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SECCIÓN V:

FARMACOLOGÍA DE LAS INFECCIONES

CAPITULO 29:

-QUIMIOTERAPIA DE LAS INFECCIONES. CONCEPTOS GENERALES. CLASIFICACIÓN GENERAL DE ANTIBIÓTICOS.

Malgor-Valsecia

QUIMIOTERAPIA DE LAS INFECCIONES

Las enfermedades infecciosas, constituyen uno de los problemas terapéuticos más im- portantes de la medicina. Se estima que gracias al advenimiento de la era antibiótica y quimioterápica, la expectat iva de vida de las poblaciones se incrementó significati- vamente en los últimos 30-40 años. Sin embargo, tanto los antibióticos como los quimioterápicos antibacterianos, son posi- blemente los agentes farmacológicos de peor utilización en la terapéutica farmacoló- gica. Es por eso que el médico debe cono- cer con cierto detalle, los aspectos funda- mentales de la farmacología de estos age n- tes, tan útiles en la terapéutica, y que a su vez son también importantes factores en la aparición de esa novel patología conocida como “ pat ología farmacológica”

BACTERIOSTÁTICOS: Son agentes anti- bacterianos, que impiden el desarrollo y la multiplicación de los microorganismos, pero que no los destruyen. Requieren el com- plemento del sistema inmunológico defensi- vo del huésped, para dominar definiti- vamente la infección. Son ejemplos de bac- teriostáticos las sulfonamidas. las tetraci- clinas, el cloramfenicol, entre otros.

BACTERICIDAS: Son antibióticos o quimio- terápicos capaces de provocar la lisis bac- teriana o destrucción de los microorga- nismos . Son bactericidas por ejemplo: las penicilinas, las cefalosporinas, los antibióti- cos polipeptídicos, aminoglucósidos (dosis altas).

QUIMIOTERAPICOS: Son agentes quími- cos antibacterianos, producidos en forma sintética o semisintética, en el labor atorio bioquímico farmacológico.

ANTIBIÓTICOS: Son sustancias químicas producidas por varias especies de microor- ganismos vivos (actinomicetes, hongos, bacterias, etc), capaces de provocar la muerte o lisis de otros microorganismos vi- vos. Es lo que se conoce con el nombre de antibiosis en Biología. Conocida la estruc- tura química, de muchos antibióticos y los sitios activos dentro de la molécula de los mismos, el químico- orgánico farmac ológi- co, ha sido capaz de establecer mod ific a- ciones químicas en la estructura original, para introducir cam bios en las acciones farmacológicas de estos agentes, de tal manera de ampliar su espectro farmacol ó- gico antibacteriano, o hacerlo más selecti- vo, o disminuir efectos colaterales adver- sos.

CONDICIONES BÁSICAS DE LA TERAPÉUTICA ANTIBACTERIANA

A fin de establecer el uso racional y cientí- fico de los agentes antibacterianos, es ab- solutamente indispensable en la actualidad cumplir con los siguientes aspectos ter a- péuticos y farmacológicos:

1- Diagnóstico clínico de certeza: Antes de establecer una terapéutica farmacol ógi- ca antibacteriana, el médico debe confirmar de un análisis concienzudo de signos y sí n- tomas, la presencia de una infec ción bacte- riana. En tal sentido, y a modo de ejemplo, se estima que aproximadamente el 80 % de las anginas, son virós icas y no requieren tratamiento con antibióticos. Lo mismo po- dría decirse de algunas infecciones respir a- torias superiores, bronquitis, estados gripa- les, etc.

2- Identificación bacteriológica: El uso racional de un agente antibiótico o quimio- terápico, debe basarse en condiciones ideales en la identifi cación previa a la admi- nistra ción del fármaco, del agente bacteria- no, que provoca la infección a tratar. Es ra- zonable admitir que en muchos casos ello no podrá llevarse a cabo por razones prá c- ticas, y de poca trascende ncia de la infec - ción en cuestión. Sin embargo aún en es- tos casos, y de acuer do a la impresión clí- nica y experiencia del médico tratante, el mismo debe aproximar un diagnóstico de identificación bacteriológica, antes de admi- nistrar los agentes antibacte rianos. Cuando sea necesario primero debería determinarse la presencia de gérmenes Gram positivos, o Gram negativos, determinación relativamen- te fácil de llevar a cabo, y en muchos casos continuar con determinaciones posteriores para identificar exactamente el germen cau- sante de la infec ción, y fijar la terapéutica más adecuada. La identificación bacteriana es indispensable, para establecer el tratamiento de infecciones tales como: en- docarditis bacteriana, menin gitis, menin- goencefalitis, pielonefrit is, infecciones in- traabdominales, sepsis, etc.

3- Test de sensibilidad y antibiograma: Estos tests permiten determinar con relati- va exactitud, la sensibilidad in vitro de un germen cultivado en medios apropiados, frente a determinados antibióticos. El anti- biograma, se realiza utilizando los siguien- tes métodos básicos:

Antibiograma por difusión en discos o placas: El germen proveniente del material sépti co extraído del paciente, se cultiva en medios semisólidos o sólidos, contenidos en placas o discos que poseen pequeños agujeros o depresiones, que contienen dife- rentes antibióticos.El germen se multiplica, y desarrolla en el medio de cultivo. Alrededor de cada depre- sión o agujero, y dependiendo de la sensib i- lidad del germen hacia el antibiót ico, se de- sarrolla un halo de inhibi ción que demuestra la sensibilidad del germen y la posibilidad de la utilización de dicho ant ibiótico en el tratamiento del paciente.Test de sensibilidad por dilución o tu r- bidimetría: Es un método mucho más exacto y sensible que el anterior, ya que es capaz de cuantificar el grado de inhibición del crecimiento bacteriano producido por diferentes concentraciones del antibiótico.

Consiste en cultivos, utilizando medios lí- quidos que permiten el desarrollo bacteria- no, en tubos de ensayo, donde se colocan concentraciones crecientes del antibiótico en estudio. El grado de turbi dez, indica el mayor o menor desarrollo bacteriano, y el primer tubo de ensayo transparente y sin turbidez, indica la concentración inhibito- ria mínima (CIM), del antibiótico en estudio, importante, ya que indica con claridad la sensibilidad del germen al antibióti co.

4- Farmacología de los agentes antibac- terianos: Por último, dentro de las cond i- ciones básicas de la terapéutica antibact e- riana el médico tiene la obligación de con o- cer los siguientes aspectos fu ndamenta les de la farmacología de los dis tintos grupos de antibióticos y quimioterápicos : origen y química; espectro antibac teriano; mec a- nismos de la acción antiba cteriana; mec a- nismos de resistencia bact eriana; clasi- ficación de los grupos de age ntes antibac- terianos, y determinación de los prototipos; principales parámetros farmacocinéticos; efectos adversos e ind icaciones o usos terapéuticos de los agentes antibacteria- nos.

CLASIFICACIÓN GENERAL DE AGENTES ANTIBACTERIANOS. ANTIMICOTICOS. ANTIVIROSICOS

I- ANTIBIÓTICOS BETA LACTAMICOSPenicilinas Cefalosporinas Monobactams Carbapenems

II- ANTIBIÓTICOS AMINOGLUCOSIDOSPrototipo: Gentamicina

III- ANTIBIÓTICOS AZUCARES COMPLEJOSPrototipo: Clindamicina

IV- ANTIBIÓTICOS POLIPEPTIDICOSPrototipo: Polimixina

V- RIFAMICINASPrototipo: Rifampicina

V I- TETRACICLINASPrototipo: Clortetraciclina

VII- CLORAMFENICOL Y DERIVADOSPrototipo: Cloramfenicol

VIII- MACROLIDOS

Prototipo: Eritromicina

IX- ANTIBIÓTICOS MISCELANEOSEspectinomicina, Virginiamicina, Vancomicina, Ca- preomicina, Cicloserina, Fosfomicina, Novobiocina.

X- QUIMIOTERAPICOS ANTIBACTERIANOSSulfonamidasSulfonamidas + TrimetoprimNitrofuranosDerivados de la Naftiridina y Quinolonas.

XI- ANTIMICOTICOS Y ANTIFUNGICOSAnfotericina B, Imidazoles (Ketoconazol, fluconazol, itraconazol), Griseofulvina , Fluocitosina, Nistatina.

XII- ANTIVIROSICOSAciclovir, Amantadina, Vidarabina, Idoxuridina, Inter- ferón, Azidotimidina.

ANTIBIÓTICOS

Son sustancias químicas elaboradas por numerosas especies de microorganismos (hongos, bacterias y actinomicetos), que actuando sobre otros microorganismos son capaces de suprimir su crecimiento y mul- tiplicación a( cción bacteriostática) o even- tualmente provocar su destrucción (acción bactericida).

Aunque básicamente los antibióticos son producidos por microorganismos, el cono- cimiento pleno de su estructura química y el avance de la farmacología molecular y de los procedimien tos de síntesis química, han posibilitado que en la actualidad algu- nos antibióticos puedan ser completamente sintetizados en el laboratorio, como el clo- ramfenicol, por ejemplo.

Otros muchos antibióticos tienen un origen semisintético, es decir que son producto de una modificación química en la estructura del antibiótico original producido por el mi- croorganismo correspondiente. Estas mod i- ficaciones semisintéticas otorgan al antibi- ótico nuevas propiedades, tales como un mayor espectro antibact eriano o un espec- tro selectivo o mejor tolerancia y biodisponi - bilidad, ácido resistencia para su admini s- tración oral y otros cambios farmacocinéti- cos que pueden ser de utilidad en terapéu- tica. A modo de

ejemplo puede considerar- se al estafilococo aureus, que es resistente a la Penic ilina G y que sin embargo es sensible al betalactámico semisintético me- ticilina o dicloxacilina , derivados de la pe-

nicilina G. Así mismo algunos microorg a- nismos Gram negativos (Gram -) como la E. coli o el H. influenzae son sensibles al agente semisintético ampicilina aunque ori- ginariamente son resistentes a la acción de la penicilina G de la que deriva la ampicili- na. También el agregado de un grupo ef - noximetil a la estructura de la penicilina G le confiere ácido resistencia y es así que la fenoximetilpenicilina o penicilina V es una penicilina que puede administrarse por vía oral, que no puede llevarse a cabo con la original penicilina G.

De esa manera el fenómeno biológico de la antibiosis se ha enriquecido notablemente con el advenimiento de numerosos com- puestos sintéticos y semisintéticos de in- vestigación y producción permanentes, que con los antibióticos naturales const ituyen la base del arsenal terapéutico ac tual de las infecciones.

Los antibióticos pueden ser estudiados desde varios puntos de vista:

1- De acuerdo a su origen: Los antibióti- cos pueden clasificarse en:Micóticos: Producidos por hongos telúricos como las penicilinas y cefalosporinas. Bacterianos: Como las polimixinas, tirot ri- cina, colistina.Actinomicetos: Como la estreptomicina. Sintéticos o semisintéticos: Como la car- benicilina, mezlocilina, ampicilina.

2- De acuerdo a su mecanismo de ac- ción: Los antibióticos también pueden es- tudiarse de acuerdo a su mecanismo de acción, ya que el conocimiento de dichos mecanismos puede ser de gran importancia en la correcta selección del antibiótico o para establecer una combinación racional de los mismos. El conocimiento de los me- canismos de acción posibilita la com pren- sión del desarrollo y el mecanismo de re- sistencia bacteriana u otros factores i mpor- tantes en la terapéutica antiinfecciosa.

A. Antibióticos que inhiben o interfi eren con la síntesis de la pared bact eriana: Estos antibióticos inhiben la síntesis de la pared bacteriana interrumpiendo en distin- tas etapas el proceso de trans peptidación y de unión de los péptidoglicanos que const i- tuyen la pared bacteri ana.

Penicilinas Cicloserina

Cefalosporinas Vancomicina Novobiocina Bacitracina Miconazol (Antifúngico) Ketoconazol “Itraconazol “ Fluconazol’ “

B. Antibióticos que afectan la membr a- na celular: Estos agentes son, en gen eral, detergentes catiónicos que modifican mar- c adamente la permeabilidad de la membra- na celular bacteriana.Polimixinas ColistinaTirotricinaAnfotericina B (Antifúngico) Nistatina “

Estos agentes provocan una grave alter a- ción de la membrana celular, modificando la permeabilidad y permitiendo el escape de aminoácidos intracelulares, purinas, pirimi- dinas y otras moléculas fundament ales pa- ra la vida celular. Estos antibióticos reac- cionan con los estero les de la pared cel u- lar, como grupos fosfatos de los fosfolípidos de la membrana, con lo que desorganizan y alteran a las lipoproteínas, des encade- nando los efectos mencionados.

C Antibiótico s que interfieren con la sí n- tesis proteica o de los ácidos nucleicos: Los antibióticos pueden inhibir la síntesis protéica bacteriana, generalmente en forma reversible de las siguientes maneras:a. Por inhibición selectiva de la síntesis o replicación del DNA bacteriano: así actúan el ácido nalidíxico y sus análogos, la gri- seofulvina, el metronidazol y otros.b. Inhibición del RNA polimerasa, por ilga- dura específica afectando el metabolismo de los ácidos nucleicos e impidiendo la sí n- tesis de todas las formas del RNA bact e- riano. Así actúan básicamente las Rifampi- cinas.c. Interferencia con la función de los ribo- somas bacterianos: estas estructuras ba c- terianas actúan como una línea de montaje en la síntesis protéica, por lo que la afect a- ción de su función provoca una supresión de la síntesis proteica Los antibióticos que interfieren con los ribosomas bacterianos actúan de las siguientes maneras diferen- tes:

Inhibición de la subunidad ribosomal 30S: así actúan los aminoglucósidos, las tetrac i- clinas y la espectinomicina.

Inhibición de la subunidad ribosomal 50S: así actúan el cloramfenicol y derivados, los macrólidos, los azúcares complejos, la es- piramicina y la virginiamicina entre otros.

Fijación a enzimas virales esenciales para la síntesis del DNA, impidiendo la replic a- ción viral: así actúan el aciclovir, la vidara- bina.

d. Inhibición de la síntesis del ácido fólico bacteriano. Los agentes que actúan por e s- te mecanismo no son antibióticos sino quimioterápicos y son considerados aquí solamente para unificar los conceptos acerca de mecanismos de acción. Estos agentes compiten con el PABA interfiriendo con la síntesis del ácido fólico e inhibiendo secuencialmente la enzima dihidrofólico re- ductasa. Así actúan las sulfonamidas, la trimetoprima, la tetroxoprima, la pirimet a- mina y las sulfonas. Los tetrahidrofolatos que se forman finalmente a partir del ácido fólico actúan como enzimas necesarias pa- ra la transfe rencia de unidades de un átomo de C, metilos, fo rmilos, en la síntesis de purinas, pirimidinas, componentes esenciales del DNA y RNA bacterianos.

3- De acuerdo con su actividad o e spec- tro antibacteriano:

A. Antibióticos primariamente efectivos co- ntra cocos y bacilos Gram positivos: PenicilinasCefalosporinas Lincomicina, Clindamicina VancomicinaBacitracinaB. Antibióticos primariamente efectivos co- ntra bacilos Gram negativos: AminoglucósidosPolimixinasC. Antibióticos efectivos contra cocos y ba- cilos Gram + y Gram - :Penicilinas de espectro amplia do Cefalosporinas de última generación TetraciclinasCloramfenicol Macrólidos Rifampicina Sulfas + TMPD. Antibióticos de espectro selectivo o diri- gido:Carbenicilina Mezlocilina Piperacilina Tobramicina Espectinomicina Ticarcilina