular por el grave riesgo hemorrágico existente:

Anticoagulantes actuales con licencia y en estudios avanzados

Tomada de Eikelboom JW. Circulation 2010;121:1523-32.

AVK NACO

Anticoagulantes orales

Impiden la transformación de vitamina k inactiva (epóxido) a vitamina K activa (hidroquinona), cofactor necesario para el paso de ácido carboxiglutámico a ácido gammacarboxiglutámico, que es esencial para la activación de algunos factores de la coagulación: II, VII, IX y X (factores vitamina k dependientes) y las proteínas anticoagulantes C y S.

AVK: mecanismo de acción

oudiseR ácido glutámico

VITAMINA KH2 HIDROQUINONA

VITAMINA K1 QUINONA

VITAMINA KO EPÓXIDO

Carboxilasa

Epóxido-reductasa Reductasas

CUMARÍNICOS

Residuo ácido carboxiglutámico

Hirsh J, et al. Chest 2001;119:8S-21S.

(1) (2) (1) Sensible a los cumarínicos (2) Relativamente resistente

omsinaceMde acción

Fármacos anticoagulantes

Características

Farmacocinéticas Absorción completa Unión a proteínas: 99 % a albúmina

Metabolismo: citocromo P450

Vida media: Acenocumarol: 24 horas Warfarina: 36 horas

Farmacodinámicas Inhibición de los factores: II,VII, IX y X Antagonista: vitamina K

Implicaciones clínicas

Escasas interferencias Alterada por acción de fármacos y enfermedades intercurrentes Gran variabilidad, numerosas interacciones con fármacos que afectan el metabolismo del P450 Una dosis diaria adecuada No se recomienda dosis de carga La administración exógena de vitamina k revierte el efecto

Farmacología clínica de los anticoagulantes orales AVK

Respuesta impredecible

Monitorización rutinaria de la coagulación

Lentitud en el inicio/finalización de la acción

Resistencia a warfarina

El tratamiento con AVK tiene varias limitaciones que

dificultan su uso en la práctica

Diversas interacciones farmacológicas

Diversas interacciones entre el fármaco y los

alimentos

Ajustes frecuentes de la dosis

Intervalo terapéutico limitado (intervalo INR de

2-3)

1.  Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-98S.2.  Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-37.3.  Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-87.

Teratógeno

Limitaciones del tratamiento con AVK

Los AVK son muy eficaces cuando los pacientes se mantienen dentro de un intervalo terapéutico apropiado (INR 2-3) durante la mayor parte del tiempo (60-70 %). No obstante, suele ser difícil de conseguir con los antagonistas de la vitamina K actuales. Debido a las limitaciones de los AVK, se ha calculado que hasta el 50 % de los pacientes aptos para el tratamiento no reciben ningún anticoagulante (Rowan, et al. JACC 2007).

Limitaciones del tratamiento con AVK

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HIC: hemorragia intracraneal.

INR objetivo (2,0-3,0)

< 1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5 0

20

40

60

80

Epi

sodi

os/1

.000

año

s-pa

cien

te HIC

Ictus isquémico

El efecto anticoagulante de los AVK se optimiza al mantener las dosis terapéuticas dentro de un intervalo muy limitado

Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:1019-26.

El efecto anticoagulante de los AVK se optimiza al mantener las dosis terapéuticas dentro de un intervalo muy limitado. Un exceso de anticoagulación (INR > 3) puede incrementar el riesgo de hemorragia, y una anticoagulación deficiente (INR < 2) puede incrementar el riesgo de ictus.

Intervalo terapéutico limitado con AVK

Durante el tratamiento con AVK, el mantenimiento de los pacientes en el denominado tiempo en rango terapéutico, definido habitualmente como el porcentaje de determinaciones del INR en rango terapéutico (INR 2-3), es de un 60-65 %, según los datos aportados por diferentes estudios. En la práctica real, el control del INR se asume como inferior a un 55 %.

< 2,0 2,0-3,0 > 3,0 INR

% d

e pa

cien

tes

apto

s qu

e re

cibe

n w

arfa

rina

Práctica clínica2

Ensayo clínico1

TTR: tiempo dentro del intervalo terapéutico (INR 2,0-3,0)

1.  Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-9. (Datos agrupados: hasta el 83 % al 71 % en ensayos individualizados).2.  Matchar DB, et al. AM J Med 2002;113:42-51.

Control del INR en ensayos clínicos frente a la práctica clínica (TTR)

Fihn SD, et al. Ann Intern Med 1996;124:970.

Hemorragia leve

Hemorragia importante

Hemorragia letal

< 50 50-59 60-69 70-79

> 80

< 50 50-59 60-69 70-79

> 80

< 50 50-59 60-69 70-79

> 80

Riesgo relativo (intervalo de confianza al 95 %) 1 2 3 4 5 6 7 8

Complicaciones

Edad

Intensidad y variabilidad Riesgo de hemorragia asociado

a la anticoagulación

El principal efecto adverso del tratamiento antitrombótico (y más específicamente del ACO) es la hemorragia, especialmente la temida HIC, ya que con frecuencia es mortal o deja importantes secuelas neurológicas permanentes comparables a la enfermedad que se intenta prevenir, el ictus isquémico.

Anticoagulación oral

Incidencia de hemorragia cerebral en pacientes de alto riesgo de caídas (frecuentes, múltiples o

tendencia) anticoagulados por FA

Tipo de hemorragia Pacientes con alto riesgo de caídas (n = 1.245) Otros pacientes (n = 18.261)

Traumática 2,0 (1,3-3,1)* 0,34 (0,27-0,45)

No traumática 0,7 (0,4-1,5) 0,8 (0,7-0,9)

Total* 2,8 (1,9-4,1)† 1,1 (1,0-1,3)

* p < 0,0001 alto riesgo de caídas vs. otros pacientes.† p = 0,0005 alto riesgo de caídas vs. otros pacientes.

Incidencia de hemorragia cerebral (IC 95%) por 100 pacientes-año

Gage BF, et al. Am J Med 2005;118:612-7.

Anticoagulante FA no valvular

Rivaroxabán Fase III ROCKET AF: finalizado (finales de 2011)

Apixabán Fase III AVERROES: cierre en junio de 2010 por superioridad de apixabán

Otamixabán - Fase II SEPIA-ACS1 TIMI 42: publicado, Sabatine et al.

Betrixabán Fase II Explore-Xa: completado (véase el texto)

Edoxabán tosilato Fase II: completado (véase el texto) Fase III ENGAGE AF-TIMI 48: en curso (inicio 2012)

Dabigatrán etexilato Fase II PETRO: publicado, Ezekowitz et al.Fase III RE-LY: publicado, Connolly et al.

Tecarfarina Fase IIa: publicado, Ellis et al.Fase II EmbraceAC: completado (véase el texto)

Durante más de 65 años solo disponíamos de los dicumarínicos, lo cual contrasta con la gran actividad actual: múltiples principios activos inmersos en otros tantos estudios clínicos.

A diferencia de los AVK, que bloquean la formación de múltiples factores de la coagulación (II, VII, IX y X), estos bloquean la actividad de un único paso en la cascada de la coagulación.

Nuevos anticoagulantes orales y su mecanismo de acción

Mecanismos de acción Principios activos

Inhibidores directos de la trombina

Evitan: La formación de fibrina La activación mediada por fibrina de los factores V, VIII, XI, XIII La agregación plaquetaria mediada por fibrina

Dabigatrán AZD0837

Inhibidores del factor Xa

Reducen la transformación de protrombina a trombina Son eficaces, además, inhibiendo la actividad del complejo protrombinasa

Rivaroxabán Apixabán Betrixabán Edoxabán

Schirmer SH, et al. J Am Coll Cardiol 2010;56(25):2067-76.

Administración oral, una vez al día

Efectividad y eficacia en reducir los eventos tromboembólicos

Farmacocinética y farmacodinámica predecibles

Bajo porcentaje de eventos hemorrágicos

No necesidad de monitorización rutinaria (coagulación o recuento de plaquetas)

Amplia ventana terapéutica

Dosis fija, no necesidad de ajustes

Escasa interacción con la comida u otros fármacos

Efecto rápido

Efecto reversible inmediato. Existencia de antídoto

Bajo coste. Eficiencia

Características del anticoagulante ideal

Modificada de Bounameaur.

Ventajas Consecuencias clínicas

Rápido comienzo de acción No es necesaria terapia puente

Efecto anticoagulante predecible No es necesaria monitorización

Objetivo terapéutico específico Bajo riesgo de efectos adversos

Pocas interacciones con alimentos No implican limitaciones dietéticas

Pocas interacciones con fármacos Pocas restricciones de fármacos

Ventajas de los nuevos anticoagulantes orales

Tomada de Eikelboom et al.

Propiedad Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán

Objetivo Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa

Peso molecular 628 436 460 548

Biodisponibilidad % 6 80 50 50

Frecuencia de administración 1-2 v/d 1-2 v/d 2 v/d 2 v/d

Tiempo concentración máxima (horas) 2 3 3 1-2

Vida media 12-17 horas 7-11 horas 9-14 horas 9-11 horas

% de unión a proteínas plasmáticas 35 % 95 % 87 % 54 %

% de metabolización por CYP No 32 % 15 % < 4 %

P-gp Sí Sí Sí Sí

% de excreción renal 80 % 66 % (33 % inalterado) 25 % 35 %

% excreción extrarrenal 20 % 34 % 75 % 65 %

Comparación de las propiedades farmacológicas de los nuevos anticoagulantes

Tomada de Weitz et al.

Dabigatrán (RE-LY) Rivaroxabán (ROCKET-AF) Apixabán (ARISTOTLE)

Características del fármaco

Mecanismo Inhibidor directo de la trombina por vía oral Inhibidor del factor Xa por vía oral Inhibidor del factor Xa por vía oral

Biodisponibilidad (%) 6 60-80 50

Tiempo hasta alcanzar concentración máxima (h) 3 3 3

Semivida (h) 12-17 5-13 9-14

Excreción 80 % renal 2/3 hepática, 1/3 renal 25 % renal, 75 % fecal

Dosis 150 mg dos veces al día 20 mg una vez al día 5 mg dos veces al día

Dosis en deterioro renal 110 mg dos veces al día 15 mg una vez al día (si CrCl 30-49 ml/min) 2,5 mg dos veces al día

Consideraciones especiales

La absorción intestinal depende del pH y se reduce en pacientes que toman IBP

Riesgo de hemorragia aumentado en pacientes que toman verapamilo/amiodarona/quinidina/ketoconazol

Se esperan concentraciones mayores en pacientes con insuficiencia renal o hepática

Menor actividad en ayunas, por lo que se debería tomarlo después de comer

Características del estudio

Diseño del estudio Aleatorizado y abierto Aleatorizado y a doble ciego Aleatorizado y a doble ciego

Número de pacientes 18.111 14.264 18.201

Seguimiento (años) 2 1,9 1,8

Grupos aleatorizados Warfarina a dosis ajustada frente a dosis de dabigatrán enmascaradas (150 mg dos veces al día, 110 mg dos veces al día)

Warfarina con ajuste de dosis frente a 20 mg de rivaroxabán una vez al día

Warfarina con ajuste de dosis frente a 5 mg de apixabán dos veces al día

Resumen de los ensayos clínicos sobre los nuevos anticoagulantes frente a warfarina para la

prevención de ACV en la FA no valvular

CrCl: aclaramiento de creatinina; HR: hazard ratio; IBP: inhibidores de la bomba de protones; ITT: intención de tratar; RR: riesgo relativo.

Artículo especial. Rev Esp Cardiol 2013;66(1):54.e-1-e24.

Resumen de los ensayos clínicos sobre los nuevos anticoagulantes frente a warfarina para

la prevención de ACV en la FA no valvular

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Características basales de los pacientes

Edad (años) 71,5 ± 8,7 73 [65-78] 70 [63-76]

Sexo masculino (%) 63,6 61,3 64,5

CHADS2 (media) Resultados (% anual) 2,1 3,5 2,1

Resultados (% anual) Warfarina

(n = 6.022)

Dabigatrán 150 (n = 6.076)

(RR, IC 95 %; p)

Dabigatrán 110 n = 6.015

(RR, IC 95 %; p)

Warfarina

(n = 7.133)

Rivaroxabán

(n = 7.131)

(HR, IC 95 %; p)

Warfarina

(n = 9.081)

Apixabán

(n = 9.120)

(HR, IC 95 %; p)

ACV/embolia sistémica no 1,69

1,11 (0,66, 0,53-0,82; superioridad, p < 0,001)

1,53 (0,91, 0,741,11;no inferioridad, p < 0,001)

2,4

2,1 (0,88, 0,75-1,03; no inferioridad, p < 0,001, superioridad p = 0,12) (ITT)

1,6

1,27 (0,79, 0,66-0,95; no inferioridad, p = 0,001, superioridad, p = 0,01)

ACV isquémico 1,2 0,92 (0,76,0,60-0,98; p = 0,03)

1,34 (1,11, 0,89-1,40; p = 0,35)

1,42 1, 34 (0,94; 0,75-1,17; p = 0,581)

1,05 0,97 (0,92, 0,74-1,13; p = 0,42)

ACV hemorrágico 0,38 0,10 (0,26, 0,14-0,49; p < 0,001)

0,12 (0,31, 0,17-0,56; p < 0,001)

0,44 0,26 (0,59; 0,37-0,93; p = 0,024)

0,47 0,24 (0,51, 0,35-0,75; p < 0,001)


Resumen de los ensayos clínicos sobre los nuevos anticoagulantes frente a warfarina para

la prevención de ACV en la FA no valvular

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Hemorragia grave 3,36 3,11 (0,93, 0,81-1,07; p = 0,31)

2,71 (0,80, 0,69-0,93; p = 0,003)

3,4 3,6 (p = 0,58) 3,09 2,13 (0,69, 0,60-0,80; p < 0,001)

HIC 0,74 0,30 (0,40, 0,27-0,60; p < 0,001)

0,23 (0,31, 0,20-0,47; p < 0,001)

0,7 0,5 (0,67; 0,47-0,93; p = 0,02)

0,80 0,33 (0,42, 0,30-0,58; p < 0,001)

Hemorragia extracraneal 2,67 2,84 (1,07, 0,92-1,25; p = 0,38)

2,51 (0,94, 0,80-1,10; p = 0,45)

— — — —

Hemorragia gastrointestinal 1,02 1,51 (1,50, 1,19-1,89; p < 0,001)

1,12 (1,10, 0,86-1,41; p = 0,43)

2,2 3,2 (p < 0,001) 0,86 0,76 (0,89, 0,70-1,15; p = 0,37)

Infarto de miocardio 0,64 0,81 (1,27, 0,94-1,71; p = 0,12)

0,82 (1,29, 096-1,75;p = 0,09)

1,1 0,9 (0,81; 0,63- 1,06; p = 0,12) 0,61

0,53 (0,88, 0,66-1,17; p = 0,37)

Muerte por cualquier causa 4,13 3,64 (0,88, 0,77-1,00; p = 0,051)

3,75 (0,91 0,80-1,03; p = 0,13)

2,2 1,9 (0,85;0,70-1,02; p = 0,07) 3,94

3,52 (0,89, 0,80-0,99; p = 0,047)

Abandonos al final del seguimiento (%) 10,2 15,5 14,5 22,2 23,7 27,5 25,3

Abandonos (% anual) 5,1 7,8 7,3 11,7 12,5 15,3 14,1


Comparativa de las características basales de las poblaciones incluidas en los EC controlados para la prevención del ictus en pacientes con FA no valvular, en comparación con warfarina

ROCKET AF RE-LY ARISTOTLEEdad 73 72 70

Ictus previo/AIT 55 % 20 % 20 %

CHADS medio 3,48 2,1 2,1

CHADS (0-1) < 1 % 32 % 34 %

CHADS 2 13 % 36 % 36 %

CHADS ≥ 3 87 % 32 % 30 %

Insuficiencia cardíaca crónica 63 % 32 % 36 %

Diabetes mellitus 40 % 23 % 25 %

HTA 90 % 79 % 87 %

CHADS (0-1) < 1 % 32 % 34 % CHADS ≥ 2 99 % 68 % 66 % CHADS ≥ 3 87 % 32 % 30 %

Validez externa de los estudios.

Comparativa de los ensayos clínicos

Variables

Edad ≥ 75 años Edad < 75 años p de interacción

entre grupos R (n = 3,082)*

W (n = 3,082)*

HR (IC 95%) R vs. W

R (n = 3,999)*

W (n = 4,008)*

HR (IC 95%) R vs. W

Variable principal de eficacia: ictus y ES (on treatment)

1,78 2,65 0,67 (0,51-0,89)

Variable principal de eficacia: ictus y embolia sistémica1 (ITT)

2,29 2,85 0.80 (0,63-1,02) 2,00 2,10 0,95

(0,76-1,19) 0,31

Ictus fatal o discapacitante1 1,14 1,50 0,76

(0,55-1,06) 0,90 1,09 0,83 (0,60-1,15) 0,72

Mortalidad2 2,08 2,49 0,84 (0,64-1,07) 1,71 2,01 0,85

(0,66-1,09) 0,93

Hemorragia mayor3 4,86 4,40 1,11 (0,92-1,34) 2,69 2,79 0,964

(0,78-1,19) 0,34

HIC3 0,66 0,83 0,80 (0,499-1,282) 0,37 0,68 0,54

(0,33-0,89) 0,27

Hemorragia no mayor clínicamente relevante3

15,61 13,54 1,15 (1,03-1,23) 9,22 9,87 0,94

(0,83-1,05) 0,01

1 Población ITT. 2 Población de seguridad excluyendo GPC. 3 Población de seguridad. * Tasas por 100 pacientes-años de seguimiento.

Rivaroxabán mantiene su eficacia y seguridad en pacientes de edad avanzada y con riesgo elevado, demostrando ser un fármaco seguro en este sub-grupo de pacientes. Los resultados son consistentes con los observados para población general del estudio ROCKET AF.

Resultados

Eficacia y seguridad con dabigatrán en pacientes ancianos para prevención de ictus en pacientes con fibrilación

auricular no valvular: subanálisis en pacientes > 80 años

Coppens M, et al. AHA 2012 abstract 15537.

Eficacia

DE150 DE110 VKA DE150 vs VKA DE 110 vs VKA

Ictus o embolia sistémica que no afecta al SNC

< 80 años 0,97 1,48 1,52 p de interacción

0,83

p de interacción

0,16 ≥ 80 años 1,83 1,87 2,70

Seguridad

DE150 DE110 VKA DE150 vs. VKA DE 110 vs. VKA

Sangrado mayor

< 80 años 2,73 2,43 3,35 p de interacción

0,001

p de interacción

0,009 ≥ 80 años 6,23 5,24 4,68

Sangrado menor

< 80 años 13,9 12,5 16,1 < 0,001 0,03

≥ 80 años 19,7 16,6 18,0

Favorece al dabigatrán Favorece a la warfarina Favorece al dabigatrán Favorece a la warfarina 0,5 1,0 1,5 2,0 0,5 1,0 1,5 2,0

Representación gráfica de los resultados para la variable principal de eficacia

Ictus y embolia sistémica

HR = 0,97 (0,78-1,22) HR = 0,68 (0,44-1,06) p interacción = 0,15

HR = 0,64 (0,50-0,83) HR = 0,65 (0,46-1,00) p interacción = 0,16

Dabigatrán a dosis de 110 y 150 mg mantiene su eficacia en pacientes de edad avanzada. Los resultados son consistentes con los observados para la población general del estudio Re-LY.

• Situaciones clínicas• 1

• 2

• 3

• 4

• 5

• Situaciones relacionadascon el control de INR

1

2

INDICACIONES ACEPTADAS

Evaluación de la función renal: Antes de iniciar el tratamiento con NACO. Al menos una vez/año durante el tratamiento. Con mayor frecuencia si se sospecha deterioro renal.

Perfil de riesgo embólico/hemorrágico: no existencia de antídoto.

Edad del paciente.

Es importante la adherencia al tratamiento por presentar una vida media corta.

Comprobar la existencia de riesgo de eventos coronarios.

Consideraciones especiales

Dabigatrán Control función renal previo al tratamiento Contraindicado con CCr* < 30 ml/min Dosis 150/12 110/12 mayores de 80 años CCr < 50 Se administra en dos dosis cada 12 horas

Si se olvida una dosis: se puede tomar hasta 6 horas antes de la próxima dosis

No se deben duplicar dosis en el mismo día para compensar una dosis olvidada

Cambio de AVK cuando INR ≤ 2

Su actividad se puede monitorizar con Tiempo de coagulación de la ecarina Tiempo de coagulación de la trombina TTPa en caso de urgencias Manejo perioperatorio FA sin alto riesgo cardioembólico: no terapia puente

FA con alto riesgo: suspender 3 días antes, iniciar HBPM a dosis profiláctica tras 12 horas de la toma de última dosis de dabigatrán Fármacos que interaccionan Metabolismo por glucoproteína P Verapamilo Amiodarona IBP Efectos secundarios Gastrointestinales: náuseas, dispepsia...

Rivaroxabán Control función renal previo al tratamiento Contraindicado con CCr* < 15 ml/min

Dosis 20/24 15 mg/24 en IR moderada (< 50-> 15 ml/min) Se administra una dosis al día

Si se olvida una dosis: debe tomar su dosis lo antes posible

No se deben duplicar dosis en el mismo día para compensar una dosis olvidada

Cambio de AVK cuando INR ≤ 2 (en caso de necesidad puede ser INR < 3)

Su actividad se puede monitorizar con TP (tiempo de protrombina)

Determinación de actividad antiXa con métodos cromogénicos

Manejo perioperatorio Riesgo elevado de hemorragia, suspender 48 horas antes de la cirugía

Cirugía con riesgo de sangrado intermedio, suspender 24 horas antes

Fármacos que interaccionan Metabolismo P-450 ↑ la concentración Antimicóticos azólicos Inhibidores de la proteasa del VIH

↓concentración rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan

Efectos secundarios Gastrointestinales: náuseas, dispepsia...

Comparativa

HBPM: heparina de bajo peso molecular.

NACO no inferioridad con respecto a AVK

Más seguridad con respecto a HIC

No hay estudios comparativos para asegurar cuál es mejor

Menos hemorragias graves con dabigatrán 110/12 y apixabán

Ninguno tiene antídoto específico. Tratamiento de la hemorragia paliativo FEIBA® en dosis bajas revierte la actividad anticoagulante de rivaroxabán y dabigatrán Concentrado de complejo de protrombina no activado normaliza las pruebas de coagulación en tratados con rivaroxabán

No hay estudios de utilización en IR grave

El paso de AVK a NACO cuando INR < 2 (dabigatrán) y < 3 (rivaroxabán)

Cambiar NACO por AVK depende de la función renal

Importante la adherencia al tratamiento por presentar una vida media corta

Todos son de excreción renal. Control de la función con todos, 2-3 V/año en IR moderada (dabigatrán no se recomienda en ClCr < 30 ml/min)

No precisan ajustes de dosis

Pruebas para valorar el efecto anticoagulante Dabigatrán. Tiempo de coagulación de la ecarina y tiempo de coagulación de la trombina TTPa en caso de urgencias Rivaroxabán: prolonga el TP, la prueba anti-Xa

Manejo perioperatorio Dabigatrán no precisa tratamiento puente con HBPM, depende del equilibrio de riesgo ACV/tromboembolias y el hemorrágico (HAS-BLED) Después de cirugía, se puede introducir cuando la hemostasia sea eficaz

Tratamiento sintomático/paliativo*

Considerar rFVIIa o concentrado de complejo de protrombina

Filtración con carbón/hemodiálisis

Moderado-grave

Retrasar la siguiente dosis o interrumpir tratamiento Leve

Muy grave

Comprobar el estado hemodinámico, las pruebas de coagulación básicas para evaluar el efecto anticoagulante (p. ej., TTPa dabigatrán, TP o actividad anti-Xa

rivaroxabán), función renal

*Compresión mecánica,reemplazo de fluidos, transfusión de sangre, carbón oral si ingesta reciente (solo para dabigatrán)

Paciente que toma NACO y presenta hemorragia

FA Guidelines. Eur Heart J 2012.

Metaanálisis cuyo objetivo fue evaluar el riesgo de eventos coronarios y mortalidad asociado con los NACO. Incluye 28 ensayos clínicos (6 ximegalatrán, 9 dabigatrán, 7 rivaroxabán y 7 apixabán) que engloban múltiples indicaciones tanto arteriales como venosas.

Riesgo de Dabigatrán Ximegalatrán Rivaroxabán Apixabán

Eventos coronarios: IAM/SCA

Incremento significativo p = 0,021

Incremento numérico no significativo

Reducción significativa p < 0,001

Reducción numérica no significativa

Mortalidad por cualquier causa

Reducción significativa p = 0,039

Reducción numérica no significativa

Reducción significativa p < 0,001

Reducción significativa p = 0,038

Rivaroxabán reduce de forma estadísticamente significativa el riesgo de padecer eventos coronarios y la mortalidad por cualquier causa (p < 0,001). Apixabán muestra una tendencia a la reducción de eventos coronarios, sin alcanzar la significación estadística. Sí alcanza la significación estadística para la reducción de la mortalidad por cualquier causa. Dabigatrán aumenta de forma estadísticamente significativa el riesgo de padecer eventos coronarios. En pacientes con un riesgo coronario elevado, los fármacos antiFXa deben ser la opción preferente sobre los IDT.

IDT IFXa

n = 138.948 pacientes

IDT: inhibidor directo de trombina. Mak K-H. BMJ Open 2012;2:e001592.

Metaanálisis con NACO en riesgo de eventos coronarios y mortalidad

Anticoagulación en el anciano

Health & Medicine

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