ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Juan Pablo Abugattás de T. A Coruña 16 de abril 2009.

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

Juan Pablo Abugattás de T.A Coruña 16 de abril 2009

ASPIRINAASPIRINA

Aspirina: Mecanismo de acción

Fosfolìpidos Fosfolìpidos

Ácido AraquidónicoÁcido Araquidónico

PLA2PLA2

Prostaglandina G2Prostaglandina G2

Prostaglandina H2Prostaglandina H2

PLAQUETASTROMBOXANO

A2

PLAQUETASTROMBOXANO

A2

Prostaglandina H Sintetasa 1




COX 1COX 1

HOX 1

COX 2

HOX 2

PG D2PG D2PG E2PG E2PG F2αPG F2αPROSTACI

CLINAPROSTACI

CLINA

AAS DOSIS BAJAS

CONSTITUTIVA INDUCIBLE

NEJM 2005; 353: 2373 - 83

SER 529 SER 516

AAS DOSIS ALTAS

Acetilación Irreversible

ARG 120

Aspirina: Farmacocinética

• Farmacocinética:– Absorción por difusión pasiva en estomago e I.

delgado proximal.– Pico Plasmático: 30 – 40 min

Efecto antiagregante 60 min– Biodisponibilidad oral:

40 – 50% – Vida media: 15 – 20 min

Efecto “antiplaquetario” 8 – 10 d. Inhibe la COX en el megacariocito

– Metabolismo hepático y eliminación renal.

“Enteric Coated”3 a 4 h !!!

pH y presentación

Recambio10 – 12%/24h.

Chest 2008; 133;199 - 233


Incidencia del objetivo primario con varias dosis de AAS

AAS AAS + Clopidogrel All Patients HR AAS +

Clopidogrel vs AAS

95% CI

ASA <100 mg 10.5% 8.6% 9.6% 0.81 0.68–0.97

ASA 101–199 mg 9.8% 9.5% 9.7% 0.97 0.77–1.22

ASA >200 mg 13.6% 9.8% 11.7% 0.71 0.59–0.85

HR for 101 to 199 vs <100 1.0 (0.82–1.23) 1.2 (0.98–1.48) 1.09 (0.95–1.26)

HR for >200 vs <100 1.3 (1.08–1.52) 1.2 (0.95–1.40) 1.23 (1.08–1.39)

Circulation 2003;108;1682-1687

DOSIS OPTIMA… ENSEÑANZAS DEL CUREDOSIS OPTIMA… ENSEÑANZAS DEL CURE


Circulation 2003;108;1682-1687

Incidencia de sangrados con varias dosis de AAS

AAS AAS + clopi TODOS

SANGRADO MAYOR ASA <100 mg, % 1.86 2.97 2.41

ASA 101–199 mg, % 2.82 3.41 3.12

ASA >200 mg, % 3.67 4.86 4.26

Adjusted* OR 101–199 vs <100 1.52 (1.00–2.31) 1.20 (0.84–1.73) 1.33 (1.01–1.74)

Adjusted* OR >200 vs <100 1.7 (1.22–2.59) 1.63 (1.19–2.23) 1.70 (1.33–2.16)

SANGRADO DE RIESGO VITAL

ASA <100 mg, % 1.26 1.75 1.50

ASA 101–199 mg, % 1.90 1.39 1.64

ASA >200 mg, % 2.37 3.29 2.82

Adjusted* OR 101–199 vs <100 1.48 (0.89–2.46) 0.79 (0.47–1.32) 1.06 (0.74–1.52)

Adjusted* OR >200 vs <100 1.64 (1.04–2.59) 1.82 (1.22–2.71) 1.72 (1.27–2.32)

Aspirina: IAM con onda Q

11,8%9,4%

17,3%15,2%

20,0%18,3%

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

35 DÍAS 1 AÑO 2 AÑOS

MUERTE VASCULAR

PLACEBO DE AAS AAS ± SK

• Infarto Agudo de Miocardio con onda Q– Estudio ISIS – 2 (Lancet 1988;2:349 – 60)

17.187 pacientes con IAM 4 grupos:

– SK (1.5 MU en 60 min) y aspirina (160 mg/día por 1 mes)– SK (1.5 MU en 60 min) y placebo.– Placebo y aspirina (160 mg/día por 1 mes) y Placebo + placebo

SK 25% reducción de muertes vasculares SK + AAS 42% ↓ muertes vasculares y ↓ del reinfarto no fatal

13,2%

8,0%

19,0%

13,5%

21,6%

17,4%

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

35 DÍAS 1 AÑO 2 AÑOS

MUERTE VASCULAR

PLACEBO AAS + SK

Referencia

% Muerte o IAM no

Fatal % Mortalidad

Nº Dosis Dur.AAS

Cont

% Reducción

(P)

AAS

Cont %

Reducción (P)

VA Cooperative

Study 1266

325 QD

12 s

5.0

10.1

51 (0.0005)

1.6

3.3

51 (0.054)

Canadian Multicenter

Trial5 555

325 QID

24 m

8.6

17.0

51 (0.008)

3.0

11.7

71 (0.004)

Theroux et al

479 325 BID

6 d

3.3

12.0

72 (0.01)

0.0

1.7 …

RISC 796 75 QD

5 d

2.5

5.8

57 (0.033)

0.25

0.25

0 (NS)

6 m

8.9

19.0

53 (,0.0001)

2.0

3.8 47 (NS)

12 m

11.0

21.4

49

(0.0001)

2.8

4.5 38 (NS)

SCASEST: IAM SIN Q Y ANGINA INESTABLE

Aspirina: IAM SIN Q Y ANGINA INESTABLE

Category APT CTRL Reduction

Prior MI 13.5% 17.0% 25%±4

Acute MI 10.4% 14.2% 30%±4

Prior stroke/TIA 17.8% 21.4% 22%±4

Acute stroke 8.2% 9.1% 11%±3

Other high risk*

CAD 6.2% 8.9% 37%±5

Embolic risk 13.5% 16.8% 26%±7

PAD 5.8% 7.1% 23%±8

Other 11.3% 12.6% 13%±7

All trials 10.7% 13.2% 22%±2

1.01.00.50.50.00.0 1.51.5 2.02.0

Prevención secundaria post – IAM: Eventos vasculares

Prevención secundaria post – IAM

Antithrombotic Trialist Collaboration BMJ 2002;324:71–86

Prevención secundaria post – ICP

– NEJM 1988;318:1714-9: Dipiridamol +AAS VS placebo ↓ IAM Q peripro (6.9% vs. 1.6%, P =

0.0113). No efecto sobre reestenosis

– AJC 1990;65:422-6: AAS + Dipi VS AAS No diferencias significativas

– NEJM1998;339:1665-71:

Prevención secundaria post – CABG

– Preoperatoria: ↓ mortalidad intrahospitalaria (eventos coronarios y cerebrovasculares) sin ↑ significativamente el riesgo de sangrado.

– El suspender el AAS antes de la cirugía ↑ la mortalidad.

– El inicio precoz del AAS (a las 6 h) se asocia con una ↓ significativa de la morbilidad y mortalidad.

Circulation 2005 Aug 30;112(9 Suppl):I286-9

Circulation. 1986 Feb;73(2):227-32

Aspirina: Prevención primaria

• Prevención primaria:– Recomendaciones AHA:

AAS para los individuos aparentemente sanos con un riesgo CVC a 10 años es >10%.

– Recomendaciones USPSTF: Hombres entre 45 – 79 años para prevención de IAM si el riesgo CVC excede el riesgo de

hemorragia.Mujeres entre 55 – 79 años para prevención de ACV isquemico excede el riesgo hemorragico.No existe evidencia para estimar el balance entre el riesgo y beneficio en mayores de 80 años.

Risk Level at Which CVD Events Prevented (Benefit) Exceeds GI Harms

Men Women

Age 10-Year CHD Age 10-Year Stroke

Risk Risk

45–59 years ≥4% 55–59 years ≥3%

60–69 years ≥9% 60–69 years ≥8%

70–79 years ≥12% 70–79 years ≥11%

Ann Intern Med. 2009;150:396-404.


Chest 2008; 133;199 - 233


• Prevención primaria en DM:– AAS (75 – 162mg/d) en

pacientes con DM y un factor de riesgo adicional: Edad > 40 años, tabaquismo, HTA, Obesidad, Albuminuria historia familiar de CI.

- 2539 pacientes entre los 30 y 85 años.

-Edad media: 65 años

-A1C. 7,1%; HTA: 58%

-Dislipemia: 53%; IMC: 24

Aspirina: Fibrilación Auricular

ACTIVE W

Lancet 2006; 367: 1903–12

Aspirina: Fibrilación Auricular

Razones para entrar al grupo ACTIVE A — no. (%)

Riesgos específicos para sangrado # 870 (23.5) 861 (23.0)

Decisión del médico 1871 (50.4) 1886 (50.4)

Preferencia del paciente 969 (26.1) 995 (26.6)

ACTIVE A

# Incapacidad para cumplir con la minitorización (27,5%), Riesgo de caídas (9,8%),PA persistentemente > 160/100; Historia de abuso de alcohol en los 2 años previos (1,1%)sangrado previo con warfarina (5,8%)

TIENOPIRIDINASTIENOPIRIDINAS

Tienopiridinas: Mecanismo de acción

Tienopiridinas: Farmacocinética

Ticlopidina: – Absorción oral 90%– Pico plasmático 1 – 3 horas (250mg vo)– 2 – 3 semanas niveles máximos.– Vida media 24 – 36h ( 1 dosis), 96h (14d)– No es útil en situaciones agudas.– Metabolismo hepático y eliminación de sus metabolitos

por excreción renal. – Neutropenia: 2,4% (estudio TASS)– Neutropenia severa: 0,9%

•Raro durante las 2 – 3 primeras semanas•Controles cada 2

semanas durante 3 meses


Clopidogrel: • Absorción oral• Metabolito: SR26334

– V. Media: 8h– Eliminación renal (50%)

• Inhibición plaquetaria:– 50 – 100mg 2d. (25 – 30%)

7d (50 – 60%)– 400mg 2h. (40%)– 600mg 2h (50 – 60%)

N Engl J Med 2009;360:363-75

Chest 2008; 133;199 - 233


Prasugrel:• Pico plasmático: 30 min. Vida media: 3,7 horas• Citocromos: CYP3a y CYP2B6• Eliminación Renal 70%• Dosis: Carga 60mg y mantenimiento: 10mg

AmHeart J 2008;156:S10-S15

Clopidogrel: Efectos adversos

• Ajuste de dosis:– IRC: No es necesario – Insuficiencia Hepática: Solo en insuficiencia

hepática severa.• Efectos adversos:

– > 10%: Gastrointesinales.– Rash (4%), prurito (3%)– Raros: Insuf. Hepática aguda, agranulocitosis,

Reacciones alergicas, R. anafilactoides, angioedema, anemia aplasica, bilirubinemia,, eritema multiforme, fever, granulocytopenia.

Clopidogrel

Estudio Características Obj. Primario Clop Plac NNT

CURE

(12562)

NEJM

2001;345:494-502

AAS + clopidogrel Vs AAS solo en el SCASEST.

Muerte cardiovascular, IAM o ACV. 9,30% 11,40% 47

Muerte cardiovascular, IAM, ACV o isquemia

refractaria 16,50% 18,80% 44

PCI - CURE (pacientes)

Lancet2001;358:527-33

Pac. del CURE tto ACTP. El grupo de estudio recibio tto con clopidogrel

300mg dosis de carga y luego 75 mg entre 3 y 12 meses (media 8 meses)

Muerte cardiovascular, IAM o RUVT a los 30 días

4,50% 6,40% 53

muerte cardiovascular e IAM desde el momento de la ACTP hasta el final del

estudio.

3% 3,90% NS

CREDO

(2116)

JAMA

2002;288:2411-20

Dosis de carga de clopidogrel previo a la ICP y el tto prolongado con este luego

de la ICP. Grupo de estudio: clopidogrel 300mg de carga y el tto

hasta 1 año

1) Muerte de cualquier origen, IAM y ACV a los 12

meses. 8,50% 11,50% 33

2) Muerte de cualquier origen, IAM y RUVT a los 28

días.6,80% 8,30% NS

Clopidogrel: Evidencia

Estudio Características Obj. Primario Clop Plac NNT

CLARITY (3491 pacientes)

NEJM 2005; 352:1179-89

AAS + clopidogrel (8 días o hasta el alta hospitalaria) Vs AAS

solo en el SCACEST fibrinolisado. Si el paciente

recibía un stent debía recibir clopidogrel por 2 a 4

semanas.

Oclusión de ARI (TIMI 0 ó 1), † por cualquier

causa ó IAM recurrente antes del

cate.

15% 21,6% 15

COMMITLancet

2005;366:1607-21

Papel de la doble antiagregación el el SCACEST no tto con

ICP 1º.

muerte por cualquier causa, reinfarto o

ictus9,20% 10,1% 117

Muerte por cualquier causa aisladamente

7,50% 8,1% 184

CHARISMANEJM

2006;354:1-12

Compara la doble antiagregación con AAS y clopidogrel en

comparación con AAS solo en una población de alto

riesgo cardiovascular

Combinado de muerte cardiovascular

(incluida hemorragia), IAM e ictus

6,80% 7,3% NS

Prasugrel: Evidencia

TRITON – TIMI 38Nejm 2007;357:2001-15TRITON – TIMI 38Nejm 2007;357:2001-15

PRASUGREL: EVIDENCIA

TRITON – TIMI 38 PCILancet 2009; 373: 723–31

TRITON – TIMI 38 PCILancet 2009; 373: 723–31

RESISTENCIA A LA ASPIRINA Y

CLOPIDOGRE

RESISTENCIA A LA ASPIRINA Y

CLOPIDOGRE

Actividad plaq.: Monitorización

Thromboxane as the end point

—Serum thromboxane B2

—Urinary 11-dehydro thromboxane B2

Arachidonic acid as the stimulus

—Platelet aggregometry (turbidimetric)

—Platelet aggregometry (impedance)

—VerifyNow aspirin assay

—Plateletworks

—Platelet surface-activated glycoprotein IIb/IIIa, platelet surface P-selectin, leukocyte-platelet aggregates (flow cytometry)

—TEG Platelet Mapping system

—Impact cone and plate(let) analyzer

Other

—Platelet Function Analyzer–100

ASPIRINA

P2Y12-specific tests

—VASP phosphorylation (flow cytometry)

ADP-stimulated tests

—Platelet aggregometry (turbidimetric)

—Platelet aggregometry (impedance)

—VerifyNow P2Y12 assay

—Plateletworks

—Platelet surface–activated GP IIb/IIIa, platelet surface P-selectin, leukocyte-platelet aggregates (flow cytometry)

—TEG Platelet Mapping system

—Impact cone and plate(let) analyzer

CLOPIDOGREL

Am J Cardiol 2009;103[suppl]:20A–26A

Aspirina

• Aggregometry (1.6 mM Ac. Araq) 4%

• VerifyNow Aspirin® 7%

• Aggregometry after 5 - 20 microM ADP 10 - 52%

• Whole blood aggregometry 18%

• Urinary 11-dehydrothromboxane B2 23 %

• Aggregometry (5 - 20 microM ADP) — 10 – 52%

• PFA-100® 60%

Manejo• asegurar la

adherencia al tratamiento.

• Verificar interacciones medicamentosas (ibuprofeno)

• No evidencia de mejoría al ↑ dosis.

• No se recomienda realizar pruebas de función plaquetaria.

Eur Heart J. 2007 Jul;28(14):1702-8

Clopidogrel

• Criterios individuales para la respuesta al clopidogrel no han sido estandarizados:– Cantidad de pruebas de función plaquetaria.– Falta de una definición estándar de no

respondedores.Diferencia Absoluta ≤ 10% (basal y post-antiagregación)Porcentaje de inhibición de la agregación palquetaria

(IPA)– < 10% no respondedores– 10- 30% hipo-respondedores– > 30% Respondedores


NO SABEMOS CUAL ES LA DEFINICIÓN CORRECTA

Clopidogrel

VARIABILIDAD DE RESPUESTA AL CLOPIDOGREL

Factores Genéticos:•Polimorfismos CYP•Polimorfismos GPIa (ABCB1)•Polimorfismos P2Y12•Polimorfismos GPIIIa

Factores Clínicos:•Pobre adherencia al tto•Baja dosis•Baja absorción•Interacciones medicamentosas•Diabetes Mellitus•obesidad

Factores Celulares:•Recambio plaquetario alto•Actividad CYP3A reducida•↑ exposición al ADP•↑P2Y12•↑P2Y1


Clopidogrel

ABCB1 CYP2C19

Polimorfismos genéticos

N Engl J Med 2009;360:363-75.

Clopidogrel

Estatinas (Atorva, Simvas)– Sin evidencia clínica (JACC.

2007;50(4):291-5 CHARISMA Substudy).

Omeprazol– OCLA JACC. 2008 ;51(3):256-60– CMAJ 2009; 180(7);713 - 18

Clopidogrel

• Manejo:– Verificar el cumplimiento del tto.– Evitar todas las posible interacciones

medicamentosas.– En los pacientes en quienes una trombosis del

stent puede resultar fatal, los estudios de función plaquetaria deben de considerarse.

– Si la inhibición plaquetaria es < 50% incrementar la dosis a 150mg/d. (IIb)

Am J Cardiol 2009;103[suppl]:27A–34AACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for PCI

NUEVOS ANTIAGREGANTES

NUEVOS ANTIAGREGANTES

Nuevos antiagregantes

• Ticagrelor (ADZ6140):– CICLOPENTILTRIAZOLOPIRIDI

NA.– Vía oral– Inhibe P2Y12 (reversible).– No requiere activación

metabólica.– Pico plasm: 1,5 – 3h– Estabilidad: 2 – 3d– Vida media: 6 – 12h

• Cangrelor (ARC-69931MX):– Análogo del ATP– Antagonista P2Y12

(reversible).– IV en Infusión– Vida media 2,6 – 3,3 min.

Clearence 50l/h.– Reduce el tamaño y nº de

émbolos– ↓ dosis de fibrinolíticos

necesaria.

AmHeart J 2008;156:S10-S15

Nuevos antiagregantes

• SCH 530348:– Antagonista de los receptores de trombina (PAR-1).– No inhiben la capacidad de producir fibrina– Debería de producir menos hemorragias.

INHIBIDORES IIb/IIIa

INHIBIDORES IIb/IIIa

Inhibidores IIb/IIIa

Anticuerpos Monoclonales

Peptidos naturales contenedores de

secuencias Arg-Gly-Asp

Derivado No Peptídico de la Tirosina


• Abciximab:– Es el fragmento Fab del

anticuerpo monoclonal quimérico murino 7E3

– Infusión IV. V. 1/2 10min 30min.– Recuperación F. Plaq. 48h.– Dosis de bolo 0,25mg/Kg 80%

receptores.– Receptor Vitronectina Retracción

del trombo, migración y proliferación vascular

• Tirofiban:– Derivado no peptídico de la

Tirosina, que se asemeja a la secuencia RGD (Arg-Gly-Asp)

– Perfusión IV.– Se elimina por Vía renal y biliar– Dosis de infusión 0,15ug/Kg/min

↑ 2,5 T.S– 97% inhibición plaquetaria x ADP.– Tras la susp. T. S. Recup. 4h.

Eptifibatide:•Heptapeptido cíclico no inmunogénico derivado de serpientes venenosas.•Vida ½: 10 – 15´, eliminación: 75% renal y 25% hepatica. •Bolo de 180ug/Kg 80% inhbición plaquetaria.•Perfusión de 0,75ug/Kg mant. La inhibición.

Inhibidores IIb/IIIa: Abciximab

ESTUDIO EVALUACIÓN RESULTADOEPIC ACTP o Aterectomia en pac. Riesgo (AI) ↓ eventos isq. y revascul. Urg.

EPILOG ACTP urg/electiva ↓ complicaciones isquemicas

CAPTURE SCASEST +ACTP 18 – 24h. (estudio de las tropos) ↓ IAM pre y durante ACTP

GUSTO 4 ACS SCASEST no revascularizados No diferencias significativas

RAPPORT SCACEST +ICP primaria ↓ necesidad de revasc urg.

ADMIRAL SCACEST + ICP primaria ↓ RUVT +↑ flujo TIMI 3 post

CADILLAC SCACEST: Stent + Abx, Stent, ACTP+Abx, ACTP Mejor con Stent, No dif, con Abx.

EPISTENT ICP (emerg/elec): Stent, Stent + Abx. ACTP +Abx. Stent +Abx ↓ muerte (ojo)

ISAR – REACT Enf. Coro. Estable. Pre – tto clopidogrel (600) No diferencias eventos o hemorr.

ISAR – REACT 2 SCASEST: 600mg clopi + ABx Vs clopi + Placebo Mejor Abx. Muerte o IAM, No RVT

ISAR – SWEET Abx. En diabeticos. Evaluar reestensis. Dif. reest a los 6 meses no al año

FINESSE ICP facilitada. Reteplase +Abx No diferencias

Inhibidores IIb/IIIa: Tirofiban

ESTUDIO EVALUACIÓN RESULTADO

RESTORE SCA +ACTP ↓ eventos comb. 2d y 7d, luego no.

PRISM SCASEST 48h. ↓ Eventos. Combinados. 30d ↓ muerte.

PRISM – PLUS SCASEST (tirof, hepar, tirof +hepa)

Susp. Prematur. X ↑muerte en tirofiban solo. A los 7 y 30d ↓ eventos combinados.

ADVANCE Dosis de bolo alta en SCA + PCI. (tto con tienopiridinas)

↓combinado de eventos a los 6 meses

ON - TIME SCACEST + PCI tirof en urg. Vs Cath lab.

No diferencias en la incidencia de TIMI 3, Dif. En el combinado TIMI 2+3.

TETAMI SCACEST no reperfundidos No beneficio.

Inhibidores IIb/IIIa: Eptifibatide

ESTUDIO EVALUACIÓN RESULTADO

PURSUIT SCASEST ↓ de IAM no fatal o muerte a 30d. Excepto en mujeres

IMPACT II PCI electiva o urgente.

On treatment analysis reducción significativa de eventos combinados a 30d. No a 6meses.

ESPRIT PCI + Stent electiva. Detenida en forma prematura por ↓ de eventos combinados.

Inhibidores IIb/IIIa: Trombocitopenia

• Trombocitopenia aguda: A las horas de la adminstración (hasta las 24 usualmente).• Trombocitopenia tardía: 5 – 8 días del abciximab.• Psuedotrombocitopenia (2,1%): Por agregación en el tubo sacar la muestra anticoagulada

con citrato.

• Manejo:– Solicitar analítica a las 2 y 24horas del inicio de la administración.– Comprobar el resultado y solicitar anticuerpos antiheparina.– Suspender el inhibidor IIbIIIa, valorar susp. El resto de antiagregantes y la transfusión de

plaq.– Considerar corticoides +/- IGIV.

ABCIXIMAB* EPTIFIBATIDE TIROFIBAN

< 100,000 2,5 – 6% 1,2 – 6,8% 1,1 – 1,9%

< 50,000 0,4 – 1,6% 0,2% 0,2 – 0,5%

* Con la re-exposición no es más frecuente, pero si más severa

Gracias Por Vuestra Atención

Gracias Por Vuestra Atención

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Juan Pablo Abugattás de T. A Coruña 16 de abril 2009.

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