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Fármacos antiarrítmicos

Profa. Mercedes Salaices Sánchez

Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina

Universidad Autónoma de MadridMarzo 2012

Arritmias

Alteraciones de la frecuencia, generación y/o conducción de los

impulsos en el corazón

• Alteraciones del sistema nerviosos autónomo• Cambios del pH, alteraciones electrolíticas

(hipopotasemia)• Isquemia miocárdica • Sobrecarga mecánica del corazón • Fármacos (digitálicos, anestésicos, antiarrítmicos…)

Tipos de arritmias• Localización

– Supraventricular (Auricular) – Ventricular

• Frecuencia – TaquicardiaTaquicardia – Bradicardia

• Regularidad– Ritmo Regular– Ritmo Irregular

• Mecanismo– Reentrada – Excitabilidad aumentada, focos ectópicos…

Mecanismos de producción de arritmias

1. Alteraciones del automatismo

2. Alteraciones en la conducción

3. Alteraciones en el automatismo y la conducción

Tratamiento de arritmias

• Ablación• Cardioversión/desfibrilación eléctrica• Desfibrilador automático implantableDesfibrilador automático implantable• Marcapasos

• Fármacos antiarritmicos-Ninguno tiene efectividad completa

-Ninguno es curativo-La mayoría tiene efectos adversos cardiacos

Fármacos Antiarrítmicos(Clasificación de Vaughan Williams)

• Clase I: Bloqueantes de canales de Na– Ia: Quinidina,..

– Ib: Lidocaína,..

– Ic: Propafenona,..

• Clase II: Beta-bloqueantes (Propranolol,..)

• Clase III: ↑Duracion del potencial de acción(Amiodarona, dronedarona, sotalol)

• Clase IV: Bloqueantes canales Ca(Diltiazem,verapamil)

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Otros fármacos Antiarrítmicos(no incluidos en la clasificación de Vaughan Williams)

AdenosinaDigoxinaAtropina----------

-80

-80

-55

-55

-80

20

Ca++K+

Grupo IV:

Célula sinusal

Células de respuesta lenta: -Nodos SA y AV-Células isquémicas despolarizadas

0 3

4-50

-45PU

PDM

gK+

gNa+

4Grupo IV:Antagonistas

de Ca

La ICa regula la frecuencia sinusal y la velocidad de conducción a través del nodo AV

Fibra de PurkinjeFibras auriculares y ventriculares

Células de respuesta rápida

Na+

K+

K +

Ca2+Na+

Cambios en el canal de Na+ durante el potencial de acción

La magnitud de la corriente de Na (INa) determina la amplitud, la velocidad máxima de despolarización y, por tanto, la velocidad de conducción intramiocárdica

(1 mseg)

(25 mseg)

Cambios en el canal de Na+ durante el potencial de acción

Grupo IaGrupo Ic Grupo Ib

(cinética de recuperación rápida)

(cinética de recuperación intermedia)

(cinética de recuperación lenta)

(25 mseg)0,3-15 seg

3

P.R.A.

P.R.E.

•Fármacos que alargan la repolarización, incrementan la DPA y/o el PRE:

quininida (Ia), amiodarona (III), propranolol (II)

•Fármacos que disminuyen la DPA y el PRE e incrementan la relación

PRE/DPA: lidocaina (IIb)

Mecanismos de producción de arritmias

1. Alteraciones del automatismo

•Depresión de la actividad del nodo SA(bradicardia sinusal) o bloqueo de los impulsos que parten de él (bloqueo AV)

•Aumento de la frecuencia de disparoAumento de la frecuencia de disparo de un marcapasos subsidiario que excede a la del nodo SA por: -Reduccion de la frecuencia de descarga del nodo SA-Aumento de la pendiente de la fase 4por factores patológicos (isquemia, hipopotasemia) o fármacos(catecolaminas, digitálicos..)

Interferencia farmacológica con el automatismo

0

1 2 3 4

PU 2

-85

1. Potencial de acción normal2. Fármacos que disminuyen la pendiente de la fase 4: quinidina (Ia),

propafenona (Ic), lidocaina (Ib), propranolol (II).3. Fármacos que disminuyen la pendiente de la fase 4 y el potencial umbral (PU):

quinidina (Ia), propafenona (Ic), propranolol (II), amiodarona (III). 4. Fármacos que disminuyen la pendiente de la fase 4 e incrementan el potencial

diastólico máximo (PDM): lidocaina (Ib)

PU 1PU 2

PDM 1

PDM 2

2. Alteraciones en la conducción

La velocidad de propagación de impulsos en las fibras miocárdicas depende del potencial de membrana y de la pendiente de la fase 0 del potencial de acción (dV/dt)

Una de las principales causas de alteraciones de la conducción es la presencia de zonas necrosadas (retardos deconducción es la presencia de zonas necrosadas (retardos de la conducción)

2. Alteraciones en la conducciónMecanismo arritmógeno de re-entrada

quinidina (Ia) propranolol (II) amiodarona (III)Incrementan el periodo refractario y enlentecen la velocidad de conducción convirtiendo el área de bloqueo unidireccional en bidireccional

Antiarrítmicos Ia

• Bloqueantes de canales de Na+

–Quinidina

–Procainamida

–Disopiramida

4

Quinidina

•Enlentecen la velocidad de despolarización de la fase 0 (dV/dt). Disminuye la excitabilidad y la velocidad de conducción. •Prolongan la fase de repolarización y aumentan la DPA y el PR auricular y ventricular.

reposo activo inactivo

•Disminuye pendiente la fase 4 y PU(disminuye el automatismo)

0

Na+

-85

K+

Convierte el bloqueo unidireccional en bidireccional

Quinidina

•Enlentecen la velocidad de despolarización de la fase 0 (dV/dt). Disminuye la excitabilidad y la velocidad de conducción. •Prolongan la fase de repolarización y aumentan la DPA y el PR auricular y ventricular.

reposo activo inactivo

ReceptorMuscarínico-adrenérgico

Taquicarida paradójica

•Acción antimuscarínicaAumento de tono simpatico•Bloqueo alfa (hipotensión)

•Disminuye pendiente la fase 4 y PU(disminuye el automatismo)

0

Na+

-85

K+

Convierte el bloqueo unidireccional en bidireccional

•Taquicardias supraventriculares (paroxísticas, fluter y fibrilación auricular).Asociada a digoxina

Indicaciones terapéuticasQuinidina

g

•Extrasistoles auriculares y ventriculares

•Taquicardia por reentrada

•Arritmias ventriculares

•Absorción oral

• 80 % unión a proteínas

FarmacocinéticaQuinidina

• Hidroxilación en hígado a metabolitos activos (90 %)

•Semivida (3-16 h)

Frecuentes:

Digestivas: diarrea, anorexia nauseas vómitos

Anticolinérgicas: sequedad de boca, estreñimiento...,.

A d i l

Reacciones adversasQuinidina

A dosis altas:

Cardiovasculares: hipotensión y colapso (bloqueo )

bloqueo AV, bradicardia,

depresión de la contractilidad

taquicardias ventriculares (> administración IV, y en hipopotasemia)

Cinconismo: cefaleas, acúfenos, alteraciones visuales, dificultad auditiva, vértigo, alucinaciones, psicosis

Antiarrítmicos Ib

• Lidocaina

• Tocainidina

• Mexiletina

• Fenitoina

5

Lidocaina,...

•No deprime fase 0. No altera excitabilidad y conducción aurícular, nodo AV, o ventrícular (sano) . En ventrículo isquémicos (parcialmente despolarizado) deprime la excitabilidad y la velocidad de conducción•Acortan la repolarización y disminuyen la DPA y el PR ventricular.•Disminuyen la pendiente de la fase 4

•No modifican PA, volumen minuto o contractilidad cardiaca (de elección en insuficiencia cardiaca)

reposo activo inactivo

0

Na+

-85

K+

Indicaciones terapéuticas Antiarrítmicos Ib

• Taquicardia y fibrilación ventricular asociadas a infarto. No se recomienda el uso profilactico de lidocaina porqueNo se recomienda el uso profilactico de lidocaina porque aumenta la mortalidad en pacientes con IM

• Arritmias en intoxicación digitálica

• Arritmias ventriculares tras la cirugia cardiaca

•LidocainaAlto metabolismo hepático. Adminstraccion IV

Efectos adversos:

Neurológicas (vértigo, euforia, parestesisa, temblor, depresión respiratoria, convulsiones..)

Digestivas (nauseas y vómitos).

Cardiovasculares (depresión contractilidad, bradicardia, bloqueo AV, hipotensión)

•Tocainidina y MexiletinaAnálogos de lidocaina. Administraccion oral o IV.

Efectos adversos : similares a lidocaina

- Se asocian y disocian muy lentamente del estado activo del canal de Na que los del Grupo Ia.

- Propafenona bloquea también IK (grupo III), Ica (grupo IV) y los receptores grupo

reposo activo inactivo

Antiarrítmicos Ic Propafenona, Flecainida

• Son los fármacos que más deprimen la INa y por ello son los que mas reducen la excitabilidad y la conducción intracardiaca. Prolongan el QRS y suprimen los ritmos de reentrada.

• Son los fármacos con mayor incidencia de efectos arritmogénicos

0

12

3

0

12

3

0

12

3

Bloqueantes de canales Na

Antiarrítmicos clase I

4 4 4

Moderada depresión fase 0>duración potencial acción<conductividad>refractariedad

Mínimo efecto fase 0<duración potencial acción<refractariedad

Gran depresión fase 0=duración potencial acción<<conductividad=refractariedad

Clase Ia Clase Ib Clase Ic

Quinidina, procainamida,disopiramida

Lidocaína, mexiletina,fenitoína, tocainida

Propafenona, encainida,flecainida, moricizina

Efecto de los fármacos antiarrímicos del grupo I

Ia Ib IcExtrasístoles auriculares ++ 0 ++Fibrilación auricular ++ 0 ++TRIN + 0 ++TSVP-WPW + 0 +++Depresión nodo AV + 0 ++Extrasístoles ventriculares + ++ ++Taquicardia ventricular + ++ ++

TRIN: Taquicardia por reentrada intranodal; TSVP-WPW: Taquicardia supraventricular por reentrada intranodal asociada a Wolf-Parkinson-White

0: inefectivo; +: efecto leve; +/+++: efecto moderado/intenso

6

90

95

100

Placebo

P= 0.0006

rviv

enci

a %

Ensayo de supresión de la arritmia cardiaca (CAST), 1989

•Aumentan la muerte súbita asociada a fibrilación ventricular tras infarto. Sólo se recomienda su uso en taquicardias ventriculares de alto riesgo

80

85

50 150 250 350 450

Ecainida oflecainida

Dias tras la asignación aleatoria al grupo de tratamiento

Suspensión del estudio por motivos éticos

Su

per

Los pacientes fueron asignados a los grupos en un estudio ciego aleatorio y el fallecimientoen cada caso estaba relacionado con el corazón 1989

Antiarrítmicos de Clase IIAntagonistas beta adrenégicos (propranolol....).

Aplanan la inclinación de la fase 4 de células automáticas disminuyendo la frecuencia sinusal y suprimen el automatismo anormal (isquemia, fibrosis).

En el miocardio isquemico:

a) prolongan la DPA y PR ventricularesb) Deprimen la excitabilidad y la velocidad de conducción y

aumentan el umbral de fibrilación auricularc) Suprimen los PA, Ca2+ dependientes provocados por

catecolaminas (que favorecen la reentrada).d) Suprimen la hipopotasemia por catecolaminas en la fase

temprana del IM (que potencia la aparición de arritmias).

Aplicaciones terapéuticas

Antiarrítmicos de Clase IIAntagonistas beta adrenégicos (propranolol....).

•Taquicardia sinusal•Taquicardias asociadas a aumento del tono simpático (estrés, feocromocitoma, anesésicos halogenados, hipertiroidismo)

•Taquiarritmicas ventriculares por intoxicación digitálica (tono simpático aumentado)

•Arritmias ventriculares asociadas a cardiopatía isquémica (reducen la mortalidad en pacientes con IM previo),

miocardiopatía hipertrófica o síndrome QT largo congénito•Taquiarritmias supraventriculares (asociados o no a digoxina o amiodarona)

K+

Antiarrítmicos Clase IIIamiodarona, sotalol

Amiodarona-Bloquea canales de K+

Prolongan la DPA (aumento QT)

y el PR (efectos arritmogénicos: “torsades de pointes”)

-Bloquea también canales de

Na+ (grupo I) y de Ca2+ (grupo IV).

-A altas dosis bloquea receptores y adrenérgicos (grupo II)

Sotalol Bloqueante (grupo II) y de canales de K+

Más seguro que amiodarona pero no tan eficaz

•Taquiarritmias supraventriculares (paroxística, fluter y fibrilación auricular)

•Taquiarritmias ventriculares graves

Amiodarona, sotalolIndicaciones terapéuticas

qu s ve cu es g ves(refractarias a otros tratamientos)

•Parada cardiaca recurrente

Amiodarona

Farmacocinética-Absorción oral lenta y variable.

La acción aparece a los 4-8 díasp

-Alta unión a proteínas (95%)

-Alta biotransformación hepática (~100 %)

-Elevado Vd. Se acumula en grasa, pulmón e hígado.

-Vida media 25-110 días

7

AmiodaronaEfectos adversos

-Digestivos

-Neurológicos (neuropatías, cefaleas, mareos, temblor..)

-Alteraciones del sueño

-Dérmicas (eritemas, pigmentación gris azulada..)

Mi d ó it l d li f i (h l i ió b )-Microdepósitos corneales de lipofuscina (halos, visión borrosa)

-Hipotiroidismo (Inhibe conversión T4 en T3 )

-Fibrosis pulmonar intersticial

•Dosis Altas:

-Hipotensión, bradicardia, bloqueos AV, taquicardia ventricular (torsades de pointes)

-Ataxia y síntomas extrapiramidales

AmiodaronaInteracciones

-Digoxina, quinidina, fenitoina…:Inhibe el metabolismo

-Betabloqueantes, antagonistas de calcio: Aumenta el riesgo de bradicardia, bloqueo AV y de depresión de la función ventricular.

-Fármacos que también prolongan el QT (sotalol, antiarritmicos de grupo IA, antidepresivos tricíclicos, fenotiacinas, ketokonazol). No asociar porque aumenta el riesgo de aparición de torsades de pointes.

Nodo SA, AV yél l i é i d l i d

Antiarrítmicos de Clase IVverapamilo, diltiazem

Bloquean Canales de Ca sensibles a voltaje (L):

•Nodos SA y AV. Aplanan la pendiente de la fase 4, disminuyen la frecuencia sinusal, la conducción AV y el automatismo anormal

• Acortan la fase de

0

2

3

4-60

-50

0

Ca++K+

Antagonistas de Ca

células isquémicas depolarizadasmeseta y reducen la fuerza de contracción (Fase 2).

•No modifican la conducción o excitabilidad en aurículas y ventrículo.

Antiarrítmicos de Clase IVverapamilo, diltiazem

Indicaciones:

•Taquicardias supraventriculares por reentrada con implicación del nodo AVp

•Flúter y Fibrilación auricular

•Poco efectivos en arritmias ventriculares

Antiarrítmicos de Clase IVverapamilo, diltiazem

Interacciones:

•Potencian la bradicardia y la disminución de la contractilidad de antiarritmicos de los grupos I y II

Antiarrítmicos de Clase IVverapamilo, diltiazem

grupos I y II

•Potencia la depresion de la conduccion AV de digoxina y -bloqueantes

•Favorecen la toxicidad de digoxina (disminuyen eliminación renal y desplazamiento tisular)

Efectos de los fármacos antiarrímicos

IA IB IC II III IVExtrasístoles auriculares ++ 0 ++ + ++ 0Fibrilación auricular ++ 0 ++ + ++ +a

TRIN + 0 ++ + + +TSVP-WPW + 0 +++ + ++ +Depresión nodo AV + 0 ++ + ++ +Extrasístoles ventriculares

+ ++ ++ + ++ 0

Taquicardia ventricular + ++ ++ + ++ 0

TRIN: Taquicardia por reentrada intranodal; TSVP-WPW: Taquicardia supraventricular por reentrada intranodal asociada a Wolf-Parkinson-White

0: inefectivo; +: efecto leve; +/+++: efecto moderado/intenso

a: Sólo para controlar la frecuencia ventricular